Гормональная регуляция размножения у женщин

1. Гормональная регуляция размножения у женщин

2. Спектр основных тканей, подверженных циклическим изменениям у женских особей Ткани - регуляторы циклов: • Гипоталамо-гипофизарная система • Яичники Ткани, реагирующие на циклические изменения гормонов: • Матка (маточный или менструальный циклы) • Влагалище (эстральный или вагинальный цикл) • Молочные железы • Нерепродуктивные ткани

3. Гипоталамическая регуляция предовуляторного выброса ЛГ Циклический центр: передний гпт Тонический центр: медиобазальный гпт Мало РЕ Много РЕ Высокие концентрации Е (+) Гн-РГ Гипофиз Низкие концентрации Е (-) ЛГ, ФСГ Эстрогены яичников

4. Функции эстрогенов в фолликулярную фазу цикла • Стимуляция роста фолликулов яичника • Повышение рецепторов ЛГ в клетках гранулезы яичников • Стимуляция предовуляторного пика секреции ЛГ (положительная обратная связь) в предовуляторный период; • Негативная регуляция секреции ЛГ, ФСГ, Гн-РГ (отрицательная обратная связь) в остальное время • Стимуляция развития пролиферативного типа эндометрия • Повышение рецепторов прогестерона в матке • Стимуляция развития и ветвления протоков молочных желез • Стимуляция активности фаллопиевых труб

5. ФОЛЛИКУЛЯРНАЯ фаза овариального цикла Соотношение овариального, эстрального и маточного циклов в первую фазу полового цикла женщин Пролиферативнаяфаза Маточный цикл Влагалищный мазок Эстральный цикл Проэструс Эструс Овуляция прогестерон эстрадиол ЛГ фолликулы Овариальный цикл 1 день цикла 14 день цикла желтое тело

6. Активность фаллопиевых труб после овуляции яйцеклетка кумулус Просвет яйцевода Количество и двигательная активность ресничек (продвижение яйцеклетки) Секреторная активность железистых клеток Сократительная активность гладкомышечных клеток (перемешивание секрета) Предовуляторный выброс эстрогенов

7. ЛЮТЕИНОВАЯ фаза овариального цикла Соотношение овариального, эстрального и маточного циклов во вторую фазу полового цикла у женщин Секреторная фаза Маточный цикл Влагалищный мазок Эстральный цикл Ранний диэструс Поздний диэструс прогестерон эстрадиол ЛГ фолликулы Овариальный цикл желтое тело 14 день цикла 28 день цикла

8. Функции прогестинов • Стимуляция и поддержание циклической активности женских репродуктивных органов • Индукция созревания ооцитов • Подготовка к беременности в лютеиновую фазу женского полового цикла: • Препятствие возникновению новой овуляции • Стимуляция развития секреторного типа эндометрия • Снижение сократимости матки • Стимуляция секреции вязкой цервикальной слизи с низким рН • Стимуляция развития альвеолярного аппарата молочных желез • Рост температуры тела • Негативная регуляция секреции ЛГ, ФСГ, Гн-РГ (отрицательная обратная связь) • Участие в акросомальной реакции и капаситации сперматозоидов

9. Циклические изменения температуры тела женщин 37,0 36,0 14 1 28 день цикла

10. Тека Гранулеза CYP11A1 AR LH андрогены FSH 3HSD/I ароматаза LHR SF-1 FSHR [17HSD] CYP17 эстрогены • Раздельная регуляция функций клеток теки и гранулезы в яичниках

11. Атрезия Лютеинизация Атрезия Желтое тело Атрезия Выбор доминантного фолликула в овариальном цикле Доминантный Антральные Преантральные Примордиальные Первичные

12. ФСГ ФСГ ингибирование AMH AMH стимуляция Примордиальный Первичный Преантральный Антральный Анти-Мюллеров гормон в развитии фолликула

13. Предполагаемая роль представителей семейства ТРФ-β в развитии фолликулов

14. ФСГ PAPP-A ингибирование IGFBP4(5) стимуляция эстрогены ароматаза IGF-I клетка гранулезы Отбор доминантного фолликула. Система ИФР-I. PAPP-A - pregnancy-associated plasma protein-A

15. Тека Гранулеза Ингибин FSHR FSH LH LHR Андроген Эстрогены Активин (-) (+) Тека Гранулеза Ингибин FSHR FSH LH LHR Андрогены Эстрогены Активин LHR LH (-) (+) Формирование доминантного фолликула за счет системы положительной обратной связи между клетками гранулезы и теки (ингибин) Ранняя фолликулярная фаза: (+) Поздняя фолликулярная фаза: (+) (+)

16. Атрезия Лютеинизация Атрезия Желтое тело Атрезия Выбор доминантного фолликула в овариальном цикле Доминантный фолликул: 1) Пониженный уровень АМГ 2) увеличенное количество рецепторов ЛГ в клетках теки и гранулезы, 3) поддержание высоких концентраций E2 4) уменьшение ИФР-СБ2, -4 и -5, 5) поддержание высоких концентрацийсвободного ИФР Отбор доминантного фолликула при уменьшении ИФР-СБ4 и -5, увеличение концентраций E2, свободного ИФР Выброс ФСГ

