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Transplantation

Transplantation. 19 mai 2005. Transplantation. autogreffe : chez le même individu (d’un endroit du corps vers un autre) isogreffe : entre des jumeaux homozygotes génétiquement identiques allogreffe : entre individus génétiquement distincts mais appartenant à la même espèce

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Presentation Transcript

  1. Transplantation 19 mai 2005

  2. Transplantation • autogreffe : chez le même individu (d’un endroit du corps vers un autre) • isogreffe : entre des jumeaux homozygotes génétiquement identiques • allogreffe : entre individus génétiquement distincts mais appartenant à la même espèce • xénogreffe : entre individus d’espèces différentes

  3. Alloantigènes molécules dont le polymorphisme interindividuel est responsable de réponses immunitaires allogéniques

  4. Polymorphisme • Un locus est polymorphe lorsqu’il présente au moins deux gènes allèles dans la population avec une fréquence d’au moins 0,01.

  5. plusieurs mécanismes responsables du polymorphisme au niveau de séquences codantes du gène : protéines de séquences différentes d ’un individu à l ’autre (ex. CMH, Rhésus) au niveau de l’activité d’enzymes impliquées dans la synthèse des épitopes antigéniques (ABH, Lewis) au niveau de séquences régulatrices de l’expression du gène (selon les individus : expression ou pas d’expression de la protéine considérée). Alloantigènes

  6. Les différents systèmes alloantigéniques groupes sanguins (ABO, Rh) et autres complexe majeur d’histocompatibilité antigènes mineurs d’histocompatibilité 5% des allogreffes rénales HLA identiques sont rejetées tout ce qui n’est pas MHC (ou ABO Rh) et qui peut provoquer un rejet. Ex : antigène H-Y

  7. il existe beaucoup d’autres protéines polymorphiques allotypiques qui interviennent pas ou peu dans l ’histocompatibilité (p. ex. allotypes des immunoglobulines, allotypie de certains antigènes de différenciation des lymphocytes T (CD…) Les différents systèmes alloantigéniques

  8. Molécules du CMH

  9. Pourquoi les réponses immunitaires dirigées contres les allo-CMH sont-elles explosives? • Les processus de sélection positive et négative des lymphocytes T dans le thymus créent un important biais de sélection en faveur de l’alloreconnaissance directe des molécules du CMH

  10. Les deux types d’alloreconnaissance

  11. Afférences du rejet aigu : rôle des cellules dendritiques

  12. Molécules du CMH • Classe I et Classe II • Molécules présentatrices de peptides Classe I - intracellulaires / Classe II - extracellulaires • Chaque molécule du CMH peut se lier à 1000 peptides différents • Ligands pour TCR (sélection thymique) • Gènes les plus polymorphiques du génome

  13. HLA : chromosome 6

  14. HLA classe II

  15. HLA classe II • DRB1 toujours exprimé • DRB 3, 4, 5 pas toujours exprimés et mutuellement exclusifs

  16. HLA-DR

  17. Evolution du HLA

  18. Diversité des allèles HLA II • HLA-DRB1 : 222 • HLA-DRB3 : 19 • HLA-DRB4 : 9 • HLA-DRB5 : 14 • HLA-DRA : 2 • HLA-DPA : 17 • HLA-DPB : 86 • HLA-DQA : 20 • HLA-DQB : 42

  19. HLA : nomenclature Sérologie et génotypage

  20. HLA nomenclature

  21. HLA-A : nomenclature

  22. HLA-B : nomenclature

  23. HLA-C : nomenclature

  24. La fréquence des allèles varie selon les populations

  25. L’influence des différents alloantigènes HLA sur le rejet n’est pas identique!

  26. L’initiation des réponses allogéniques directes par les DC implique la participation des lymphocytes T CD4 • Les molécules HLA de classe II sont les plus importantes et en particulier les molécules HLA-DR • Rôle moindre mais non négligeable des molécules HLA de classe I (phase effectrice de la réponse) • HLA-A • HLA-B

  27. Typage HLA de routine • HLA-DR (typage HLA-DRB1 de haute définition) • HLA-A • HLA-C 3 loci donc 6 allèles, donc de 0 à 6 mismatches possibles entre donneur et receveur

