Исследование естественного течения, генотипических и ...
Download
1 / 79

Крэйг М. МакДональд , профессор и глава реабилитации, профессор педиатрии - PowerPoint PPT Presentation


  • 165 Views
  • Uploaded on

Исследование естественного течения, генотипических и фенотипических особенностей, признаков прогрессирования миодистрофии Дюшенна. Крэйг М. МакДональд , профессор и глава реабилитации, профессор педиатрии Университета Калифорнии. Переведено проектом МОЙМИО. Представители.

loader
I am the owner, or an agent authorized to act on behalf of the owner, of the copyrighted work described.
capcha
Download Presentation

PowerPoint Slideshow about ' Крэйг М. МакДональд , профессор и глава реабилитации, профессор педиатрии ' - inga


An Image/Link below is provided (as is) to download presentation

Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author.While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server.


- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Presentation Transcript

Исследование естественного течения, генотипических и фенотипических особенностей, признаков прогрессирования миодистрофииДюшенна.

Крэйг М. МакДональд, профессор и глава реабилитации, профессор педиатрии

Университета Калифорнии.

Переведено проектом МОЙМИО.


Представители. течения, генотипических и фенотипических особенностей, признаков прогрессирования

  • Доктор МакДональд имеет консультативный комитет из представителей:

    • PTC Therapeutics

    • Acceleron / Shire

    • Prosensa

    • GSK

    • AVI Biopharma

    • Novartis

    • Halo Therapeutics


Потеря мышечных волокон при течения, генотипических и фенотипических особенностей, признаков прогрессирования миодистрофииДюшенна

Нормальная мышечная ткань


Мышцы в 3 года течения, генотипических и фенотипических особенностей, признаков прогрессирования


Мышцы в 9 лет течения, генотипических и фенотипических особенностей, признаков прогрессирования


Мышцы в 19 лет (посмертно) течения, генотипических и фенотипических особенностей, признаков прогрессирования


Прогрессирование течения, генотипических и фенотипических особенностей, признаков прогрессирования миодистрофииДюшенна


Тип мутаций при течения, генотипических и фенотипических особенностей, признаков прогрессирования дистрофинопатиях

  • Делеции составляют большинство мутаций, большинство в регионе 45-53 экзонов

    • ~65-72% МДД

    • ~85 % МДБ

  • Точечные и мутации региона сплайсинга, большинство носенс мутации

    • ~25-30%

  • Дупликации, чаща в регионе 2-20 экзонов

    • ~5-10%

  • Мутации с преждевременной остановкой кодона

    • ~13-15%


Правила рамки считывания течения, генотипических и фенотипических особенностей, признаков прогрессирования

  • Мутации заканчивающиеся разрушением рамки считывания― преждевременная остановка кодона― синтез нефункционального дистрофина―МДД

  • Мутации с сохранением рамки считывания― замена аминокислот в дистрофине― частично функциональный дистрофин― МДБ

  • Большинство форм МДД и МДБ следуют этим правилам


МДД МДБ течения, генотипических и фенотипических особенностей, признаков прогрессирования

  • Отсутствие/нефункциональный дистрофин ― тяжелый фенотип МДД

  • Короткий/частично функциональный/уменьшение количества дистрофина― умеренный фенотип МДБ

  • Специфичные мутации могут приводить к вариациям фенотипа

  • Кореляция генотип/фенотип не превосходна и не легка

  • Клиническая картина и анализ дистрофина лучшие помощники в установлении прогноза и прогрессирования болезни


Tuffery giraud 2009
Tuffery течения, генотипических и фенотипических особенностей, признаков прогрессирования -Giraud и соавторы, 2009, Франция

  • 2,411 записей, 2,084 независимых мутаций, идентифицированных у 2,046 пациентов мужского пола

  • правило рамки считывания сохраняется для 96% пациентов с МДД и 93% МДБ.


Magri 2011
Magri течения, генотипических и фенотипических особенностей, признаков прогрессирования и соавторы, 2011, Италия.

