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Psychotropes. CAROLE MERCIER, PHARMACIEN CH PAU Le 26 octobre 2010. Classification des psychotropes. 2. Les neuroleptiques. Définition. Famille pharmacothérapeutique de substances psychotropes réduisant la production psychotique Etat psychotique aigu ë Ex: Bouffée délirante

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Presentation Transcript
Psychotropes

Psychotropes

CAROLE MERCIER, PHARMACIEN CH PAU

Le 26 octobre 2010




D finition
Définition

  • Famille pharmacothérapeutique de substances psychotropes réduisant la production psychotique

    • Etat psychotique aiguë

      • Ex: Bouffée délirante

    • Etat psychotique chronique

      • Ex: Schizophrénie

  • Schizophrénie : 1% de la population


Physiopathologie de la Schizophrénie :

Voies dopaminergiques

Manque de dopamine Apathie, isolement, indifférence

Excès de dopamineHallucinations, délires, angoisses

motricité extrapyramidale

motricité extrapyramidale

motricité extrapyramidale

Apathie, isolement, indifférence

Apathie, isolement, indifférence

Apathie, isolement, indifférence

Hallucinations, délires

Hallucinations, délires


Classification chimique 1
Classification chimique (1)

  • NL1G: Neuroleptiques de première génération = antipsychotiques conventionnels

    • Phénothiazines : chlorpromazine LARGACTIL  (1952)

    • Butyrophénones : halopéridol HALDOL 

    • Benzamides : amisulpride SOLIAN 

    • Thioxanthènes : flupenthixol FLUANXOL 

  • NL2G: Neuroleptiques de deuxième génération = antipsychotiques atypiques 1990 :

    • Clozapine LEPONEX 

    • Olanzapine ZYPREXA 

    • Risperidone RISPERDAL ,

    • Aripiprazole ABILIFY ,


Classification pharmacologique 2
Classification pharmacologique (2)

  • Neuroleptiques sédatifs

    • Type levomépromazine NOZINAN®, cyamémazine TERCIAN®

    • Sédatifs à dose faible, actifs à doses très fortes sur les productions délirantes, inactifs ou presque sur le caractère déficitaire.

  • Neuroleptiques polyvalents (antiproductifs)

    • Halopéridol

    • Actifs contre les productions psychotiques, dans les délires, hallucinations

    • Indiqués chez les schizophrènes paranoïdes

  • Neuroleptiques désinhibiteurs (antidéficitaires)

    • Amisulpride SOLIAN®


M canisme d action 1
Mécanisme d’action (1)

Plasticité neuronale

  • A court terme: action par les neuromédiateurs sur les récepteurs

    • NL: Antagonistes récepteurs D2

    • Antipsychotiques atypiques: Antagonistes récepteurs D2 et 5HT2a

    • Aripiprazole = Agoniste partiel

  • A long terme: régulation de l’expression génique → démontré sur le cortex préfrontal pour les NL2G

    • Action sur les facteurs de transcription

       modifications de synthèse des facteurs neurotrophiques, des récepteurs, …

       modifications fonctionnelles de circuits corticaux


Voies dopaminergiques

motricité extrapyramidale

Manque de dopamine  Apathie, isolement, indifférence

Excès de dopamine Hallucinations, délires, angoisses

Voies dopaminergiques

motricité extrapyramidale

motricité extrapyramidale

motricité extrapyramidale

Apathie, isolement, indifférence

Apathie, isolement, indifférence

Apathie, isolement, indifférence

Hallucinations, délires

Hallucinations, délires

Axe hypothalamo-hypophysaire : inhibition synthese de prolactine

Zone area prostrema : stimulation des centres du vomissement


Les neuroleptiques bloquent les r cepteurs dopaminergiques
les neuroleptiques bloquent les récepteurs dopaminergiques

synapse dopaminergique

neuroleptiques

Influx nerveux

Influx nerveux

dopamine

Récepteur post-synaptique dopamine


M canisme d action
Mécanisme d’action

Inhibition de la voie mésolimbique

Diminution des symptômes positifs

Inhibition de la voie mésocorticale

Diminution des symptômes négatifs

Inhibition de la voie nigrostriale

Effets extrapyramidaux = dyskinésie

mouvements brutaux, rapides, involontaires, contractures musculaires, tremblements