  28. Importance du typage HLA • Selon le type de greffe et le type d’immunosuppression, l’importance du typage HLA est très variable • Greffe de moelle osseuse ou de cellules souches • Crucial : risque de GVHD mortelle • Greffe de cœur, de foie : pas de typage HLA • Greffe de rein : important mais pas crucial

  29. Transmission haplotypique et donneurs familiaux • « 1 haplotype-match » = 3 mismatches Car ces allèles ne sont pas transmis de façon indépendante

  30. Transplantation rénale Rein de cadavres (1ère greffe)

  31. Avantage des donneurs vivants par rapport aux donneurs cadavériques • vivant avec 4 MM : 54% à 10 anscadavre avec 1-2 MM : 45% à 10 ans • influence fondamentale de la souffrance (ischémie, reperfusion etc.) de l’organe dans son immunogénicité

  32. Typage HLA avant greffe rénale • les antigènes les plus importants (utilisés comme facteurs de pronostic du rejet) : HLA-A, HLA-B et HLA-DR • Peu d’intérêt de matcher pour HLA-C • Intérêt marginal pour HLA-DQ • pour ces antigènes, de 0 à 6 mismatches possibles entre donneurs et receveurs

  33. Mismatches HLA classe I et transplantation rénale Ne plus considérer HLA-A et HLA-B en transplantation rénale?

  34. Les différents types de rejet

  35. Rejets hyperaigu et accéléré • Des anticorps anti-HLA préexistants reconnaissent des antigènes sur le greffon • phénomènes de type II • activation du complément (hyperaigu <24h) • recrutement de neutrophiles (C5a) (accéléré <5 jours) • Inflammation massive, coagulation intravasculaire et ischémie du greffon

  36. Origine de la présensibilisation • Transfusions répétées (avant la disponibilité de l’EPO) • mais effet en partie paradoxal des transfusions (voir plus loin) • Transplantations préalables • Grossesses

  37. Autres causes de rejet hyperaigu ou accéléré • Incompatibilité ABO • Car les antigènes du groupe ABO sont exprimés sur les cellules endothéliales

  38. Eviter le rejet hyperaigu • Compatibilité ABO • Crossmatch : détection d’anticorps anti-HLA dans le sérum du receveur • Dirigé contre lymphocytes du donneur • lymphocytes T : anti-HLA classe I • lymphocytes B : anti-HLA classes I et II • Anti-classes II seulement : pas c/i absolue • Sauf si titre très élevé

  39. Rejet aigu (5-90 jours après la greffe) • Infiltration massive du greffon par des cellules mononuclées (lymphocytes T activés et macrophages) • Phénomènes de type IV (hypersensibilité cutanée retardée) • Importance des lymphocytes T CD4 de type Th1 (IL-2, IFN-g)

  40. Rôle central des lymphocytes T CD4+

  41. Comment éviter le rejet aigu • Limiter les mismatches DR • Culture lymphocytaire mixte • Si rein de cadavre, améliorer les conditions de prélèvement et de conservation

  42. Culture lymphocytaire mixte et prévention du rejet aigu

  43. Rejet chronique • survient après plusieurs années • lésions fréquentes d’endartérite oblitérante • pathogénie mal connue : rôle des phénomènes de type III? • traitements immuno-suppresseurs peu efficaces

  44. Autres transplantations • Foie • Compatibilité ABO sauf urgence • Pas de typage HLA, crossmatch classe I pas c/i • Cœur • Compatibilité ABO requise • Pas d’anticorps anti-HLA classe I • Cellules hématopoïétiques • Compatibilité ABO • Maximum un ou deux mismatches

  45. Maladie du Greffon contre l’hôte (GVHD)

  46. GVHD • Réaction allogénique (hypersensibilité de type IV) des cellules immunitaires présentes dans le greffon et dirigée contre les déterminants allotypiques du receveur • Complication fréquente après transplantation de cellules hématopoïétiques (et parfois après transfusion) • Occasionnelle après transplantation d’organe solide

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