Д.м.н., проф. Сычев Д.А. РМАПО, Москва, Россия

1. Фармакогенетические подходы к персонализации применения лекарственных средств у пациентов с сердечнососудистыми заболеваниями: реалии и перспективы Д.м.н., проф. Сычев Д.А. РМАПО, Москва, Россия

2. Развитие персонализированной медицины в России закреплено в правовых актах: • Стратегия развития медицинской науки в РФ до 2025 года • Распоряжение Правительства РФ №1702-р от 21.09.2013 «Об утверждении Плана реализации государственной программы РФ «Развитие здравоохранения» на 2013 год и на плановый период 2014 и 2015 год»

3. Определение термина «персонализированная медицина» «ПМ- подход к улучшению качества медицинской помощи и функционирования системы здравоохранения путем использованияинформации о биомаркерах и «молекулярных путях» заболевания, геномики, протеомики, а также метаболомики»

4. Что такое персонализированная медицина? ПРАВИЛЬНОЕ ЛЕКАРСТВО ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ПОТРЕБНОСТИ ПРАВИЛЬНЫЙ ПАЦИЕНТ С ПРАВИЛЬНО ПОСТАВЛЕННЫМ ДИАГНОЗОМ ИННОВАЦИОННЫЕ ЛЕКАРСТВА В ПРАВИЛЬНОЕ ВРЕМЯ В ПРАВИЛЬНОЙ ДОЗЕ ТЕРАПИЯ ОРИЕНТИРОВАННАЯ НА ПАЦИЕНТА ПРАВИЛЬНЫЙ ОТВЕТ

5. Технологии персонализированной медицины для индивидуализации выбора и применения лекарственных средств • ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЭЛЕКТРОННОЙ ИСТОРИИ БОЛЕЗНИ: • - Возраст • Клиренс креатинина • Сигнальная информация- аллергологический анамнез и т.д. Выбор ЛС и его дозы Применение ЛС ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЛЕКАРСТВЕННЫЙ МОНИТОРИНГ ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ТЕСТИРОВАНИЕ ОЦЕНКА АКТИВНОСТИ CYP

6. ФАРМАКОГЕНЕТИКА vs ФАРМАКОГЕНОМИКА SNP ГЕНОМ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ ОТВЕТ: ПРОФИЛЬ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ Бочков Н.П.., 2000 РЕАЛЬНАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ПРАКТИКА «НАУКА»…пока…

7. Гены-кандидаты, полиморфизмы в которых влияют на фармакологический ответ CYP2D6 CYP2C9 CYP2C19 CYP3A4 CYP3A5 NAT2 ACE I/D ABR1 ABR2 VKORC1 ACE MDR1 BCRP SLO1B1 Roots I, 2003 (с дополнениями)

8. Персонализация фармакотерапии на основе фармакогенетического тестирования: общий принцип A B C A B C Toxic area Toxic area A Concentration Concentration Therapeutic area Therapeutic area A, B, C B C Zeit Zeit

10. 1. Подход «ген- кандидат»2. GWAS анализ 2 подхода к научным исследованиям в области клинической фармакогенетики: оценка ассоциаций

12. SLCO1B1*5 (c.521T>C)

13. SLCO1B1 (OATP1B1): ключевой транспортер статинов

14. Требования к фармакогенетическому тесту для внедрения в клиническую практику Наличие выраженной ассоциации между выявляемым аллелем того или иного гена и неблагоприятным фармакологическим ответом (развитие НЛР или недостаточная эффективность). Выявляемые полиморфизмы генов должны часто встречаться в популяции Должен быть хорошо разработан алгоритм применения ЛС в зависимости от результатов фармакогенетического теста: выбор ЛС, его режима дозирования, «агрессивная» тактика ведения пациента и т.д. Должны быть доказаны преимущества применения ЛС с использованием результатов фармакогенетического теста по сравнению с традиционным подходом: повышение эффективности, безопасности фармакотерапии, а также экономическая рентабельность. Фармакогенетический тест должен быть доступным для врачей (а врачи должны быть компетентны) и пациентов. Фармакогенетическое тестирование должно быть регламентировано в стандартах (включая МЭС), «гайдах» и т.д. Felix W. Frueh,2006 (в модификации)

15. Алгоритмы клинической интерпретации результатов ФГ тестирования ПЕРСОНАЛИЗАЦИЯ ДОЗИРОВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ВЫБОР МЕЖДУ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ: «НОВЫЕ» VS «СТАРЫЕ»

18. Гепатотоксичность при стандартном дозировании (STD) и с учетом генотипа ацетилирования (PGx) Персонализация применения изониазида на основе по NAT2 позволяет снизить частоту гепатотоксичности до 0!!!

