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Dr Jean-Marie Vailloud Cardiologue libéral/salarié (CHU/clinique)

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Dr Jean-Marie Vailloud Cardiologue libéral/salarié (CHU/clinique) Pas de lien d\'intérêt avec une entreprise pharmaceutique Adhérent à l\'Association Mieux Prescrire Expert titulaire auprès de l\'ANSM (qui n\'endosse pas ce que je vais dire...) grangeblanche.com et @ grangeblanche.

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Presentation Transcript
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Dr Jean-Marie Vailloud

Cardiologue libéral/salarié (CHU/clinique)

Pas de lien d\'intérêt avec une entreprise pharmaceutique

Adhérent à l\'Association Mieux Prescrire

Expert titulaire auprès de l\'ANSM (qui n\'endosse pas ce que je vais dire...)

grangeblanche.com et @grangeblanche

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http://www.photodharma.net/Indonesia/05-Lalitavistara/05-Lalitavistara.htmhttp://www.photodharma.net/Indonesia/05-Lalitavistara/05-Lalitavistara.htm

Photographs by AnandajotiBhikkhu

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https://class.stanford.edu/courses/Medicine/HRP258/Statistics_in_Medicine/abouthttps://class.stanford.edu/courses/Medicine/HRP258/Statistics_in_Medicine/about

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http://www.spc.univ-lyon1.fr/DUinterpretation/index.htm

http://www.spc.univ-lyon1.fr/lecture-critique/

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Plan de lecture

1            Validité interne

2            Cohérence externe

3             Pertinence clinique

4 Conclusion

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Plan de lecture

1            Validité interne

1.1          Réalité statistique du résultat

1.2          Absence de biais

1.2.1       Prise en compte des facteurs de confusion

1.2.2       Randomisation

1.2.3       Insu

1.2.4       Sorties d’essai, attrition

1.3          Validité méthodologique

2            Cohérence externe

3             Pertinence clinique

3.1          Critère de jugement

3.2          Taille de l’effet

3.3          Patients inclus

3.4           Traitements comparés

3.5           Traitements concomitants

3.6          Effets indésirables et balance bénéfice risque

4 Conclusion

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Plan de lecture

1            Validité interne

1.1          Réalité statistique du résultat

1.2          Absence de biais

1.2.1       Prise en compte des facteurs de confusion

1.2.2       Randomisation

1.2.3       Insu

1.2.4       Sorties d’essai, attrition

1.3          Validité méthodologique

2            Cohérence externe

3             Pertinence clinique

3.1          Critère de jugement

3.2          Taille de l’effet

3.3          Patients inclus

3.4           Traitements comparés

3.5           Traitements concomitants

3.6          Effets indésirables et balance bénéfice risque

4 Conclusion

Pas de panique,

on ne verra que quelques exemples!

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Réalité statistique du résultat

ENHANCE: N Engl J Med 2008;358:1431-43.

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Critères de jugement

Critères intermédiaires

Critère principal/critères secondaires

Critères simples/critères composites

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Critères intermédiaires

ENHANCE: N Engl J Med 2008;358:1431-43.

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Critères intermédiaires

ENHANCE: N Engl J Med 2008;358:1431-43.

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Critère principal/critères secondaires

“The primary end point, chosen from many possible end points and afforded particular and unique attention during the trial, becomes unceremoniously unseated when it is discovered to be negative at the trial’s conclusion. Like the `crazy aunt in the attic,’ the negative primary end point receives little attention in the end, is referred to only obliquely or in passing, and is left to languish in scientific backwaters.”

Moyé LA. Control Clin Trials. 1999 Feb;20(1):40-9; discussion 50-1

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Critère principal/critères secondaires

BEAUTIFUL. Lancet 2008; 372: 807–16

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Critère principal/critères secondaires

BEAUTIFUL. Lancet 2008; 372: 807–16

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Critère principal/critères secondaires

“This trial failed its primary end point in BEAUTIFUL, and the conclusions that we can draw regarding the reduction in fatal and nonfatal MI are to a great extent hypothesis generating, they’re reassuring, but they’re not definitive, I’m not going to argue with that.”

Kim Fox. http://www.theheart.org/article/898825.do

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Critère principal/critères secondaires

« Dans l’étude de morbi-mortalité BEAUTIFUL menée chez des coronariens stables avec dysfonction ventriculaire gauche , l’ivabradine réduit d’un tiers le risque de survenue d’événements coronaires majeurs comme les infarctus du myocarde fatals et non fatals chez les patients ayant une fréquence cardiaque de repos › ou = 70 bpm et de 40 % chez les patients présentant un angor limitant alors même qu’ils bénéficiaient d’un traitement optimal. »

Le Quotidien du Médecin N°8706 du 11/02/2010.

