系统综述和 Meta 分析 Systematical review and meta-analysis

1. 系统综述和Meta分析 Systematical review and meta-analysis 哈尔滨医科大学流行病学教研室 Department of epidemiology ，Harbin Medical University

2. 被公认为客观地评价和综合针对某一特定问题的研究证据的最佳手段.被公认为客观地评价和综合针对某一特定问题的研究证据的最佳手段. A systematic review is a literature review focused on a single question that tries to identify, appraise, select and synthesize all high quality research evidence relevant to that question. An understanding of systematic reviews and how to implement them in practice is becoming mandatory for all professionals involved in the delivery of health care. 系统综述（systematic review）

3. Meta分析（Meta-analysis） Meta分析是指用统计学方法对收集的多个研究资料进行分析和概括,以提供量化的平均效果来回答研究的问题. The National Library of Medicinedefine meta-analysis as a “quantitative method of combining the results of independent studies (usually drawn from the published literature) and synthesizing summaries and conclusions which may be used to evaluate therapeutic effectiveness, plan new studies, etc., with application chiefly in the areas of research and medicine.”

4. 目录outline 第一节 概述 Outline 第二节 步骤和方法 Steps and Methods 第三节 Meta分析常用统计方法 Common statistical methods in meta-analysis 第四节 偏倚及其检查 Bias and identification

5. 第一节 概 述Outline • 简 史 • 基本概念 • 为什么要进行系统综述和Meta分析 • History • Basic conception • Why perform a meta-analysis?

6. 一、简 史History • 系统综述的思想最早可以追溯到17世纪 • 瑞利勋爵（Lord Rayleigh，1842～1919）最早描述这样一种方法 • 1898年Gould进一步明确 • 1904年Pearson首次提出数据合并的概念 • 20世纪20年代，Fisher介绍了对若干独立试验结果的P值进行合并的方法

7. 1955年,首次对治疗的有效率进行Meta分析的文章发表1955年,首次对治疗的有效率进行Meta分析的文章发表 • 1976年,英国心理学家Glass首次将合并统计量的文献综合研究称为Meta分析 • 20世纪70年代, Chalmers医生经过10年的努力，对产科常规使用的226种诊疗方法进行了系统综述，由此开启了循证医学的序幕

8. Systematic reviews/meta-analyses indexed in PubMed – 10 years

9. 二、基本概念Basic conception systematical review • Researh for the second time focus on same topic • Base on the review, analysis, arrangement and synthesis of all original articles • According to the standardized methods • Basis of evidence-based strategy 系统综述 • 针对某个主题进行的二次研究; • 在复习、分析、整理和综合针对该主题的全部原始文献的基础上进行; • 综述过程依照一定的标准化方法; • 是循证决策的良好依据;

10. Characteristics of systematical review 系统综述的主要特征 1.Proclaim title and aim clearly 2.Adopt systematical strategy for literature search 3.Define study inclusion and exclusion criteria 4.List all included studies 5.Describe the characteristics of included studies and assess the quality of them 1.清楚地表明题目和目的 2.采用综合检索策略 3.明确的研究入选和排除标准 4.列出所有入选的研究 5.清楚地表达每个入选研究的特点并对它们的方法学质量进行分析

11. 6.阐明所有排除的研究的 原因 7.如果可能,使用meta分 析合并合格的研究的结 果 8.如果可能对合成的结果 进行敏感性分析 9.采用统一的格式报告研 究结果 • 6. Clarify the causes for excluding studies • 7. If possible, combining the results of qualified studies by meta-analysis • 8. If possible, making sensitivity analysis for pooled results • 9. Giving a report

12. Meta分析简史History of meta-analysis 1.Meta(after, more comprehensive, secondary)希腊词 2.1976年 以综合研究结果为目的而对不同的研究结果进行收集、合并及统计分析的一种方法(Glass ) 3.1986年 对先前研究结果进行统计合并和评述的一种新方法(Sack ) 4.1987年 用以汇总众多研究结果的各种定量分析(Hedge ) 5.1991年 是一类统计方法，用来比较和综合针对同一科学问题所取得的研究结果(Fleiss和Gross )