  • 320 пациентов с дистрофинопатией (205 с МДД и 115 с МДБ)

  • Тип мутации не влиял на клиническое развитие (стирание, дубликации, замена нуклеотида или другие микроперестановки),


Magri 20111
Magri течения, генотипических и фенотипических особенностей, признаков прогрессирования и соавторы, 2011, Италия.

  • 320 пациентов с дистрофинопатией (205 с МДД и 115 с МДБ)

  • При МДД мутации расположены в дистальных областях (дистальнейэкзона 45) независимо от их природы), более вероятно, будут связаны с более низкими уровнями IQ (p = 0.005).

  • При МДБ преобладают проксимальные делеции с более высокой степенью поражения сердца, чем при МДБ с дистальными делециями (p = 0.0046).


Daguerre 2009
Daguerre течения, генотипических и фенотипических особенностей, признаков прогрессирования и соавторы, 2009, Франция.

  • Небольшое исследование n=75

  • А (Ранняя инфантильная МДД, 20%): тяжелые интеллектуальные и моторные нарушения;

  • B (классический МДД, 28%): промежуточные интеллектуальные и тяжелые моторные нарушния;

  • C ( чисто моторный МДД, 22%): нормальный интеллект

  • D (тяжелый чисто моторный МДД, 30%): нормальный интеллект


Daguerre 20091
Daguerre течения, генотипических и фенотипических особенностей, признаков прогрессирования и соавторы, 2009, Франция.

  • У пациентов Группы А были самые тяжелые дыхательные и сердечные нарушения.

  • Частота мутаций вверх от экзона 30 увеличивалась от группы А до D, но корреляция генотипа/фенотипа была ограничена(IQ> 71: ИЛИ 7.7, 95%CI 1.6-20.4, p 0.003).

  • Диагностические анализы показали, что комбинация "клиническое начало 2 года" с тяжелыми когнитивными нарушениями достоверно выявлена у пациентов группы А (чувствительность 0.93, специфичность 0.98).


Остеопонтин течения, генотипических и фенотипических особенностей, признаков прогрессирования - модифицирует МДД

  • Мышечная дистрофия имеет идентифицированный промоторный полиморфизм гена остеопонтина (SPP1, OPN).

  • Величина эффекта полиморфизма OPN подобно величине эффекта лечения глюкокортикоидами.

  • Пациенты с МДД с общим генотипом (TT) более сильны (CQMS), быстры (10 м тест) и садятся в инвалидное кресло позже, чем пациенты с менее общим генотипом (GT, GG)


Генетические модификаторы мышечной дистрофии Дюшенна - Способность проникновения в суть патогенеза, и полезное воздействие на проведение клинических испытаний.Eric P Hoffman, ElenaPegoraro, и др. и FAMuSSи группы клинического испытаний CINRG Научно-исследовательский центр Генетической Медицины, Детский Национальный Медицинский центр, Вашингтон, округ Колумбия Неврология, университет Падуи, Италия (EP), Кардиология, Хартфордской больницы (ФУНТ), университет Массачусетс Амхерст (PC), Калифорнийский университет Davis (CMcD)


Flanigan 2012
Flanigan мышечной дистрофии и соавторы. 2012

  • Остеопонтин SPP1 полиморфизм не воспроизведен

  • Новый полиморфизм описан (представленный

  • для публикации)

  • Обширный генетический скрининг генетических модификаторов проводимый на животных моделях мышечной дистрофии выявил новый ген, кодирующий скрытый TGFβ белок, как маркер мышечной патологии.


Flanigan 20121
Flanigan мышечной дистрофии и соавторы. 2012

  • Лица, гомозиготных по A аллелю XXXXX гена имели на 50% снижение потери способности к передвижению, по сравнению с гетерозиготами или гомозиготами по B аллелю.

  • Пациенты , получавшие глюкокортикостероиды, гомозиготные по А аллелю, теряли способность ходить в 12.5 ± 3.2 лет, в сравнении с пациентами гомозиготными или гетерозиготными по В аллелю, которые теряли способность ходить в 10.5 ± 2.2 лет.