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Critères simples/critères composites

BLOCK-HF. N Engl J Med 2013;368:1585-93. DOI: 10.1056/NEJMoa1210356

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Critères simples/critères composites

"The BLOCK HF results should lead to a reassessment of the guidelines and the way we treat these patients

(…)

"As a result of this trial, we now know that heart failure hospitalizations and mortality may be reduced for patients with AV block and heart failure if they receive biventricular pacing."

Communiqué Medtronic

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Liens d’intérêts/conflits d’intérêts

Un petit jeu?

Le Quotidien du Médecin 03/04/2007

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Liens d’intérêts/conflits d’intérêts

"Deux études pivot montrent l’intérêt d’Acomplia TM (rimonabant) pour une nouvelle approche de prise en charge du risque cardiovasculaire chez les personnes en surpoids ou obèses et chez les fumeurs. Les résultats des essais Rio-Lipids et Stratus-US annoncés aujourd’hui à l’occasion du congrès de l’American College of Cardiology."

"RIO-Lipids et Stratus-US, deux études pivots dont les résultats viennent d’être présentés pour la première fois au cours du Congrès annuel de l’American College of Cardiology, suggèrent que le rimonabant est un traitement prometteur permettant à la fois de lutter contre l’obésité et d’aider à l’arrêt du tabagisme."

Sanofi

Le Quotidien du Médecin du 17/03/2004

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Liens d’intérêts/conflits d’intérêts

"Le rimonabant est le premier antagoniste des récepteurs CB1 approuvé dans cette indication. Ces récepteurs sont présents dans le cerveau et les organes périphériques qui participent au métabolisme du glucose et des lipides, y compris tissu adipeux, foie, voies digestives et muscles. En bloquant sélectivement les récepteurs CB1, Acomplia freine la suractivation du système endocannabinoïde au rôle important dans la régulation du poids, de l’équilibre énergétique et du métabolisme glucido-lipidique."

"Le rimonabant est le premier inhibiteur sélectif des récepteurs CB1 permettant de réduire la suractivité du système endocannabinoïde (système EC), récemment caractérisé. Les récepteurs CB1, qui font partie du système EC, sont situés dans le cerveau mais aussi dans les organes périphériques et notamment dans le tissu adipeux, le foie, les muscles, le pancréas et les voies digestives. Des recherches ont montré que le système EC joue un rôle important dans l’équilibre énergétique et qu’il intervient directement dans le métabolisme du sucre et des graisses."

Le Quotidien du Médecin du 26/06/2006

Sanofi

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Liens d’intérêts/conflits d’intérêts

"L’étude RIO-Lipids est la première des quatre études de phase III du programme RIO destiné à évaluer la tolérance et l’efficacité du rimonabant sur la perte de poids et les facteurs de risque métabolique chez 6 600 obèses."

"L’essai RIO-Lipids fait partie des quatre études de phase III constituant le programme RIO, qui évalue l’effet du rimonabant sur les facteurs de risque cardio-métabolique chez plus de 6600 patients en surpoids ou obèses."

Le Quotidien du Médecin du 29/04/2004

Sanofi

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Liens d’intérêts/conflits d’intérêts

Rev Prescrire 2007 ; 27 (283) : 341.

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Liens d’intérêts/conflits d’intérêts

Médecine, septembre 2008. DOI : 10.1684/med.2008.0309

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Liens d’intérêts/conflits d’intérêts

Guidelines for the management of atrialFibrillation (ESC 2010)

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Liens d’intérêts/conflits d’intérêts

Est-ce que le Multaq aurait été déremboursé

si il n’y avait pas eu le médiator?

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Liens d’intérêts/conflits d’intérêts

ESC 2010

ESC 2012

Avènement du Multaq

Avènement des NAC

Sanofi (Multaq)

Bayer (Xarelto®/rivaroxaban),

BMS (Eliquis®/Apixaban)

Boehringer-Ingelheim (Pradaxa®/dabigatran)

Evolution des liens avec

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Liens d\'intérêt des

  • rédacteurs des recommandations ESC /ACFA
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Liens d’intérêts/conflits d’intérêts

Recommandations ESC 2012/insuffisance cardiaque

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Liens d’intérêts/conflits d’intérêts

Déclaration liens d’intérêt ESC 2012/insuffisance cardiaque

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Non-infériorité?

RR

1

En faveur nouveau produit

En faveur produit de référence

Seuil de NI

RR

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Comment est choisi le seuil de non-infériorité?

Le seuil de non-infériorité correspond à la plus grande perte d’efficacité́ par rapport au traitement de référence que l’on peut consentir, compte tenu des autres avantages que présente le traitement.

Pertes d’efficacité consenties NAC/AVK:

EINSTEIN-PE: 34%

ROCKET-AF: 50%

RE-COVER: 43%

RE-LY: 50% (?)

