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Impact des perturbateurs endocriniens sur la reproduction de la femelle et le développement de la glande mammaire. V. Gayrard Physiologie ENVT « Pesticides perturbateurs endocriniens ». Les systèmes endocriniens cibles des perturbateurs endocriniens. Introduction.

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Presentation Transcript

Impact des perturbateurs endocriniens sur la reproduction de la femelle et le développement de la glande mammaire

V. Gayrard

Physiologie

ENVT

« Pesticides perturbateurs endocriniens »



Introduction
Introduction endocriniens

  • Perturbateurs endocriniens contaminants environnement, chaîne alimentaire

  • Perturbateurs endocriniens: santé publique

  • Perturbateurs endocriniens: pesticides, produits chimiques, plastiques...


Plan de l expos
Plan de l’exposé endocriniens

  • 1. Impacts des perturbateurs endocriniens sur le développement et le fonctionnement du système reproducteur femelle

  • 2. Effets des perturbateurs endocriniens sur le développement de la glande mammaire

  • 3. Cibles neuroendocriniennes des perturbateurs de la fonction de reproduction


Observations cliniques endocriniens

DES (diethylstilbestrol)

Le DES administré chez la femme enceinte entre 1948 et 1971 comme thérapie anti-abortive a entraîné des cancers de l’appareil génital et des troubles de la reproduction des enfants, 20 ans après le traitement

Données expérimentales: rôle du DES dans l’incidence des troubles de la reproduction

1.Impacts des perturbateurs endocriniens sur le développement et le fonctionnement du système reproducteur femelle


D veloppement et fonctionnement du syst me reproducteur femelle

Les phases précoces du développement sont critiques endocriniens

Les processus biologiques impliqués sont sensibles aux substances hormonalement actives

L’intéraction des PE avec ces processus peut avoir des conséquences sur la reproduction de la femme adulte

Développement et fonctionnement du système reproducteur femelle


D veloppement et fonctionnement du syst me reproducteur femelle1

La fonction de reproduction femelle endocriniens

Production cyclique d’un ovocyte fécondable pour la préservation de l’espèce

Gestation chez les mammifères

Fonction ovarienne

Ovogenèse

Stéroïdogenèse: contrôle cycle activité ovarienne, maintien de la gestation

Développement du système reproducteur initié précocément au cours de la vie foetale

Développement et fonctionnement du système reproducteur femelle


D veloppement et fonctionnement du syst me reproducteur femelle2
Développement et fonctionnement du système reproducteur femelle

Cellules germinales

Vie foetale

Une couche de cellules folliculaires

Migration et différenciation (1er trimestre)

ovocytes

Nucleus + nucleolus

oocyte I

Follicule primordial

Folliculogenèse

Naissance

oocyte I

Méiose

Follicule secondaire mature

Puberté

ovogenèse

Ovulation

Oocyte II

Fécondation

Ovule

Aneuploïdie, fausse couche…


D veloppement et fonctionnement du syst me reproducteur femelle3
Développement et fonctionnement du système reproducteur femelle

2007: Canada interdit l’utilisation du BPA dans les biberons

  • Exposition foetale continue au BPA :un xénestrogène

50mg/(kg.j)

LOAEL

=50µg/(kg.j)

DJA=

1000

EFSA, FDA, 2006; 2008




D veloppement et fonctionnement du syst me reproducteur femelle6
Développement et fonctionnement du système reproducteur femelle

Configuration normale de la métaphase I

Anomalies de la méiose des femelles exposées au BPA

Chr éjecté du fuseau

  • 10%–25% des ovocytes humains fécondés sont aneuploïdes

  • Des anomalies de nombre des chromosomes sont à l’origine d’avortements, de retards mentaux...

