LTSI

1. LTSI • Transitoires et crises épileptiques: signaux et modèles dynamiques • F. Wendling • INSERM U642 - Université de Rennes 1 • Laboratoire Traitement du Signal et de L’Image • 35042 Rennes - France

2. Développement de nombreuses techniques d’observation de l’activité neuronale Développement de modèles Épilepsie • Pathologie neurologique caractérisée par des crises récurrentes • Mécanismes de transition entre activité normale et épileptique encore mal connus • Décharges excessives des neurones, synchronisation anormalement élevée au sein des réseaux neuronaux • Déséquilibre entre excitation et inhibition neuronale

3. Homme • Activité de champ locale (EEG intracérébral) • Activité globale (EEG de scalp, MEG) • Modèles expérimentaux (animaux) • Activité de champ • Activité cellulaire (1 ou quelques cellules) Cerveau isolé Institut Neurologique Carlo Besta, Milan Unité d’épileptologie Clinique, CHR La timone, Marseille Observations électrophysiologiques Organe Cerveau Région cérébrale Structure cérébrale Population neuronale Cellule Neurone

4. Enjeu : interprétation des observations (1/2) •  Question identifiée comme essentielle dans la littérature récente • “[…] modeling extracellular current flow using networks of neurons may yield • insights into the relative contribution of spiking and nonspiking neurons • to local field potentials”. (Buzsaki, Neuron, 2002) • “Bridging between single units and EEG” (Kahana, JN, 2006) • « Décoder » les signaux : un problème difficile • - Observations parcellaires • . dans le temps : épilepsie = maladie évolutive, fenêtre temporelle d’observation restreinte • . dans l’espace : sous-échantillonnage spatial, structures non- • enregistrées (accès difficile) • - Mécanismes pathologiques s’exprimant sur différentes échelles temporelles • . « Pointes » épileptiques : quelques centaines de ms • . Crises : dizaine de secondes à plusieurs minutes (non prédictibilité) • . Fréquence des crises : plusieurs/jour à quelques unes/mois (régulations ?)

5. Mélanges non stationnaires incluant des transitoires, des ruptures de dynamiques (différentes échelles temporelles) Enjeu : interprétation des observations (2/2) • « Décoder » les signaux : un problème difficile • - Diversité des systèmes enregistrés (cyto-architectonie spécifique des • structures cérébrales) • - Systèmes complexes • . mécanismes non linéaires • . échelles : • . sub-cellulaire (canaux ioniques et récepteurs membranaires) • . cellulaire (neurone) • . tissulaire (réseaux de neurones) • . régionale (réseaux de réseaux de neurones) • . plasticité (court/long terme)

6. 5 sec Activité intercritique et critique (TLE) Amygdala Ant. hippocampus Post. hippocampus Entorhinal cortex

7. 5 sec Début de la crise Amygdala Ant. hippocampus Post. hippocampus Entorhinal cortex

8. 5 sec Activité critique Amygdala Ant. hippocampus Post. hippocampus Entorhinal cortex

9. Amygdala Ant. hippocampus Post. hippocampus Entorhinal cortex Transition intercritique / critique

10. Interictal Onset Ictal Ant. hip. Post. hip. Densités spectrales Ant. hip. Post. hip.

11. ? Approche : modélisation physiologique des signaux Représentation temps-fréquence HIP 5 s Fréquence (Hz) Temps (s)

12. Computational Lumped Detailed Populations of neurons 1 neuron Networks of neurons Modèles Models Experimental in vitro in vivo Slices Whole- structure Whole- brain

13. Modèles de populations : Wilson & Cowan (1972),Freeman (~1970), Lopes da Silva (~1970), Jansen (1993, 1995), Suffczynski (2001) Background •  Principales caractéristiques • Variable pertinente : “firing-rate” • Sommation linéaire des entrées synaptiques au niveau du soma (approximation “champ moyen”) • Taux de décharge calculé à partir du courant total délivré par les entrées synaptiques W.J. Freeman, Tutorial on neurobiology: From single neurons to brain chaos, Int. J. Bif. Chaos, 1992

14. excitatory inhibitory Main cells (Pyramidal) Inhibitory interneurons Modèle de population neuronale : principes Neuronal population F. Wendling, P. Chauvel, “Transition to ictal activity in Temporal Lobe Epilepsy: insights from macroscopic models”, inComputational Neuroscience in Epilepsy,. I. Soltesz & K. Staley eds. (in press)

