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TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN. Ponente: A. Rimola. TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR EN EL TRASPLANTE HEPÁTICO. TRATAMIENTO DE BASE. - De inducción · Primeras semanas, cuando el riesgo de rechazo es máximo. · Combinación de diversos inmunosupresores. - De mantenimiento. TRATAMIENTO ANTI-RECHAZO.

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Tratamiento de inducci n

TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN

Ponente:

A. Rimola


Tratamiento inmunosupresor en el trasplante hep tico

TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR EN EL TRASPLANTE HEPÁTICO

TRATAMIENTO DE BASE

- De inducción

· Primeras semanas, cuando el riesgo de rechazo es máximo.

· Combinación de diversos inmunosupresores.

- De mantenimiento

TRATAMIENTO ANTI-RECHAZO


Tratamiento de inducci n en el trasplante hep tico

TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL TRASPLANTE HEPÁTICO

PRODUCTOS INMUNOSUPRESORES

- Inhibidores de la calcineurina: ciclosporina, tacrolimus.

- Corticosteroides.

- Antimetabolitos: azatioprina, micofenolato mofetil.

- Anticuerpos antilinfocitarios: ALG, ATG, OKT3.

- Anticuerpos anti-receptor de IL2: basiliximab, daclizumab.


PAUTAS DE INDUCCIÓN

Históricas

  • Esteroides (ST) + azatioprina (AZA).

Clásicas

  • Ciclosporina A (CsA) monoterapia.

  • CsA + ST (biterapia).

  • CsA + AZA + ST (triple terapia clásica).

  • Sueros antilinfocitarios (SAL) policlonales + CsA + AZA + ST (cuádruple terapia).

  • OKT3 + CsA + AZA + ST (cuádruple terapia).

  • SAL + CsA secuencial + AZA + ST.


PAUTAS DE INDUCCIÓN (II)

De reciente introducción

  • SAL + micofenolato mofetil (MMF) + CsA + ST

  • MMF + CsA + ST

  • Tacrolimus + MMF + ST

  • Tacrolimus + AZA + ST

  • SAL + MMF ó AZA + tacrolimus + ST

  • Rapamicina + CsA + ST

  • Basiliximab + CsA + ST

  • Daclizumab + CsA + ST ± AZA

  • Odulimomab + CsA secuencial + AZA + ST


PAUTAS DE INDUCCIÓN - MMF

European Mycophenolate Mofetil Cooperative Study Group.

Lancet, 1995

491 pacientes. 1r o 2º TR. CsA + ST + ...

Rechazo agudo (6 m.) EESS

... Placebo 46,4 %

... MMF 2 g/d 17 % (p<0,05) +

... MMF 3 g/d 13,8 % (p<0,05) ++ (GI, leucop., inf. oport.)

The Tricontinental Mycophenolate Mofetil Renal Transplantation Study Group.

Transplantation, 1996

503 pacientes. 1r o 2º TR. CsA + ST + ...

Rechazo agudo (6 m.) EESS

... Azatioprina 35,5 %

... MMF 2 g/d 19,7 % (p<0,05) +

... MMF 3 g/d 15,9 % (p<0,05) ++ (GI, leucop., CMV)


PAUTAS DE INDUCCIÓN -

ANTI-IL-2R HUMANIZADO - DACLIZUMAB

Vincenti et al. Daclizumab Triple Therapy Study Group.

N Engl J Med, 1998.

260 pacientes. 1r TR CsA + AZA + ST + ... Rechazo agudo (6 m.) EESS

... Daclizumab 22 % (p=0,03) =

... Placebo 35 %

Nashan et al. Daclizumab Double Therapy Study Group. Transplantation, 1999.

275 pacientes. 1r TR CsA + ST + ... Rechazo agudo (6 m.) EESS

... Daclizumab 28 % (p=0,001) =

... Placebo 47 %


PAUTAS DE INDUCCIÓN

RAPAMICINA

Kahan et al. The Rapamune US Study Group. Lancet, 2000.

719 pacientes.1r TR CsA + ST + ...

Rechazo agudo (6 m)

... Rapamicina 2 mg/d 16,9 % (p=0,002)< severidad

... Rapamicina 5 mg/d 12 % (p<0,001) < severidad

... Azatioprina 29,8 %

The Rapamune Global Study Group. Montreal, Canada: 27th World Congress of the Transplantation Society, 1998.

576 pacientes.CsA + ST + ...

Rechazo agudo (6 m)

... Rapamicina 2 mg/d 24,7 % (p<0,05)

... Rapamicina 5 mg/d 19,2 % (p<0,05)

... Placebo 41,5 %


PAUTAS DE INDUCCIÓN (III)

Especiales

Sin ESTEROIDES

  • [CsA monoterapia].

  • SAL + MMF + CsA.

  • Anticuerpos monoclonales humanizados + CsA.

Sin ANTICALCINEURINICOS

  • Rapamicina + AZA ó MMF + ST.

  • Timoglobulina + MMF + ST.

  • Daclizumab + MMF + ST.