Défaut de congression

Configuration de type télophase

Hunt et al., 2003. Curr Biol 13: 546

BPA: puissant perturbateur de la méiose


Impacts des perturbateurs endocriniens sur le développement et le fonctionnement du système reproducteur femelle

Genistein: phytoestrogen

MCX: Metothoxychlor

HPTE: MCX metabolite

BPA: Bisphenol A

DES: Diethylstilbestrol

DDE: DDT metabolite


Impacts des perturbateurs endocriniens sur le développement et le fonctionnement du système reproducteur femelle

FSH: Follicle Stimulating Hormone

LH: Luteinizing Hormone

LH

LH

FSH

E2: estradiol

T: testosterone

Chol: cholesterol

P: progesterone

+

Chol

P

Chol

+

+

Follicular fluid

P

Blood

E2

T

E2

T

Granulosa cell


Impacts des perturbateurs endocriniens sur le développement et le fonctionnement du système reproducteur femelle

2,3,7,8-Tetrachlorodibenzodioxin (TCDD): polychlorinated dibenzodioxin (dioxin)

Le co-traitement des cellules de la granulosa avec FSH et des doses croissantes de TCDD (1–100 pM) inhibe de façon dose dépendante les niveaux de mRNA du récepteur à LH induits par FSH (Minegishi et al., 2003. Mol Cell Endocrinol 202: 123)


Impacts des perturbateurs endocriniens sur le développement et le fonctionnement du système reproducteur femelle

DHEA: dehydroepiandrosterone; HDL: high-density lipoprotein; P5: pregnenolone


Impacts des perturbateurs endocriniens sur le développement et le fonctionnement du système reproducteur femelle

HDL: high-density lipoprotein; P5: pregnenolone.


Impacts des perturbateurs endocriniens sur le développement et le fonctionnement du système reproducteur femelle

  • Pathogenèse des troubles de la reproduction femelle ?

  • Question clé: Contribution des PE aux mécanismes physiopathologiques?

  • Données expérimentales: rôle des PE dans la pathogenèse du syndrome des ovaires polykystiques, des anomalies du tractus génital, insuffisance ovarienne, des fibromes, de l’endométriose …


Impacts des perturbateurs endocriniens sur le développement et le fonctionnement du système reproducteur femelle

Syndrome des ovaires polykystiques (PCOS)

Accumulation de petis follicules

Le plus commun des désordres endocriniens féminins (5%-10% des femmes): infertilité

Nécessité de comprendre la contribution des PE pour minimiser l’exposition et permettre la prévention


Impacts des perturbateurs endocriniens sur le développement et le fonctionnement du système reproducteur femelle

Bisphenol A: a xenoestrogen

Les femmes atteintes de PCOS ont des niveaux élevés de BPA (Takeuchi et al., 2006. Endocr J 53: 485)


Impacts des perturbateurs endocriniens sur le développement et le fonctionnement du système reproducteur femelle

Di-(2-ethylhexyl)-phthalate (DEHP):plastifiant du polychlorure de vinyl (PVC)

Cobellis et al., 2003. Human Reprod 18: 1512


Impacts des perturbateurs endocriniens sur le développement et le fonctionnement du système reproducteur femelle

8 semaines de grossesse

Troubles du développement associés au DES : Utérus en T, anatomie anormale des trompes utérines et du col de l’utérus

Infertilité, gestation ectopique, endometriose, fibromes


Effets des perturbateurs endocriniens sur le d veloppement de la glande mammaire
Effets des perturbateurs endocriniens sur le développement de la glande mammaire

  • Augmentation significative de l’incidence du cancer du sein au cours des 50 dernières années

  • Facteurs de risque du cancer du sein: durée de l’exposition aux hormones ovariennes: âge à la puberté, première grossesse, ménopause, lactation et parité

  • Risque accru chez les jumelles: exposition importante aux oestrogènes pendant la gestation

Rôle hypothetique des xénoestrogènes dans la carcinogenèse de la glandemammaire


St ro des placentaires
Stéroïdes placentaires de la glande mammaire

Mère

Foetus

Placenta

Surrénales

PRG

Prégnénolone-S

Prégnénolone

Cholestérol

DHA

DHA

DHA-S

Androstenedione

Foie

DHA-S

E2

E3

16-OH DHA-S

Rôle protecteur de la conjugaison des androgènes par le fœtus

Synthèse oestriol (E3) indicateur de la vitalité du fœtus et du placenta


Effets des perturbateurs endocriniens sur le d veloppement de la glande mammaire1
Effets des perturbateurs endocriniens sur le développement de la glande mammaire

In the February 1st issue of the New England Journal of Medicine, Henley and colleagues from the University of Colorado report on 3 children whose gynecomastia resolved after stopping the use of lavender and tea tree oils. Both oils were tested on breast cancer cell lines to determine their interaction with the estrogen and androgen signaling pathways.