Cinrg
CINRG мышечной дистрофии Естественное течение и основные периоды развития миодистрофииДюшеннаКрэйгМакДональд


Cinrg1
CINRG мышечной дистрофии Клинические центры


Cinrg2
CINRG мышечной дистрофии Отбор участников.

  • Критерии включения:

    • Мальчики в возрасте 2-4 года с подтвержденным диагнозом(полное отсутствие дистрофина при иммунофлюоресценции или иммуноблотеилиделециями в экзонах 5-60, или точечная мутация, или делеции/ ( дупликации), с нарушением рамки считывания, клиническая картина типична МДД

    • В возрасте 5-30 лет- соответствие приведенным критериям, или требуют документальново подтвержденных клинических симптомов тяжелой дистрофинопатии и повышение КФК> 5x от нормы и Х-сцепленный тип наследования у других родственников, отвечающих критериям, перечисленных выше.

  • Критерии исключения:

    • Заполнение возростных когорт

    • У пациентов, получающих стероиды, возраст потери способности к передвижению старше 16 лет

    • У пациентов не получающих стероиды, возраст потери способности к передвижению старше 13 лет


Методы мышечной дистрофии

  • Дизайн: мультицентровое, интернациональное, продолжительное, обзорное исследование

  • Оценка: Проведенные в начале исследования, месяца 3, 6, 9, 12:

    • Анамнез / Обзор системы

    • Антропометрия / гониометрии

    • MRC MMT / изометрическая сила (CINRG CQMT)

    • Тестирование (Лестница 10M пешком)

    • Brooke / Vignos функциональная оценка

    • Функция легких (ФЖЕЛ, ОФВ1, ПСВ, MIP, MEP)

    • Связанное со здоровьем качество жизни

  • Продолжение оценки ежегодно, по крайней мере 5 лет

  • ~ 1700 человеко-лет данных, начиная с раннего детства до взрослой жизни.


Регистрация возраста и способности к передвижению


Планы способности к передвижению

  • Повторное открытие регистрации для всех вновь выявленных пациентов с МДД ( возраст <5-6лет)

  • Финансирование NIDRR, NIAMS, PPMD


Кортикостероиды при дистрофии способности к передвижениюДюшеннаимеют долгосрочные выгоды и входят встандарт медицинской помощи.


Схема течения способности к передвижениюмиодистрофииДюшенна


Прием стероидов способности к передвижению


Потеря функций способности к передвижению

  • Потеря способности вставать из положения лежа на спине

  • Потеря способности подниматься по лестнице

  • Потеря способности подняться со стула

  • Потеря способности ходить (невозможность пройти 10 м)

  • Потеря способности поднять руку ко рту


12 18 10
Риск потери способности к передвижению в ближайшие 12-18 месяцев на основании 10 метрового теста.


Функциональное временное тестирование у мальчиков 4-6 лет с МДД


Форсированная ЖЕЛ, % тестирование у мальчиков 4-6 лет с МДД


Кортикостероиды тестирование у мальчиков 4-6 лет с МДДи деформации позвоночника

  • Дефлазакорт при ММД: сравнение двух различных протоколов. Нервно-мышечные расстройства. 14 (8-9) :476-82, 2004

  • 0,9 мг / кг / сут

    • 77% в 15 лет способны передвигаться по сравнению с 0% (без стероидов)

    • У 16% сколиоза в сравнении с 90% (без стероидов)

    • 30% бессимптомная катаракта


Данные шестиминутного теста при естественном течении МДД


Данные шестиминутного теста при естественном течении МДД




Предпосылки потери способности подниматься по ступенькам по времени вставания


Предпосылки потери способности к передвижению по времени вставания


Ptc ataluren trial
Возможность выступать в качестве признаков потери ходьбы(PTC AtalurenTrial)