19. ПРИ НИЗКОЙ АКТИВНОСТИ CYP3A4 ОБРАЗУЕТСЯ МНОГО ТОКСИЧЕСКОГО МЕТАБОЛИТА, ВЫЗЫВАЮЩЕГО НЕЙТРОПЕНИЮ НЕ АКТИВНЫЕ МЕТАБОЛИТЫ Корреляция между расчетным (на основе оценки активности CYP3A4 по клиренсу креатинина) и реальным клиренсом иринотекана При дозировании иринотекана с учетом активности CYP3A4 риск нейтропении снижается в 5 раз!

20. Позиция Института сердца, крови и легких США по поводу фармакогенетического тестирования (2012) • «Рабочая группа признает фармакогенетическое тестирование для персонализации применения варфарина, клопидогрела и статинов перспективным для кардиологической практики»

21. ФГ тестирование для персонализации дозирования варфарина • Гены-кандидаты: CYP2C9 (фермент биотрансформации варфарина в печени), VKORC1 • Полиморфизмы в этих генах ассоциированы с низкими подобранными дозами варфарина, развитием кровотечений и эпизодов чрезмерной гипокаоугялции • Алгоритм персонализации: на основе калькулятора на сайте www.warfarindosing.org, при одновременном носительстве аллельного варианта CYP2C9*3 и А по VKORC1 у пацинтов с неклапанной фибрилляцией рекомендуется выбирать «новые» антикоаоуглянты (дабигатран, ривароксабан, апиксобан) • Применение фармакогенетического тестирования скращает время подбора дозы, может увеличить время нахождения пациента в терапевтическом значении МНО, снизить риск кровотечений • Фармакогенетическое тестирование особенно показано пациентам с высоким риском кровотечений (3 балла и более по шкале HAS-BLED)

22. АНТИКОАГУЛЯНТЫ: что дает ФГ на практике? • ФГ тестирование увеличивает количество пациентов, правильно получающих антикоагулянты • ФГ тестирование снижает частоты госпитализации от кровотечений и тромбозов • ФГ сокращает сроки госпитализации пациентов на 7 дней • ФГ экономит 100 рублей в месяц на каждого пациента • Применение варфарина с помощью ФГ тестирование дешевле «новых» антикоагулянтов (дабигатрана) • ФГ тестирование может отобрать пациентов которым необходимы «новые» антикоагулянты УМЕНЬШЕНИЕ КОЛИЧЕСТВО ИНСУЛЬТОВ!!! ОПТИМИЗАЦИЯ РАСХОДОВ НА МЕДИКАМЕНТОЗНУЮ ПРОФИЛАКТИКУ ИНСУЛЬТОВ!

23. ФГ тестирование для персонализации выбора антиагрегантов при ОКС и / или после стентирования коронарных сосудов • Гены-кандидаты: CYP2C19 (фермент биотрансформации клопидогрела- переводит его в печени в активный метаболит) • Полиморфизмы в этих генах ассоциированы с резистентнотью при применении клопидогрела: отсутствие антиагрегантного действия и профилактизирующего действия в плане снижения риска тромботических осложнений • Алгоритм персонализации: при ОКС и /или после стентирования коронарных сосудов при носительстве (как гетерозиготном так и гомозиготном) аллелей CYP2C19*2 или CYP2C19*3, в составе двойной антиагрегантной терапии следует выбрать не клопидогрел а тикагрелор • Применение фармакогенетического тестирования может снижать риск тромбозов стентов и других тромботических осложнений • Фармакогенетическое тестирование особенно показано пациентам с высоким риском тромбоза стентов

24. ФГ тестирование для персонализации применения статинов • Гены-кандидаты: SLCO1B1 (транспортер, захватыающий статины, особенно симвастатин, из крови в гепатоциты) • Полиморфизмы в этом гене ассоцирован с развитием миопатии применении статинов, особенно симвастатина, в высоких дозах • Алгоритм персонализации: при выявлении генотипов СТ и ТТ по SLCO1B1 максимально допустимы дозы статинов должны быть низкими (см. далее) • Применение фармакогенетического тестирования может снижать риск миопатии и рабдомиолиза • Фармакогенетическое тестирование особенно показано пациентам с высоким риском развития миопатии на офне применения статинов (сопутствующий сахарный диабет, прием системных стероидов, гипотиреоз, заболевания печени).

25. Лекарственные средства, для которых FDA регламентировало внесение ФГ информации в инструкции(2013)

26. Фармакогенетическое тестирование для повышения эффективности / безопасности особенно необходимо в следующих клинических ситуациях: КАКИМ ДОЛЖНО БЫТЬ ЛС? КАКИМ ДОЛЖЕН БЫТЬ ПАЦИЕНТ? • Безальтернативное ЛС • ЛС с большим спектром и выраженностью нежелательных лекарственных реакций • При длительном применении ЛС (сердечно-сосудистые, психотропные ЛС, гормональные препараты и т.д.) • ЛС с узкой терапевтической широтой • Пациент из группы риска развития неблагоприятных побочных реакций • С наследственным анамнезом по неблагоприятной побочной реакции Кукес В.Г., 2000