Axe hypothalamo-hypophysaire

sécrétion de prolactine gynécomastie, galactorrhée


Antipsychotiques atypiques antagonisent les récepteurs 5HT2a, sérotoninergiques

moindres effets extrapyramidaux, moins d’effets endocriniens

MAIS prise de poids, syndrome métabolique : hyperglycémie, hyperlipidémie

Ex ZYPREXA®


Indications 1
Indications (1) 5HT2a, sérotoninergiques

  • Etats psychotiques chroniques

    • Schizophrénies

      • Principale indication

      • Rapidement efficaces en quelques heures (voie IV) à quelques jours sur l ’angoisse et l’agitation

      • Efficace en 4 à 6 semaines sur les hallucinations, l’incohérence et le délire

      • Plus inconstamment efficaces en quelques mois sur les symptômes déficitaires (neuroleptiques désinhibiteurs)

    • Délires paranoïaques

      • Neuroleptiques anti-productifs

    • Psychoses hallucinatoires chroniques

      • Neuroleptiques anti-productifs


Indications 2
Indications (2) 5HT2a, sérotoninergiques

  • Urgence psychiatrique : agitation psychique et motrice (délai d’action rapide : 20-60 min)

    • Molécules dites sédatives (ex: cyamémazine = LARGACTIL®)

    • Administration per os, ou IM lorsque le voie orale n’est pas possible

  • Antipsychotiques atypiques: Trouble bipolaire

    • traitement des épisodes maniaques +/- prévention récidives

      • Olanzapine, aripiprazole, risperidone


Indications 3
Indications (3) 5HT2a, sérotoninergiques

  • Antiémétique

    • Métoclopramide (Primpéran®), Dompéridone (Motilium®)

      • Action sur le centre de vomissement et sur les récepteurs périphériques

  • Anxiolytique, sédatif

    • Faibles doses: alimémazine (Théralène®), antihistaminique dérivé de la phénothiazine

      => « Neuroleptiques cachés »


Principaux effets ind sirables 1
Principaux effets indésirables (1) 5HT2a, sérotoninergiques

  • Neurovégétatifs: phénothiazines

    • Ach: trouble de l’accomodation, constipation, rétention urinaire, sécheresse de la bouche (caries du collet), confusion mentale

    • 1: Hypotension orthostatique, tachycardie réflexe

  • Hypersensibilité

    • Allergie, photosensibilité

    • Hépatites cholestatiques

    • Leucopénie

Psychiques

  • D2: isolement social, apathie, indifférence, état dépressif

  • H1: sédation

    Neurologiques

  • D2: dyskinésies bucco-linguo-faciales, syndrome parkinsonien (syndrome hyperkinétique, tremblement)

    Endocriniens

  • D2: galactorrhée, aménorrhée, impuissance, gynécomastie...

  • H1 et 5HT2: Prise de poids, effet orexigène


Principaux effets ind sirables 2
Principaux effets indésirables (2) 5HT2a, sérotoninergiques

  • Clozapine (Leponex®)

    • Risque d’agranulocytose (1 % des traitements)

    • Granulopénie entre la 4 et 18 semaine

       surveillance hémato: carnet de surveillance hebdomadaire puis mensuelle

    • Troubles cardiovasculaires : notamment myocardite, tachycardie, HT

    • Hypersalivation (peut s’accentuer la nuit)


Effets ind sirables 3 le syndrome malin
Effets indésirables (3) : 5HT2a, sérotoninergiques Le syndrome malin

  • Symptômes

    • Hyperthermie ≥ 41° C

    • Confusion mentale ou stupeur

    • Dyskinésies

    • Hypertonie musculaire

    • Désordres végétatifs : sueur, sialorrhée, tachycardie, collapsus

    • Complications respiratoires fréquentes et graves avec rhabdomyolyse

  • Traitement

    • Arrêt du neuroleptique

    • Lutter contre l ’hyperthermie

    • Réhydrater

    • Réduire l’hypertonie (benzodiazépines)

       surveillance attentive de la température et plus particulièrement en cas de déshydratation