17. Регуляция и саморегуляция фолликулов яичников Клетка гранулезы Клетка теки PAPP-A IGF-1 IGFBP4(5) IGF-1R Ингибин FSH LH FSHR AR LHR LHR P450C17 Андрогены Ароматаза 3HSD AMH LH IGF-1 Активин Пр Эстрогены GH Лютеальная клетка GnRH Прогестерон Ооцит PRL P450SCC [разрущение герминальной везикулы, метафаза II] LH LHR Прогестерон 3HSD

18. Гормональная регуляция беременности

19. Циклические изменения температуры тела женщин 37,0 36,0 14 1 28 день цикла

20. Динамика прироста массы различных компартментов при беременности у человека материнские запасы 14 прирост массы, кг тканевая жидкость кровь 7 матка, молочные железы плод, плацента, амниотическая жидкость 0 10 20 30 40 недели

21. 100 ХГ % от максимума масса плаценты 50 эстрогены прогестерон ПЛ 10 20 30 40 недели Динамика гормонов при беременности у человека

22. Оплодотворение и поддержание беременности до образования плаценты

23. Ca2+ Ca2+ Ca2+ Стадии капаситации и их гормональная регуляция Секретируемый кумулусом натрийуретический пептид предсердий (ANP) повышает двигательную активность сперматозоидов и служит для них хемоаттрактантом. Прогестерон из кумулуса индуцирует двухфазный приток кальция в сперматозоид и облегчает акросомную реакцию, вызываемую факторами zona pellucida ооцита Яйцеклетка Кумулус Прогестерон ANP Яйцевод ПеристальСекретируемый эндометрием тика матки облегчает продвижение сперматозоидов белок, связывающий сиаловую кислоту (SABP), удаляет из мембраны сперматозоида сиалогликоконъюгаты, облегчая вхождение кальция Матка SABP Эстрогены Слизь шейки Активные формы кислорода (АФК) лейкоцитов отбраковывают часть сперматозоидов. Удаляется часть холестерина и глицерофосфолипидов из мембраны сперматозоидов Эстрогены коитус Влагалище В умереннокислой среде влагалища простасомы включаются в сперматозоид, примируя его внутриклеточным кальцием Эстрогены

24. Гормональный контроль беременности до имплантации • Оплодотворение: окситоцин (продвижение яйцеклетки по фаллопиевой трубе, продвижение сперматозоидов) • Выброс пролактина при коитусе повышает уровень рецепторов к ЛГ, ХГч, прогестерону • 3. Бластоциста: секреция ХГч Функции бластоцисты • продление функций желтого тела (ХГч) • торможение лютеолитического действия матки (ХГч) • индукция образования децидуомы матки (материнской части плаценты)

25. Функции желтого тела до образования плаценты • секретирует прогестерон и эстрогены • способствует имплантации бластоцисты (прогестерон совместно с ХГТ) • способствует развитию плаценты (прогестерон совместно с ХГТ) • подавляет овуляцию (прогестерон) • снижает сократимость матки (прогестерон)

26. Васкуляризация трофобласта/ эндометрия Подготовка родовых путей Инициация родов Белок, родственный пролиферину Кортиколиберин АКТГ Релаксин Пролиферин Плацента Прогестины Эстрогены Хорионический гонадотропин (ХГТ) Гормон роста 2 (СТГ-2) Плацентарные лактогены Поддержание беременности Развитие молочной железы Рост матки Чувствительность к прогестинам Инициация родов Мобилизация материнских запасов Рост плода Поддержание желтого тела Секреция прогестинов и эстрогенов

27. Функции прогестерона при беременности • Способствует имплантации (совместно с эстрогенами и ХГТ) • Способствует развитию плаценты • Снижает сокращения миометрия • Снижает уровень простагландинов (позитивно регулирует ферменты инактивации простагландинов - простагландиндегидрогеназы) • Подавляет овуляцию • Участвует в подготовке молочных желез к лактации • Препятствует началу лактации

28. Биосинтез эстрогенов при беременности

29. Динамика продукции дегидроэпиандростерон-сульфата (DHEA-S) корой надпочечников в развитии человека Мужчины≈Женщины Рождение Эмбриогенез Возраст, годы

30. Фето-плацентарная система биосинтеза эстрогенов у человека Плод Кора надпочечников Печень 16α-Гидроксилаза (CYP3A7) Плацента Стероидсульфатаза Ароматаза 3β-HSD/I 17β-HSD Мать: в плаценте отсутствует С21-С19 десмолаза и 16альфа-гидроксилаза Прогестерон, прегненолон

31. Функции эстрогенов при беременности • Сенсибилизация матки к действию прогестерона • Увеличение массы гладких мышц матки • Подготовка матки к родовой деятельности (антагонизм с прогестероном) • Участие в подготовке молочных желез к лактации • Препятствие началу лактации (торможение действия пролактина)