15. Average EPSP Average IPSP • « Pulse to wave » : le potential membranaire moyen resulte de l’ integration passive des PPSs liés aux PAs afferent AP’s (dendrites) • → représentée par une fonction de transfert du second ordre de réponse implusionnelle PSP AP he(t) • « Wave to pulse » : la densité moyenne des potentiels d’action dépend d’une transformation non linéaire du potentiel membranaire moyen (effets de seuillage et de saturation) • → representée par une fonction sigmoïde S (v) (v0, e0) Average potential (mv) v (mV) AP S(v) t (ms) PSP “Pulse-to-wave” et “wave-to-pulse”

16. Excitation = cste Signal simulé (~LFP) Inhibition Schéma bloc et signaux générés Système dynamique non linéaire (EDS) • Propriétés des signaux simulés comparables à celles des signaux observés • MAIS certaines activités non représentées dans le modèles (activités rapides)

17. Données issues de la neurobiologie 1) La génération des activités dans la bande gamma est liée au comportement des interneurones (« inhibition-based rhythms ») (Traub, Jefferys, …, 1999) 2) L’activité des interneurones somatiques (circuit GABAA,fast) est contrôléepar celle des interneurones dendritiques (GABAA,slow ) (Banks, Neuron 2000) 3) Dans le modèle expérimental d ’épilepsie focale (acide kainate), l’altération de l ’inhibition GABAergique n ’est pas uniforme: baisse de l’inhibition dendritique et hausse de l’inhibition somatique (Cossart, Nature Neurosc. 2001)

18. excitatory inhibitory Rapide (FSI) Lent (SDI) SDI FSI EXC Extension du modèle initial European J. Neurosc., 2002, J. Clin Neurophysiol. 2005

19. Normalized PSD Normalized PSD Frequency (Hz) Signaux simulés versus signaux réels (intercritique)

20. Signaux simulés versus signaux réels (critique) Normalized PSD Frequency (Hz)

21. Activité de fond Activité pré-critique Crise + lent rapide Analyse de sensibilité aux paramètres Transitions de dynamiques Hippocampus Temps (s) Objectif: interpréter, dans le modèle, les ruptures observées en fonction des paramètres liés à l’excitation et l’inhibition (EXC, SDI, FSI)

22. Excitation (EXC) Somatic inhibition (FSI) Dendritic inhibition (SDI) Espace des paramètres et classes de signaux simulés (EXC,SDI,FSI)

23. 2 3 4 1 1 3 2 Somatic inhibition 4 Dendritic inhibition Transition intercritique →critique : interprétation (1/2)

24. Transition intercritique →critique : interprétation (2/2)

25. Réel versus simulé

26. Transition intercritique →critique

27. Discussion sur l’approche « modèles macroscopiques » - Confirmation de certains résultats expérimentaux (perte des interneurones dendritiques, rôle des interneurones inhibiteurs somatiques) - Niveau macroscopique du modèle (population) nature des signaux EEG réels (macroélectrodes intracérébrales). - Classe de modèles peut être adaptée à des structures cérébrales spécifiques (ex: hippocampe) MAIS 1) Mise en jeu simultanée de plusieurs structures (système hip - Cortex entorhinal) 2) Paramètres identifiés restent « macroscopiques » (excitation, inhibition)

28. Modèle cortex entorhinal Signaux réels Signaux simulés J. Neurophysiol, 2006 1) Vers des modèles à l’échelle d’une région Objectif: coupler les modèles (complexe HIP-CE)

29. Relation Mesures de relation entre signaux: régression non-linéaire

30. Activité de champ (~SEEG) 1 sec ? Activités intracellulaires 50 msec 2) Des modèles de populations aux modèles détaillés • Objectif : interpréter les observations en fonction de paramètres • cellulaires (intérêt: épilepsie et « channelopathy ») • Méthode: • modèles de réseaux neuronaux // modèles de population • types et organisation cellulaires identiques (cyto-architectonie) Population neuronale Réseaux neuronaux (~ 104 Cell.)

31. Discussion - Conclusion  Approche couplant traitement du signal et modélisation pour interpréter les observations et identifier certains mécanismes pathologiques  Intervalidation nécessaire avec les modèles expérimentaux  Problèmes non abordés Nécessité de développer des approches « multi-résolution » : - Agrégation de variables - changements de niveau (multi-formalisme?) Relations entre sources d’activité et signaux recueillis sur les capteurs (problème direct, biophysique)  Interprétation des signaux « de surface  » (données non-invasives)

32. Merci pour votre attention…