Effets ind sirables 4 troubles cardiovasculaires
Effets indésirables (4) : 5HT2a, sérotoninergiques Troubles cardiovasculaires

Troubles du rythme cardiaque, arythmie ventriculaire, mort subite


Effets ind sirables 5 traitement
Effets indésirables (5) : 5HT2a, sérotoninergiques Traitement

  • Symptômes extra-pyramidaux

    • Anticholinergiques: Parkinane® (trihexyphenidyle), Lepticur® (tropatépine)

      • Dyskinésies aigue, syndrome parkinsonien

      • Inefficaces sur les dyskinésies tardives!

  • Hyperprolactinémie, gynécomastie

    • Arrêt ou diminution dose

  • Sécheresse bouche

    • SulfarlemS25® (anétholtrithione)

  • Prise de poids

    • Conseils hygiéno-diététiques +++

  • Constipation

    • Laxatifs


Interactions
Interactions 5HT2a, sérotoninergiques

  • Sédatifs => alcool, attention à l’utilisation au cours du traitement dentaire de sédatifs, hypnotiques, anxiolytiques, anesthésiques, analgésiques opiacés

  • Antiparkinsoniens

    • Utilisation possible de la clozapine

  • Neuroleptiques cachés

  • Médicaments torsadogènes (ex: certains antiH1)

  • Atropiniques (antiAch) =>  sécheresse bouche

  • Médicaments abaissant le seuil épileptogène


Contre indications pr cautions d emploi
Contre-indications 5HT2a, sérotoninergiques Précautions d’emploi

  • Seule contre-indication absolue commune: hypersensibilité

  • Phéochromocytome (risque décompensation avec certains NL)

  • Contre-indications des anticholinergiques

    • Glaucome à angle fermé, adénome prostatique

  • Maladie de Parkinson

  • Epilepsie

  • Maladies cardiovasculaires

  • Myasthénie

  • Allaitement

  • Certaines associations (cf interactions)


Conclusion
Conclusion 5HT2a, sérotoninergiques

  • Neuroleptiques :

    • Nombreuses molécules disponibles

    • Nombreux effets indésirables

    • Pathologie chronique : observance, formes retard

  • Evolution :

    • Meilleure tolérance neurologique des antipsychotiques atypiques

    • Mais attention aux conséquences à long terme des effets endocrinens!!


Les antid presseurs

Les antidépresseurs 5HT2a, sérotoninergiques


D finition1
Définition 5HT2a, sérotoninergiques

  • Psychotropes capables de ramener à la normale une humeur dépressive

  • Stimulants de la fonction thymique

  • Synonyme : thymoanaleptique


D pression
Dépression 5HT2a, sérotoninergiques

  • Théories biochimiques de la dépression

    => Altérations complexes et simultanées de différents systèmes de neurotransmetteurs

    •  sérotonine : humeur triste, sommeil, comportements alimentaires et sexuels

    •  noradrénaline : troubles végétatifs, anxiété

    •  dopamine : perte de la sensation de plaisir, ralentissement psychomoteur

  • Autres :  cortisol (hyperactivité axe hypothalamo-hypophysio-surrénalien) …


Classification
Classification 5HT2a, sérotoninergiques

  • Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO)

    - non sélectif: iproniazide (Marsilid®)

    - sélectif A: moclobémide (moclamine®)

  • Tricycliques et apparentés = imipraminiques

    Ex : clomipramine (Anafranil®), amitryptyline (Laroxyl®)

  • Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)

    Ex : fluoxétine (Prozac®), paroxétine (Deroxat®), sertraline (Zoloft®)

  • Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNa)

    venlafaxine (Effexor®), minalcipram (Ixel®), duloxétine (Cymbalta®)

  • Autres:

    Ex : miansérine (Athymil®), tianeptine (Stablon®), agomélatine (Valdoxan®)