13. Definiftion 定义 A statistical method for synthesizing the effect sizes from several studies that are related with one specified question 以综合研究结果为目的，通过查阅文献收集与某一特定问题相关的多个研究并对这些研究的结果所进行的统计分析

14. 优点 几个、甚至上百个研究者在不同地区进行研究并发表研究结果进行整合后所得到的综合结果（证据）更有说服力 The pooled results synthesized the studies that were conducted by sveral or hundreds of researchers from different countries are more credible

15. 与传统文献综述的区别Differences with traditional review • 传统文献综述的缺陷 • 主观综合 • 缺乏共同遵守的原则和步骤 • 注重统计学是否“有意义” • 等价对待每篇文献，无权重 • 定性而非定量 • Shortage of traditional review • Subjective synthesis • Without consistent criteria and steps • Focus on statistical significance • Dealing each study without weight • Produce quantitative results, rather than qualitative findings

16. 系统综述和Meta分析的功能Function of systematical review and meta-analysis • 定量综合 • 提供系统的、可重复的、客观的综合方法 • 通过对同一主题多个小样本研究结果的综合，提高原结果的统计效能，解决研究结果的不一致性，改善效应估计值 • 回答原各研究未提出的问题 • Quantitative synthesis • Supply systmatical, duplicable objective synthetic methods • Increase statistical power and explain why the results of different studies vary by synthesizing the results from several individual studies with small sample size • Answer the questions that were not mentioned in original studies

17. 制定研究计划, 收集资料 make a study design 根据入选标准选择合格的研究 Search for related articles according to inclusion criteria 异质性检验, 敏感性分析 identification of heterogeneity and sensitivity analysis 计算各独立研究的效应大小 Caculate effect size of individual study 提取信息，填写过录表，建立数据库 Data extraction, database set up 复习每个研究并进行质量评估 Quality assessment for reviewed studies 总结报告have a conclusion and report 第二节 步骤和方法 Steps and methods

18. 一、制定研究计划Make a study design • Clarify study aim • Propose null hypothesis • Pay attention to subgroups • Clarify and choose study method and criteria • Clarify the method and criteria for data extraction • 明确研究目的 • 提出检验假设 • 特殊注意的亚组 • 确定和选择研究的方法和标准 • 确定提取和分析资料的方法和标准

19. 二、收集资料Materials Collection • Principle multiple channel, maximatily • Pathway collect materials extensivly • Electronic database • Retrieve articles from reference list “grey literature” , most of these articles include insignificant results • Conference paper • Unpublished thesis • 原则 多途径、多渠道、最大限度 • 途径 利用多途径广泛收集资料 • 多种电子的资源数据库 • 参考文献的追溯 未正式发表“灰色文献”, 这些 文献中可能包含阴性研究结果 • 会议专题论文 • 未发表的学位论文

20. 三、根据入选标准选择合格的研究Choose the qualified studies according to inclusion criteria • 检索大量的文献 • 根据入选和排除标准进行仔细的筛选 • 挑出合格的研究进行系统综述和Meta分析 • Extensive literature search • Screen the studies based on inclusion criteria • Make systematical review and meta-analyaia for qualified studies

21. 1 3 2 四、复习每个研究并进行质量评估 Quality assessment for reviewed studies 方法学质量　 研究设计和实施过程 中避免或减小偏倚的 程度 Methodology quality Avoid and diminish bias in study design and the process of enforcement 外部真实性　 研究结果外推的程度 External validity Possbility for extrapolating 精确度 （随机误差的程度） 一般用可信限的宽度来表示 Accuracy (Degrre of random error) Width of confidence interval

22. 随机对照试验(RCT)的方法学质量考察Quality assessment for random control trial • 受试者分组是否真正随机 • 随机分组方案是否隐藏 • 是否详细说明入选标准 • 组间基线是否可比 • Whether the subjects are allocated randomly • Whether randomization is blind • Whether explain the inclusion criteria clearly • Whether the baseline of groups is comparable

23. Whether “blind method” is used • Whether record the details for loss to follow-up, exit or adverse effect and the causes of loss to follow-up • Whether use (intention-to-treat, ITT) to analysis the results • How about the compliance of patients • 研究过程中是否使用了盲法 • 对失访、退出及不良反应病例是否进行了详细录，是否报告失访原因 • 是否采用意向分析法分析结果 • 患者的依从性如何