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Avantages?

Pas d\'antagoniste

Fonction rénale à surveiller

Adaptation posologique dans l\'EP pour le rivaroxaban

Interactions

2 prises pour le dabigatran

Coût "stupéfiant"

  • Pas d\'INR, certes mais...
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ROCKET-AF: rivaroxaban dans l\'ACFA

0,66

0,96

1,46

RR

0,79

En faveur NAC

En faveur AVK

L’analyse des évènements hémorragiques ne montre pas de différence sur le critère composite principal de sécurité: 1475 (20.7%, soit 14.9%/an) dans le groupe rivaroxaban, et 1149 (20.3%, soit 14.5%/an) dans le groupe warfarine. HR à 1.03 (0.96-1.11), p=0.44.

slide52

Pour l\'heure, en Europe, le Xarelto et le Pradaxa ne sont autorisés qu\'en prévention des phlébites, avant une pose de prothèse du membre inférieur. «Les malades atteints de fibrillation auriculaire nous les réclament, mais il n\'y a pas encore d\'autorisation dans cette indication en Europe, et cela prend beaucoup de temps», déplore le Pr Jean-Yves Heuzey, cardiologue à l\'hôpital européen Georges-Pompidou, à Paris, qui juge les délais «problématiques».

Sandrine Cabut. Le Figaro. 18/11/2010

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EINSTEIN-PE: rivaroxaban dans MTEV

0,75

1,68

2

RR

1,12

En faveur AVK

En faveur NAC

Il n’existe pas de différence sur le critère principal de sécurité. Le risque relatif du critère principal de sécurité (critère secondaire) est de 0.9 [0.76-1.07], non significatif (p=0.23).

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EINSTEIN-PE: un exemple de désinformation (theheart.org du 26/03/2012)

« Les résultats sont très clairement positifs » (Mouhahahahaha)

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RE-LY: dabigatran dans ACFA

  • Dabigatran 110

0,91

1,46

1,11

0,74

En faveur AVK

En faveur NAC

  • Dabigatran 150

0,66

0,82

0,53

En faveur AVK

En faveur NAC

1

The rate of major bleedingwas 3.36% per year in the warfarin group, as comparedwith 2.71% per year in the group receiving 110 mg of dabigatran (P=0.003) and 3.11% per year in the group receiving 150 mg of dabigatran (P=0.31).

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RE-COVER: dabigatran dans MVTE

0,65

1,84

2,75

RR

1,10

En faveur AVK

En faveur NAC

Major bleedingepisodesoccurred in 20 patients assigned to dabigatran (1.6%) and in 24 patients assigned to warfarin (1.9%) (hazard ratio withdabigatran, 0.82; 95% CI, 0.45 to 1.48)

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Pertinence clinique et traitement comparé

SHIFT. Lancet 2010; 376:875-85. DOI:10.1016/S01406736(10)61198-1

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Pertinence clinique et traitement comparé

  • Restrictions:
  • Obligation d’un rythme sinusal et d’une FC de repos supérieure ou égale à 70 bpm
  • Pas de cardiopathie valvulaire
  • Restriction de la stimulation cardiaque
  • Traitement comparé: bétabloquant
  • Les données sur les bêtabloquants montrent que leur dose n’était pas optimale : 26% des patients du groupe placebo étaient à la dose cible, et 56% recevaient 50% ou plus de la dose cible.
  • (et BEAUTIFUL négatif pour les cardiopathies ischémiques…)

SHIFT. Lancet 2010; 376:875-85. DOI:10.1016/S01406736(10)61198-1

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Comparaisons multiples/analyse en sous-groupes/analyses post-hoc

Curr Control Trials Cardiovasc Med 2000, 1:25–27

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Comparaisons multiples/analyse en sous-groupes/analyses post-hoc

risque α global: 1-(1-0.05)^21=0.66

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Comparaisons multiples/analyse en sous-groupes/analyses post-hoc

Lancet. 2010 Sep 11;376(9744):875-85. doi: 10.1016/S0140-6736(10)61198-1.

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« Data Dredging » et communication

“I know it’s post hoc, but….”

a étésupprimédans la version finale

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Communication et science

Risque IDM?

Naproxène comparé au Rofecoxib

Ou l’inverse?

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Communication et science

Thus, our results are consistent with the theory that naproxen has a coronary protective effect and highlight the fact that rofecoxib does not provide this type of protection owing to its selective inhibition of cyclooxygenase- 2 at its therapeutic dose and at higher doses.

The finding that naproxen therapy was associated with a lower rate of myocardial infarction needs further confirmation in largerstudies.

N Engl J Med 2000;343:1520-8

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Merci de votre attention

(c’est pas fini, il reste encore 1h!)

http://www.bergerfoundation.ch/Borobudur/index.html

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