M canisme d action 11
Mécanisme d’action (1) 5HT2a, sérotoninergiques

  • Inhibition de la dégradation des monoamines

    • IMAO = inhibiteurs de la monoamine oxydase

  • Inhibition de la recapture des monoamines

    => classification

    • Imipraminiques: peu sélectifs

    • ISRS: 5HT

    • IRSNa: 5HT et NA

  • Nombreuses hypothèses mode d’action

    • Au long cours: Augmentation du « turn over » des monoamines cérébrales pour tous les antidépresseurs, plasticité neuronale…


M canisme d action 2
Mécanisme d’action (2) 5HT2a, sérotoninergiques

synapse sérotoninergique

ou noradrénergique

Antidépresseur => blocage recapture

Influx nerveux

Influx nerveux

recapture

Monoamine: sérotonine, noradrénaline

Récepteur post-synaptique


Indications
Indications 5HT2a, sérotoninergiques

  • Episode dépressif majeur = caractérisé

    d’intensité modérée à sévère

    Autres indications

    • Prévention des attaques de panique, phobies sociales

    • Stress post traumatique

    • certaines psychoses,

    • anorexie mentale,

    • troubles du sommeil,

    • post sevrage alcoolique ou toxicomaniaque,

    • troubles obsessionnels compulsifs

    • Non psychiatriques: Énurésie, douleurs rebelles (douleurs faciales et notamment algies temporo-mandibulaires)


Modalit s de prescription
Modalités de prescription 5HT2a, sérotoninergiques

  • Délai d’action de 2 à 3 semaines

    • Désensibilisation des autorécepteurs (responsables du rétrocontrôle négatif)

    • Notion de plasticité neuronale

  • Evaluation de l’efficacité à 4 semaines

  • Traitement épisode dépressif: 2 phases

    • Aigue : rémission des symptômes (≈ 2 mois)

    • Consolidation : prévention rechutes (4 à 12 mois)

  • Informer le patient:

    • Effet non immédiat

    • Une amélioration ne doit pas entraîner l’arrêt du traitement


Effets ind sirables 1
Effets indésirables (1) 5HT2a, sérotoninergiques

  • Psychiques

    - risque de passage à l’acte suicidaire,

    - réactions anxieuses, troubles du sommeil, nervosité,

    - inversion de l’humeur, confusion mentale (antiach), réactivation délirante

  • Neurologiques

    - Tremblement,

    - dysarthrie,

    - épilepsie, céphalées

  • Neurovégétatifs

    - anticholinergiques (imipraminiques+++): Sécheresse de bouche (risque augmenté de caries, candidoses buccales), constipation, rétention urinaire

    - nausées, vomissements, diarrhée


Effets ind sirables 2
Effets indésirables (2) 5HT2a, sérotoninergiques

  • Cardio-vasculaires

    - hypotension orthostatique,

    - troubles de la conduction cardiaque

  • Métaboliques

    - prise de poids

    - avitaminose B=> stomatite, glossite, …

  • Autres

    - hyponatrémie (ISRS),

    - allergie, hépatites,

    - accidents hématologiques,

    - troubles sexuels,…


Surdosage
Surdosage 5HT2a, sérotoninergiques

  • Accidentelle ou volontaire (suicide)

  • Urgence médicale

  • Troubles de la conduction cardiaque, choc, confusion, coma, épilepsie, dépression respiratoire

  • Transfert en réanimation

  • Pronostic sévère : mortalité +++


Interactions 1
Interactions (1) 5HT2a, sérotoninergiques

  • Syndrome sérotoninergique (surtout IMAO et ISRS)

  • Apparition brutale, simultanée ou séquentielle d’un ensemble de symptômes  hospitalisation

    • Psychique : agitation, confusion, voire coma

    • Végétatifs : hypo ou hypertension, tachycardie, frissons, hyperthermie, sudation

    • Moteurs : tremblements, myoclonies, rigidité, hyperactivité

    • Digestifs : diarrhée


Risque crise hypertensive (IMAO, IRSNa) 5HT2a, sérotoninergiques

Sympathomimétiques: amphétaminique, décongestionnant nasal

attention à l’injection d'anesthésiques locaux associés à un vasoconstricteur adrénergique (dose élevée ou injection intravasculaire accidentelle)