  • Потеря возможности стоять в исходном состоянии 14 / 30 (46.7%) потеря возможности к передвижению через 48 недель

  • Возможность стоять в исходном положении 1 / 144 (0.7%) потеря возможности к передвижению через 48 недель

  • P < 0.0001


Скорость подъема по ступенькам. качестве признаков потери ходьбы(4ступеньки/секунды)


Предпосылки потери способности к передвижению по времени подъема на 4 ступеньки


Величина потери способности ходить определяет потерю способности к передвижению



6 минутный тест как предвестник потери способности к передвижению


12 18 101
12-18 месячный риск потери способности к передвижению по данным 10 метрового теста.


% 6 минутный тест способности к передвижению по данным 10 метрового теста.


6 pro 051 x 93
% 6 минутный тест по данным расширенного исследования (PRO 051 X 93 недель)


Предупреждение и лечение деформаций позвоночника по данным исследования.

  • Сколиоз 2-го десятилетия. Обычно начинается примерно через 3 года после перехода к инвалидной коляске (у тех, кто не принимает стероиды) Спинной линейный рост в значительной степени завершен.


Neuromuscul disord 2007 jun 17 6 470 5
Neuromuscul Disord. 2007 Jun;17(6):470-5. деформаций позвоночника по данным исследования.


Показания для операций деформаций позвоночника по данным исследования.

  • Сохранение ЖЕЛ

  • Баланс в положении сидя

  • Комфорт/боль

  • Способность сидеть в инвалидном кресле длительное время

  • Качество жизни


Потеря функции верхней конечности после операций

  • СМА

  • Brown et al. Spine 1989 14(7):763-70.

  • Способность выполнять действия, такие, как питье, гигиенические процедуры снизилась в течение 2-х лет после операции.

  • Впоследствии улучшилась, но пациенты никогда не достигали их предоперационного уровня.

  • МДД

  • Iannaccone ST et al. J Child Neurol. 2003 18(1):17-20.

  • Потеря веса после операции связанная с потерей навыков


Хирургическая коррекция кифоза конечности после операций


Меры, направленные на максимальную независимостьу детей с МДДОптимизация линейного роста у растущих детей Низкий рост при ММД из-за болезни и кортикостероидов


Merlini
Сроки назначения кортикостероидов при МДДMerlini и соавторы.

  • Перспективное долгосрочное, открытое исследование низкой дозы кортикостероидо,в принимаемой через день, начиная с возраста 2-4 лет при мышечной дистрофии Дюшенна (МДД).

  • У 4 из 5 мальчиков рано начавших кортикостероиды (в возрасте от 2,4 до 4,0 лет) сделали лучше, чем те, чьи семьи решили для подождать с началом лечения или отказались от лечения.

  • 4 из 5 продолжают передвигаться после 16 лет

  • Постоянная линейная задержка роста (3.01-4.77 SD Ниже нормативных данных)


Низкий рост при ММД кортикостероидов при МДД

  • CINRG исследование естественного течения МДД

  • Среди мальчиков 13 - 18 лет, доля участников с небольшим ростом (определяется как стоя или расчетную высоту <2 SD ниже нормально)

  • Увеличение 25/80 (31.2%) to 34/77

  • (44.1%) после 24-месяцев.


Потеря способности к передвижению и низкий рост(определяется как постоянная или расчетная высота менее чем два стандартных отклонения ниже нормы)

  • Небольшой рост биологический сигнал деятельности кортикостероидов?

  • Существуют ли биомеханические преимущества короткого сегмента ?


Меры, направленные на максимальную независимость у детей с МДДОптимизация веса на различных стадиях заболевания Прибавка в весе (McDonald, Am J & R PM 1995)


Mcdonald am j pm r 1995
Изменения веса. максимальную независимость у детей с МДД (McDonald, Am J PM&R 1995)


Основная информация: максимальную независимость у детей с МДДПотеря веса на позднем этапе ММД

  • Поддержка пациентов и их семей в решения, касающиеся энтерального питания и / или гастростомы

  • Потеря силы бицепсов, спины и повышенной работы дыхательных мышц (гиперкатаболическое состояние) создает риски для похудения

  • Потребность в белках и калориях часто может достигать 160%на поздних стадиях МДД.