27. СТАНДАРТЫ И ПРОТОКОЛЫ ВЕДЕНИЯ БОЛЬНЫХ ? ИНСТРУКЦИИ ЛС УТВЕРЖДЕННЫЕ МЗ РФ РЕКОМЕНДАЦИИ РОССИЙСКИХ ПРОФЕССИОНАЛЬНЫХ АССОИЦАЦИЙ ! ! Примеры: ВАРФАРИН ТРАСТУЗУМАБ ПРИКАЗЫ МЗ РФ РЕКОМЕНДАЦИИ МЕЖДУНАРОДНЫХ ПРОФЕССИОНАЛЬНЫХ АССОИЦАЦИЙ ! ! ДОКАЗАТЕЛЬНАЯ БАЗА ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ТЕХНОЛОГИИ ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННОЙ МЕДИЦИНЫ

28. Необходимость- Лекарство необходимо пациенту?Альтернативы- Существуют ли альтернативные методы лечения?Валидизация ФГ теста- Есть регламентация использования (FDA, EMA, МЗ) -Разработанная схема поступления биологического материала и выдача заключений Соответствующие сроки выполнения ФГ теста- Будет ли результат ФГ теста представлен в клинически значимые сроки?Хорошее доказательство эффективности ФГ тестирования- Есть ли алгоритмы клинической интерпретации ФГ тестирования?- Изменение дозирования, мониторинг эффективности и безопасности?Доступность и востребованность- Лаборатории с поставленными ФГ тестами - Востребованность врачами / пациентамиКто Платит за ФГ тест?- Как пациент будет платить за ФГ тест?Оценка результатов и документов- Как будет документироваться результат ФГ тестирования в медицинских картах или электронных медицинских записей?

29. Когда проводить ФГ тесты в клинике? ПО ПОКАЗАНИЯМ… КОГДА ЕСТЬ НЕОБХОДИМОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВА… ПАЦИЕНТАМ С ВЫСОКИМ РИСКОМ… В СОСТАВЕ «ГЕНЕТИЧЕСКОГО ПАСПОРАТ», «ГЕНЕТИЧЕСКОГО ПРОФИЛЯ» и т.д. • Необходимость быстрого выполнения ФГ тестирования • Необходимость быстрой клинической интерпретации результатов ФГ тестирования • Формирование «сигнальной информации» на будущее • Нет гарантии что были протестированы все нужные маркеры • Необходимость возврата к клинической интерпретации из-за «новых» фенотипических факторов НУЖНО СЕЙЧАС! МОЖЕТ ПОНАДОБИТЬСЯ В БУДУЩЕМ!

30. 1. Кому выполнять ФГ тестирование (ПОКАЗАНИЯ)?2. Как интерпретировать результат ФГ тестирования? Применяя ФГ в клинике необходимо постоянно отвечать на вопросы…

31. ВРАЧ- «ТРАНСЛЯТОР ФГ» Лечащий врач Пациент Лаборатория ФГ

32. Кто должен заниматься ФГ тестирование в клинике? СПЕЦИАЛИСТ ПО ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННОЙ МЕДИЦИН СПЕЦИАЛИСТ В ТОЙ ОБЛАСТИ В КОТОРОЙ ПРИМЕНЯЕТСЯ ЛЕКАРСТВО, включая КЛИНИЧЕСКОГО ФАРМАКОЛОГА Приказ Министра здравоохранения РФ №573н (опубликвован 11.04.13)«Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи населению по профилю «Клиническая фармакология»

33. Базовый международный документ 2013

34. Задачи клинической фармакологии • Индивидуализация применения лекарств в т.ч. на основе особенностей фармакокинетики (ТЛМ) и фармакогенетики, при особом внимании к педиатрическому и гериатрическому контингенту, беременным и лактирующим • Экспертиза «новых» и «старых» методов лекарственной терапии с учетом фармакоэкономики и фармакоэпидемиологии • Организация работы «терапевтических» (формулярных) комитетов • Информирование врачей о эффективности и безопасности «новых» и «старых» ЛС • Профилактика и мониторинг НПР (фармаконадзор) • Персонализированная медицина- фармакогенетика

36. Модель внедрения технологий персонализированной медицины в практическое здравоохранение Кукес В.Г., Сычев Д.А., 2013

37. ВЫВОДЫ • ФГ- инструмент персонализированной медицины • ФГ может повышать эффективность и безопасность лечения некоторым ЛС (варфарин, клопидогрел, статины) у некоторых пациентов • Количество лекарственных средств для которых будут разработаны ФГ подходы будет увеличиваться • Необходимо «усиливать» доказательную базу эффективности применения ФГ тестирования • Необходимо разрабатывать технологии внедрения ФГ в клиническую практику в т.ч.за счет подготовки специалистов и IT-технологий (СППР)

38. Доказательная медицина Персонализированная медицина