Médicaments abaissant le seuil épileptogène

Médicaments hyponatrémiants

Diurétiques, AINS

Millepertuis= inducteur enzymatique

Contraceptifs hormonaux, AVK, immunosuppresseurs…

Interactions (2)


Contre indications pr cautions d emploi1
Contre-indications 5HT2a, sérotoninergiques Précautions d’emploi

 Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO)

- aliments riches en tyramine (crises hypertensives),

- autres antidépresseurs,

- insuffisance hépatique

Tricycliques et apparentés (imipraminiques)

- glaucome, adénome prostatique

- infarctus du myocarde récent

  • Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine

    - hypersensibilité à l’un des produits


Conclusion1
Conclusion 5HT2a, sérotoninergiques

  • Antidépresseurs =>  neurotransmetteurs

    • IMAO et tricyliques

      •  non sélective monoamines

    • ISRS

      •  sélective 5HT

    • IRSNa

      •  sélective 5HT et NA

  • Traitement de la dépression

    • ISRS et IRSNa en première intention

  • Traitements non médicamenteux

    • Psychothérapie, électroconvulsivothérapie, millepertuis


Les anxiolytiques et hypnotiques

Les anxiolytiques et hypnotiques 5HT2a, sérotoninergiques


Classification1
Classification 5HT2a, sérotoninergiques

 Benzodiazépines

  • Carbamates

    Ex : méprobamate (Equanil®)

  • Antihistaminiques

    Ex : hydroxyzine (Atarax®)

  • Autres anxiolytiques

    buspirone (Buspar®)

    étifoxine (Stresam® )

  • Autres hypnotiques

    mélatonine (Circadin®)


Benzodiaz pines plan
Benzodiazépines 5HT2a, sérotoninergiques  Plan

Définition

Mécanisme d’action

Classification

Indications

Modalités de prescription

Effets indésirables

Surdosage

Interactions médicamenteuses

Contre-indications

Conclusion

43


D finition2
Définition 5HT2a, sérotoninergiques

Propriétés communes des benzodiazépines :

  • Action anxiolytique (tranquillisant)

  • Action sédative et hypnotique

  • Action anticonvulsivante

  • Action myorelaxante

  • Action amnésiante (amnésie antérograde)

44


M canisme d action1
Mécanisme d’action 5HT2a, sérotoninergiques

  • GABA : Neuromédiateur inhibiteur principal du SNC

45


Classification 1 en fonction de l indication
Classification (1) : 5HT2a, sérotoninergiques en fonction de l’indication

46


Classification 2 en fonction de la demi vie
Classification (2) : 5HT2a, sérotoninergiques en fonction de la demi-vie

Demi-vie courte

midazolam (HYPNOVEL®)

Apparentés :

zolpidem (STILNOX®)

zopiclone (IMOVANE®)

  • Demi-vie intermédiaire

    • loprazolam (HAVLANE®)

    • oxazépam (SERESTA®)

  • Demi-vielongue

    • clorazépate (TRANXENE®)

    • diazépam (VALIUM®)

    • flunitrazépam (ROHYPNOL®)

    • bromazépam (LEXOMIL®)

  • alprazolam (XANAX®)

  • lorazépam (TEMESTA®)

  • tétrazépam (MYOLASTAN®)

  • clonazépam (RIVOTRIL®)

47


Indications1
Indications 5HT2a, sérotoninergiques

Anxiolytique, hypnotique, sédatif

Antiépileptique

Anesthésique

Myorelaxant

Prévention delirium tremens et sevrage alcoolique

48


Pr m dication anesth sie
Prémédication anesthésie 5HT2a, sérotoninergiques

Prémédication avant une anesthésie générale

BZD per os: la veille/une heure avant une intervention

Midazolam IV: prémédication au bloc opératoire

Prémédication avant anesthésie locale ou régionale

Au cabinet: BZD per os

A l’hôpital:BZD IV, IM ou per os

IM => midazolam

IV => midazolam +/- opiacé; propofol

49


Modalit s de prescription1
Modalités de prescription 5HT2a, sérotoninergiques

Durée la plus courte

Anxiolytiques : 12 semaines max

(sauf clorazépate : 4 semaines)