32. Роль белково-пептидных гормонов плаценты • ХГТ: стимуляция стероидогенеза в желтом теле, затем в плаценте; стимуляция синтеза ДГЭА в надпочечниках плода • ХСМ и СТГ: Плод: стимуляция секреции инсулина и ИФР-2 (рост и созревание плода); мать: мобилизация аминокислот, гипергликемия, подготовка к лактации) • Пролактин (паракринная секреция в амниотическую жидкость): регуляция объема и ионного состава амниотической жидкости, поддержание иммунотолерантности матери к плоду, регуляция перехода на легочное дыхание (синтез сурфактанта совместно с глюкокортикоидами), снижение контрактильности миометрия • Ингибин - подавление секреции ФСГ • АКТГ и ТТГ независимое от гипоталамо-гипофизарной системы усиление синтеза и секреции кортизола и Т3,Т4, соответственно • КРГ: торможение сократимости миометрия, повышение синтеза простагландинов и стимуляция родовой деятельности

33. Мультигормональный контроль поддержания покоя миометрия при беременности • Сократимость матки при беременности тормозится факторами, повышающими цАМФ, цГМФ в клетках миометрия и поддерживающих низкий уровень внутриклеточного кальция: • прогестерон • КРГ • релаксин • Пептид, родственный гену паратгормона (рост цАМФ) • Пептид, родственный гену кальцитонина • простагландин I2 • простациклин • ВИП • Агонисты бета-адренорецепторов • NO

34. Изменения кортикотропной оси плода при беременности • рост уровня кортизола и рост уровня КСГ • рост активности 11бета-ГСДГ и превращения кортизола в кортизон • снижение рецепторов глюкокортикоидов гипоталамо-гипофизарной системы плода • Результат: • Накопление кортизола в неактивной форме • и отсутствие отрицательной обратной связи

35. КРГпри беременности и родах • Экспрессируется в гипоталамусе матери и плода и в плаценте • При беременности концентрация в плазме матери возрастает в 100 раз • Рост связывающего белка для КРГ, продуцируемого плацентой и печенью • Кмоменту наступления родов экспоненциально возрастает концентрация КРГ и снижается концентрация его связывающего белка

36. КРГу плода при инициации родов • При проявлениях гипоксии плода происходит выброс плодом кортизола • Кортизол стимулирует выработку КРГплацентой

37. Предродовая активация кортикотропной оси плода как сигнал к родовой деятельности • Высокий уровень КРГ • Снижение уровня транскортина и рост свободного кортизола • Рост превращения кортизона в кортизол • Рост рецепторов АКТГ и кортизола • Фетальный стресс • РЕЗУЛЬТАТЫ: • Снижение уровня прогестерона • Индукция отставания роста матки по отношению к росту плода • Негативная регуляция ферментов инактивации простагландинов -простагландиндегидрогеназ • Повышение уровня простагландинов под действием кортизола и КРГ • Сигнал к родовой деятельности, исходящий от плода

38. Простагландинсинтаза Регуляция активности простагландинсинтазы • - • Прогестерон • IL - 10 • + • Кортизол • Эстрадиол • Il - 1β • TNF – α • КРГ

39. Простаглаандиндегидрогеназа Регуляция активности простагландиндегидрогеназы (PGDH) • - • Кортизол • Il - 1β • TNF – α • КРГ • + • Прогестерон • IL - 10

40. Активация сократимости миометрия матки перед родами 1. Механические стимулы (плод) 2. Эстрогены 3. Факторы, увеличивающими уровень внутриклеточного кальция: через кальциевые каналы плазматической мембраны (простагландины Е2, F2альфаи др.) из внутриклеточных депо (окситоцин, простагландины) Координация сокращений матки: рост плотных контактов за счет увеличения экспрессии и фосфорилирования коннексинов

41. Гормональная регуляция родового акта Сигналы от плода ↑ КРГ Снижение прогестерона или соотношения П/Е Появление ИЛ-1 Рост ПГ F2альфа матки 1 стадия-отторжение плаценты Дополнительное снижение прогестерона Усиление сокращений матки 2 стадия-выход плода Рост секреции релаксина и окситоцина Рост рецепторов окситоцина в матке 3 стадия - выход плаценты Фетальный стресс, простагландины плода

42. Активация окситоциновой оси перед родами • Эстрогены + • Прогестерон – • ? Воспалительные цитокины + • Эстрогены + • Прогестерон + Децидуальнаяоболочка Окситоцин Рецепторы окситоцина ПГ F2α Рецепторы окситоцина Миометрий Сокращение

43. Гормональное прерывание беременности Ранние сроки (до 2 месяцев, т.е. до формирования плаценты): • Введение больших доз эстрогенов • Введение антипрогестинов • Введение простагландинов и антипрогестинов • Иммунизация против бета-субъединицы ХГч

44. Эстрогены Прогестерон протоки альвеолы • Эстрогены индуцируют рост протоков, • прогестерон – их ветвление и альвеологенез RANKL Wnt4

45. IGFBP5 пролактин гормон роста IGF-II IGF-I PRLR эстрогены GHR IGF-I IGF-IR ER циклин D1 эпителий строма пролиферация Инсулиноподобные факторы роста в регуляции пролиферации эпителия молочной железы