24. Criteria for quality according to Jadad for RCT • 1.Was the study described as randomised? • 2.Was the study described as double blind? • 3.Was there a description of withdrawals and drop outs? Give a score of 1 point for each “yes” or 0 point for each “no” Give 1 additional point each Deduct1 point each If randomisation/ blinding appropriate If randomisation/ blinding inappropriate Scoring range:0-5 1-2 poor quality 3-5 high quality

25. RCT质量评价的Jadad 量表 随机化方法 Randomization • 恰当　如计算机产生的随机数字或类似的方法(2分) Appropriate Random number table or computer generated number (2 points) • 不清楚　试验描述为随机试验，但没有告知随机分配产生的方法(1分) • Unclearly Description of random trial, but without the method of random allocation (1 point) • 不恰当　如采用交替分配或类似方法的半随机化(0分) • Inappropriate Alternative allocation or other methods of semi-randomization (0 point )

26. 盲法“bland” = without knowing the studies’ results • 恰当　使用完全一致的安慰剂或类似的方法(2分) • Appropriate Using the fully consistent placebo or other similar methods(2 points) • 不清楚　试验称为双盲法，但未交代具体的方法(1分) • Unclearly Description of Double-blind trials, random trial, but without detailed description(1 point) • 非盲法　未采用双盲法或盲的方法不恰当(0分) • Un-blind Without using “ double-blind” or using inappropriate(0 point)

27. 失访与退出Loss to follow-up and exit • 具体描述了撤除与退出的数量和理由(1分) • 未报告撤除或退出的数目或理由(0分) • Detailed description of causes and number for removing and exiting (1 point) • Without description of causes and number for removing and exiting (0 point)

28. 五、提取信息，填写过录表，建立数据库Data extraction, database set up • 按事先制定的资料摘录表内容提取相应变量并填表 • 用meta分析软件MetaView或SPSS、SAS、EXCEL等建立数据库 • Extract the corresponding variables and fill in the form • Set up database using MetaView, SPSS, SAS or EXCEL

29. 注意 对计量资料必须注明单位; 比较的两组有x和S； 计数资料要使用相同的率来表示双重录入 Indicate the unit for quantitative material There are x and S in two comparative groups. Qualitative material should use same rate Double computer enter

30. 六、计算各独立研究的效应大小Caculate effect size of individual study • 通常两组间比较时 • 连续变量(continuous variable) 平均差值(mean difference) 率差(rate difference） • 二分变量(binary variable) 比值比（OR） 相对危险度（RR）

31. 七、异质性检验The identification of heterogeneity • Importance A important component of meta-analysis • Aim Examin the possibility of synthesis • pay attention to the feasibility of synthezising • 重要性 Meta分析重要的环节 • 目 的 检查各个独立研究的结果是否具有可合并性 • 注 意 资料的“可合并性”

32. 产生异质性的原因 研究设计不同； 试验条件不同； 试验所定义的暴露、 结局及其测量方法不 同协变量的存在 Causes of heterogeneity different study design， different trial condition， different definition of exposure, outcome, methods of measurement presence of covariant

33. Meta分析中异质性资料处理的方法How to deal with heterogeneity

34. 异质性的统计学检验 Statistical test for heterogeniety Cochran’s Q (RevMan, MIX, CMA…) P-values are obtained by comparing the statistic with a 2 distribution with k-1 degrees of freedom (k is the number of included studies) 该检验统计量Q幅从自由度为K-1的卡方（x2）分布，因此，当计算得到Q后，可由卡方分析获取概率

35. A better approach : quantifying heterogeneity ------- I2 I2描述了去除抽样误差（机遇）后的异质性。 异质性程度判定： Degree of inconsistency 0% no observed heterogeneity <25% low 25%< I2 <75% moderate >75%high

36. 八、敏感性分析Sensitivity analysis • A method investigating the stability of a meta-analysis with certain hypothesis • Aim • detect the main factors influence the result of meta-analysis • Resolve the contradiction of different results • Detect the causes of different conclusions • 检查一定假设条件下结果稳定性的方法 • 目的 • 发现影响meta分析研究结果的主要因素 • 解决不同研究结果的矛盾性 • 发现产生不同结论的原因

37. 分层分析 按不同研究特征，将 各独立研究分为不同组 • 按Mental-Haenszel 法进行合并分析 • 比较各组及其与合并效 应间有无显著性差异 • Stratification analysis Stratify the studies into different groups according to their characteristics • Synthesize based on Mental-Haenszel analysis • Compare the difference among different groups and pooled effect size.