Henley et al., 2007


Effets des perturbateurs endocriniens sur le d veloppement de la glande mammaire2
Effets des perturbateurs endocriniens sur le développement de la glande mammaire

  • Mammogenèse

    • Puberté: développement canaliculaire

    • Pregnancy: Développement lobulo-alvéolaire

  • Rôle des changement des sécrétions hormonales (oestrogènes, progestérone, PRL, hPL)

Une exposition aux PE au cours du développement peut altérer l’organisation tissulaire


Effets des perturbateurs endocriniens sur le d veloppement de la glande mammaire3
Effets des perturbateurs endocriniens sur le développement de la glande mammaire

Control

25µg/kg BPA

250 µg/kg BPA (J9-J20 gestation)

Markey et al., 2001, Biol Reprod, 65, 1215


Effets des perturbateurs endocriniens sur le d veloppement de la glande mammaire4
Effets des perturbateurs endocriniens sur le développement de la glande mammaire

  • Susceptibilité de la glande mammaire au moment de la puberté

    • Niveaux sériques de DDT élevés (17 ans avant le diagnostic): risque de cancer du sein X par 5 (femmes < 14 ans en 1945, Cohn and al., 2007. Environ health perspect 115: 1406)

  • Susceptibilité de la glande mammaire au cours ed la période périnatale

    • Incidence X par 2 chez les femmes DES



Cibles neuroendocriniennes des perturbateurs de la fonction de reproduction1
Cibles neuroendocriniennes des perturbateurs de la fonction de reproduction

KISS

GnRH (Gonadotropin-ReleasingHormone)

-

+

Estradiol

-

LH

FSH

NA: noradrenalin

DA: dopamin

5-HT: serotonin


Cibles neuroendocriniennes des perturbateurs de la fonction de reproduction2
Cibles neuroendocriniennes des perturbateurs de la fonction de reproduction

GT1 model cell

Gore, 2002. Mol Cell endocrinol 192: 157


Cibles neuroendocriniennes des perturbateurs de la fonction de reproduction3
Cibles neuroendocriniennes des perturbateurs de la fonction de reproduction

Soy (Genistein)

Alfafa (Coumestrol)

McGarvey et al., 2001. Endocrinology 142: 1202


Cibles neuroendocriniennes des perturbateurs de la fonction de reproduction4
Cibles neuroendocriniennes des perturbateurs de la fonction de reproduction

Plasma BPA

(ng/mL)

BPA 5 mg/(kg.j)

37.9 ng/mL

exposition

humaine maximale

BPA 80 mg/(kg.j)

551 ng/mL

Temps (h)


Cibles neuroendocriniennes des perturbateurs de la fonction de reproduction5
Cibles neuroendocriniennes des perturbateurs de la fonction de reproduction

Données règlementaires

DJA = 50 µg/(kg.d)

Effet du BPA pour des doses inférieures chez les rongeurs

Différence de toxicocinétique du BPA entre l’Homme et les rongeurs

DJA = Exposition externe

Dose

Clairance =

Concentration

Cl=20mL/(kg.min)

Concentrations BPA de l’ordre du ng/mL

(0.2-20 ng/mL) Vandenberg et al., 2010


Cibles neuroendocriniennes des perturbateurs de la fonction de reproduction6
Cibles neuroendocriniennes des perturbateurs de la fonction de reproduction

Exposition prénatale au BPA: perturbation de la différenciation sexuelle du cerveau

Beverly et al., 2006. Endocrinology 147: 3681.


Conclusion
Conclusion de reproduction

  • Exposition humaine aux xénoestrogènes significative: signification biologique, risque

  • Périodes de sensibilité

  • Problème de l’extrapolation à l’homme des données de toxicologie obtenues chez les rongeurs: prise en compte de la toxicocinétique

  • Etudes prospectives difficiles

  • Effets de co-exposition: additifs, antagonistes, synergiques


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