Tratamiento de inducci n en el trasplante hep tico1

TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL TRASPLANTE HEPÁTICO

REGÍMENES INMUNOSUPRESORES ESTÁNDAR

- CsA o tacrolimus + corticoides ( ± azatioprina)

COMPARACIÓN CsA vs. TACROLIMUS

- Estudios con CsA convencional:

· Tacrolimus más eficaz, seguridad similar

- Estudios con CsA en microemulsión:

· En mayoría de estudios: eficacia y seguridad similares

· En otros estudios: tacrolimus más eficaz


Tratamiento de inducci n en el trasplante hep tico2

TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL TRASPLANTE HEPÁTICO

ADICIÓN DE OTROS INMUNOSUPRESORES A REGÍMENES ESTÁNDAR

A) MICOFENOLATO MOFETIL (MMF)

1. Jain, Transplantation 1998:

Tacrolimus + corticoides vs. Tacrolimus + corticoides + MMF

- Rechazo: 41% vs. 31%

- Retirada frecuente de MMF (~ 50%)


Tratamiento de inducci n en el trasplante hep tico3

TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL TRASPLANTE HEPÁTICO

ADICIÓN DE OTROS INMUNOSUPRESORES A REGÍMENES ESTÁNDAR

B) ANTICUERPOS ANTI-RECEPTOR DE IL-2

3. Neuhaus, AST 2000:

CsA + corticoides + basiliximab / placebo

- Reducción de rechazo: 35% vs. 43%

(en HCV negativo: 33% vs. 47%)

- Efectos adversos y supervivencia similares


Tratamiento de inducci n en el trasplante hep tico4

TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL TRASPLANTE HEPÁTICO

REDUCCIÓN DE INHIBIDORES DE LA CALCINEURINA + INMUNOSUPRESIÓN ADICIONAL

Reducción I. Adicional Autor Rechazo Seguridad

Tacrolimus Azatioprina Neuhaus, 1997 *  

Tacrolimus Micofenolato Eckhoff, 1998  

Tacrolimus Daclizumab Eckhoff, 2000  

Ciclosporina Anti-IL2-R Rimola, 1995 *  

( 10 días) (BT563)

Tacrolimus Daclizumab Heffron, 2000  

( 7 días)

* Estudio prospectivo aleatorizado


Tratamiento de inducci n en el trasplante hep tico5

TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL TRASPLANTE HEPÁTICO

REDUCCIÓN DE CORTICOIDES

Stegall, Transplantation1997:

CsA + corticoides prolongados vs.

CsA / tacrolimus + MMF + corticoides 2 semanas:

- Rechazo: No reportado

- Seguridad:  complicaciones metabólicas en 2º grupo

Tisone, Transplantation 1998 (estudio prospectivo aleatorizado).

CsA + azatioprina + corticoides vs. CsA + azatioprina:

- Rechazo: 60% en ambos grupos

- Seguridad: 


Tratamiento de inducci n en el trasplante hep tico6

TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL TRASPLANTE HEPÁTICO

REDUCCIÓN DE CORTICOIDES

Eason, AASLD 2000 (estudio prospectivo aleatorizado):

Tacrolimus + MMF + corticoides vs.Tacrolimus + MMF + ATG:

- Rechazo: 41% vs. 17%

- Seguridad: 

Rolles, Transplantation 1999:

Monoterapia con CsA o tacrolimus:

- Rechazo: 66 vs. 65%

- Inmunosupresión adicional en ~ 30%


Antirrechazo

Inducción

Mantenimiento

1984

ATG 7 días

1987

Metilpred

3 x 1 g

Rescate: OKT3-7 días

CyA

+

AZA

+

PRED

OKT3

14 días

5 mg

1990

OKT3

7 días

5 mg

1991

Metilpred

3 x 500 mg

Rescate: OKT3-7 días

1992

OKT3

7 días

2,5-5 mg*

1999

CyA+MMF

+

PRED

2000

* Según contaje CD-3.

INMUNOSUPRESIÓN CPH


SUPERVIVENCIA OKT3. 2 ESTRATEGIAS

% supervivencia

Días inducción

Log Rank 0,03 ?


TRATAMIENTO DE INDUCCIÓNRECHAZO >3A

Grupo A Grupo B p

Episodios 92 273 ns

Episodios/paciente 2,22 2,06 0,47

Tiempo hasta 1er rechazo 22,7 ±2 16,7 ±7 <0,001


TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN. INFECCIONES OKT3 (14) VS OKT3 (7)

Agente Total Grupo A Grupo B Valor p episodios episodios/pac episodios/pac

Bacterias 103 0,41 0,21 <0,001

Virus 58 0,27 0,10 <0,001

Hongos 7 0,11 0,19 0,92 ns

Protozoos 10 0,7 0,1 0,002

Sin filiar 4 0,2 0,06 0,22 ns

Total 182 1,69 0,66


SUPERVIVENCIA CON Y SIN TRATAMIENTO CITOLÍTICO

+ ATG/OKT3 (n: 7670)

- ATG/OKT3 (n: 4934)

N: 12604

Opelz G et al. Lancet 342: 1514-1516; 1993.


DACLIZUMAB

EN TRASPLANTE CARDÍACO

28 DAC

N: 55 Aleatorizado

27 Control

Daclizumab: 24h. cada 2 semanas hasta 5 dosis

Mantenimiento: CyA MMF ester.

Seguimiento: 1 año

TEST CRECIMIENTO LINFOCITARIO

Resultado

Rechazo Grado 2 ISH LT DAC: 0,19 ep/pac

Control: 0,64 ep/pac

Grado > 3 A ISHLT DAC: 2 episodios

Control: 9 episodios

OKT3. Rescate 5 grupo control

1 grupo DAC

p:0,02

p:0,03

Beniaminovitz et al. N. Engl. J. Med. 2000: 342: 613-619.


DACLIZUMAB.TIEMPO HASTA

1ER EPISODIO DE RECHAZO

P=0,04

Periodo de inducción

P=0,44

Periodo de postinducción

Meses postrasplante

Beniaminovitz. N Eng J Med 2000, 342: 613-9.


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