38. 九、总结报告conclusion and report 研究结果点估计值,其大小代表该研究在Meta分析中的权重 Point estimate of effect size, size of point indicate the weight in meta 研究结果(线宽表示其95%CI) Width of line indicate the 95%CI of result 各个研究合并后的效应估计 Pooled effect size Invalid line

39. 观察性研究的Meta分析 （Meta-analysis of Observational Studies in Epidemiology，MOOSE） 随机对照试验的Meta分析报告质量 （The quality of reporting of Meta-analyses of randomized controlled trials, QUOROM） 进行总结报告

40. 第三节 分析常用统计方法 Statistical methods • consistency check for the results of individual studies • weighting sythesis based on the examination of results, choosing statistical model (fix-effect model or random-effect model) • 一致性检验 是对各研究结果进行的 • 加权合并 是根据检验结果,选用固 定效应模型或随机效应 模型对各研究的统计量 进行的

41. 一、两均数之差的合并和一致性检验Statistical mehod for combining the difference of two means and identification of heterogeneity 加权合并 weighting synthesis 为处理的效应大小 the effect size of dealing with 为第i项研究对照组和实验组的均数 the means of experimental group and control group in i study 为第i项研究对照组和实验组的方差 the variance of experimental group and control group in i study 为两组的合并方差 the pooled variance of two groups i = 1, 2, …, k （k2）

42. 假定第i项研究的总体效应为(suppose the total effect of i study): 其他随机效应为(other random effect) , 可写成随机效应模型(random effect model )： i = 1,2,…,k 其加权均数为(weighting means): 其估计方差分别为(estimated variance)： 其中 为权数，可以是合计例数，也可以是合并 方差的倒数

43. 一致性检验Consistency check 检验的零假设为(null hypothesis of test) 当 成立时，统计量为 ， ； 计算 值后，可以查 值表得到相应的P 值， 若 ，则拒绝 ,支持随机效应模型的假定； 若 ，则支持固定效应模型的假定 。

44. 二、两率之差的合并和一致性检验Statistical mehod for combining the difference of two rate and consistency check • 加权合并 设k（2）项研究报告中，第i项研究结果的两个率分别为 ， ，其中r为事件发生数，n为观察人数，合并率为 ，率差 ， 其加权均数为: 估计方差分别为： 其中

45. 一致性检验 Consistency check • 公式同两均数之差的合并和一致性检验公式

46. 三、病例－对照研究OR值的合并Statistical mehod for combining data of OR in case-control study 加权合并 暴露组病例人数exposed cases 暴露对照人数exposed controls 非暴露组病例人数unexposed cases 非暴露组对照人数unexposed controls 令 写成随机效应模型有 ， 其加权均数: 均数的估计方差分别为： 其中：

47. 合并OR及其95%CI分别为：pooled OR and 95%CI:

48. 各研究间差异的估计方差为 Estimated variance for the difference among studies 其中

49. 三、病例-对照研究一致性检验Consistency checkin case-control study • 一致性检验 检验的零假设为(null hypothesis of test) 成立，Q值服从自由度 的 分布 ； 若 ，则拒绝 ，支持随机效应模型的假定，必须用 计算 及其95%CI； 若 ，则支持固定效应模型的假定，即使 ，也可令 ，计算平均效应大小及其95%CI。

50. 第四节 偏倚及其检查 Bias and examination 一、偏倚的种类 • 发表偏倚（publication bias） • 定位偏倚（location biases） • 引用偏倚（citation bias） • 多次发表偏（multiplepublication bias） • 有偏倚的入选标准（biased inclusion criteria）