Две критические фазы для коррекции веса

  • Потеря способности к передвижению- риск прибавки массы тела

  • Поздняя фаза- повышение работы дыхательных мышц- риск потери массы тела


6 минутный тест. Значения при МДД коррекции веса

  • Рандомизированные исследования других агентов утвержденных FDA показали увеличение базовых значений 6 минутного теста после приема лекарств по сравнению с плацебо на 8-13%

  • Что такое «Клиническое улучшение» при МДД

    • Улучшение более 30 метров при 6 минутном тесте

    • 10% увеличение 6 минутного теста

    • 50% улучшение от нормы 6 минутного теста


Клинически значимые вехи коррекции веса

  • Вставание с пола

  • Восхождение по лестницые

  • Вставание со стула

  • Способность самостоятельно ходить

  • Достать голову

  • Самостоятельное питание

  • Вентиляция

  • Сердечная? (Эхо, МРТ )


Вторичные значения для передвижения при МДД

  • Временные функциональные тесты

  • Тесты силы

  • Оценка ухудшения

  • МРТ

  • Соотношение экспрессии дистрофина/утрофина


Значения для пациентов без способности к передвижению

  • Функция внешнего дыхания

    • FVC, FEV1, PEFR, MIP, MEP

  • Сила руки

  • Модификации изменений показателей функции внешнего дыхания:

    • время 50% ФЖЕЛ

    • время 30% ФЖЕЛ


Инструменты исследования способности к передвижению

  • PedsQL

  • POSNA PODCI

  • Индекс удовлетворения жизнью

  • Индекс качества сна(Pittsburgh)

  • SF-36

  • WHO QOL-BREF

  • NIFDопросник качества жизни


Сила. Разгибание колена. способности к передвижению


Количественное,изометрическое способности к передвижению разгибание коленаСила / скорость прогулки


Pro mcdonald et al child neurology 2010
Измерение способности к передвижениюPRO и силы(McDonald et al. Child Neurology 2010)


Рекомендации сообщества для следующего плана действий

  • «NIH должны способствовать проведению таких исследований по изучению естественного течения миодистрофииДюшенна для разработки принципов лечения»

  • $ 1,4 млн. NIAMS грантов для клинически значимых исследований CINRG естественного течения МДД,в том числе на проведение:

  • Northstar

  • 6 минутный тест

  • Качества жизни (NM-PedsQL; NeuroQoL)

  • Измерения силы верхней конечности


Вспомогательные исследования NIH следующего плана действий

  • Открытие биомаркеров ММД в сыворотке

  • N = 425 субъектов (100 новых )

  • Начала стероидов (п = 100)

  • Ежегодные образци сыворотки (п = 425, в возрасте от 4 до взрослых)

    • Микро-РНК профиль

    • Протеомикананочастиц

    • Метаболический профиль

    • Цитокины

  • Создание интегрированной молекулярно / клинической базы данных

  • (G-DOC) в Джорджтаунском университете

  • CTSA


Необходимость в подобных исследованиях

  • Нормативные данные CINRG

  • Улучшение клинической оценки фиброза (? МРТ)

  • Разработка диагностики у младенцев и детей раннего возраста

  • Разработка новых методов оценки функций верхней конечности

  • Оценка качества жизни пациентов

  • Исследования биомаркеров в сыворотке

  • Сердечная вмешательства / естественное течение

  • Генотип / полиморфизмов


Новые исследования исследованияхMDA

  • Поражение сердца при естественном течении МДД

  • Исследование у пациентов, потерявших способность к передвижению

  • Исследование у детей



Признание центры

  • Funding Department of Education (NIDRR)

  • NIH (NICHD and NIAMS)

  • Department of Defense

  • PPMD

  • MDA


Спасибо центры


ad