Hypnotiques : 4 semaines max

(sauf flunitrazépam : 2 semaines max, ordonnance sécurisée)

Posologie la plus faible

Réévaluation

Diminution progressive posologie => prévoir l’arrêt dès le début de la prescription

50


Effets ind sirables
Effets indésirables 5HT2a, sérotoninergiques

Somnolence (contre-indication à la conduite automobile et d’engin) => prévenir le patient

Amnésie antérograde

Absence de fixation mnésique

Accompagné de désinhibition et sensibilité à la suggestion (syndrome amnésie-automatisme)

Trouble de la coordination et du tonus musculaire => Chutes

Troubles du comportement, effets paradoxaux

Dépendance physique : tolérance, sd de sevrage

51


Surdosage1
Surdosage 5HT2a, sérotoninergiques

Symptômes

Dépression système nerveux central: somnolence, hypotonie  coma profond

Antidote = flumazénil (ANEXATE®)

Antagoniste spécifique récepteur GABA-A

Ampoules de 5 ml (0,5 mg)

Posologie initiale : 0,2 mg IV en 15 secondes

Dose totale maximale : 1 mg

52


Interactions m dicamenteuses
Interactions médicamenteuses 5HT2a, sérotoninergiques

Alcool

Autres médicaments sédatifs

Métabolisés par le CYP 3A4

Risque de surdosage avec les inhibiteurs CYP 3A4

alcoolisation aigue

antiH2: cimétidine, ranitidine (ex:  de plus de 30% des concentrations de midazolam par la cimétidine)

Macrolides: érythromycine, clarithromycine, josamycine

antifongiques imidazolés: itraconazole, kétoconazole

Diltiazem, vérapamil

Quelques associations contre-indiquées

53


Contre indications
Contre-indications 5HT2a, sérotoninergiques

Insuffisance respiratoire sévère

Apnée du sommeil

Professions à risque (conducteurs d’engins)

Myasthénie

Porphyrie

54


Conclusion2
Conclusion 5HT2a, sérotoninergiques

Nombreuses molécules

Indications variables

Bonne tolérance

Effets indésirables et interactions

Usage rationnel +++

55


Les thymor gulateurs

Les thymorégulateurs 5HT2a, sérotoninergiques


Classification2
Classification 5HT2a, sérotoninergiques

  • Lithium (Teralithe®)

  • Normothymiques anticonvulsivants

    => Dérivés valproïques

    • Divalproate de sodium (Depakote®)

    • Valpromide (Depamide®)

    • Hors AMM: Acide valproïque (Depakine®)

      => Carbamazépine (Tegretol®)

      hors AMM: Oxcarbazépine (Trileptal®)

      => Lamotrigine (Lamictal®)

  • Antipsychotiques atypiques


Lithium 1ere intention du trouble bipolaire
Lithium : 1ere intention du trouble bipolaire 5HT2a, sérotoninergiques

  • Mécanisme complexe et mal connu

  • Indication

    Épisode maniaque ou hypomaniaque et prévention rechutes

  • Marge thérapeutique étroite

    • Dosages réguliers de la lithiémie

    • Risque de surdosage => nombreuses PE/CI et interactions (AINS)

  • Effets indésirables Li

    • Troubles neuropsychiques: sédation, tremblements, convulsions, spasmes faciaux et paralysies faciales transitoires (début traitement)

    • Troubles thyroïdiens

    • Troubles cardiaques graves

    • Troubles rénaux (diabète insipide néphrogénique)

    • Goût métallique, xérostomie


Normothymiques anticonvulsivants
Normothymiques anticonvulsivants 5HT2a, sérotoninergiques

  • Dérivés valproïques

    • Accès maniaque et prévention rechutes

    • EI: sédation, hépatite

  • Carbamazépine

    • Accès maniaque et prévention rechutes

    • EI: sédation, troubles hématologiques, atteintes cutanés (syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson)

  • Lamotrigine

    • Prévention épisodes dépressifs

    • EI: atteintes cutanées +++ => syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson (surveillance cutanée,  progressive posologies)


Conclusion3

Conclusion 5HT2a, sérotoninergiques