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第三十章 蛋白质降解 及氨基酸的分解代谢

第三十章 蛋白质降解 及氨基酸的分解代谢. 蛋白质降解. 细胞外降解 细胞内降解 不依赖于 ATP 的降解途径 发生在溶酶体 依赖于 ATP 的降解途径 i) N- 端规则和 “ PEST ” 序列 ii) 需要 泛素 iii) 降解发生在 蛋白酶体 iiii) 高度调控. Pepsin. Chymotrypsin,trypsin, and exopeptidases. Amino acids. 弹性蛋白酶： Val, Ala, Leu, Ser 羧肽酶 A ：中性氨基酸羧基末端 B ：碱性氨基酸羧基末端 氨肽酶：氨基末端.

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第三十章 蛋白质降解 及氨基酸的分解代谢

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Presentation Transcript

  1. 第三十章 蛋白质降解及氨基酸的分解代谢

  2. 蛋白质降解 • 细胞外降解 • 细胞内降解 • 不依赖于ATP的降解途径 发生在溶酶体 • 依赖于ATP的降解途径 i) N-端规则和“PEST”序列 ii)需要泛素 iii)降解发生在蛋白酶体 iiii) 高度调控

  3. Pepsin Chymotrypsin,trypsin, and exopeptidases Amino acids

  4. 弹性蛋白酶：Val, Ala, Leu, Ser 羧肽酶A：中性氨基酸羧基末端 B：碱性氨基酸羧基末端 氨肽酶：氨基末端 胃蛋白酶:Phe, Tyr, Trp, Leu, Glu, Gln 等； 胰蛋白酶：Arg, Lys 羧基端肽健； 糜蛋白酶：Phe, Tyr, Trp 羧基端肽键；

  5. N-端规则 • 一种蛋白质的半衰期与N-端氨基酸的性质有关。 • 如果一种蛋白质N端的氨基酸是Met, Ser, Ala, Thr, Val或Gly，则半衰期较长，大于20个小时。 • 如果一种蛋白质的N端氨基酸是Phe, Leu, Asp, Lys或Arg，则半衰期较短，3分钟或者更短。

  6. N-端氨基酸与蛋白质半寿期之间的关系

  7. PEST蛋白 • 富含Pro (P), Glu (E), Ser (S)和Thr (T)序列的蛋白质质被称为PEST 蛋白，它们比其他蛋白质更容易发生水解。

  8. 泛素 • 泛素广泛存在于古细菌和所有的真核生物，但不存在于真细菌。 • 它由76个氨基酸残基组成，是一种高度保守的蛋白质。 • 在三维结构上，泛素则是一个结构紧密的球蛋白，但其C-端四肽序列（Leu-Arg-Gly-Gly）离开蛋白主体伸向水相，这有助于它与其它蛋白质形成异肽键。 • 泛素本身并不降解蛋白质，它仅仅是给降解的靶蛋白打上标记，降解过程由26S蛋白酶体执行。 • 泛素是一种热激蛋白

  9. 泛素的三维结构及其与靶蛋白形成的异肽键

  10. 蛋白质泛酰化与蛋白质的定向水解

  11. 泛酰化的类型及其功能

  12. 蛋白酶体 • 20S核心颗粒，形状如桶，为大的多功能蛋白酶复合物，降解细胞内多聚泛酰化的蛋白质 • 19S帽状调节颗粒 ，负责识别泛酰化的蛋白质，并将它们去折叠以及输送到CP的蛋白酶活性中心。 26S

  13. 蛋白酶体的结构以及靶蛋白 进入蛋白酶体的水解过程

  14. 氨基酸代谢 • 氨基酸降解 1) 氨基的去除 脱氨基 i) L-氨基酸氧化酶 ii) D-氨基酸氧化酶 iii) 谷氨酸脱氢酶 转氨基 联合脱氨基 2) 碳骨架的命运 生酮氨基酸和生糖氨基酸 3) 氨基的排泄和解毒 • 氨基酸合成

  15. L-Amino Acid Oxidase 氧化脱氨基反应

  16. Glutamate dehydrogenase 谷氨酸脱氢酶催化的氧化脱氨基反

  17. 转氨基反应 • 转氨基反应是指一种氨基酸的氨基被转移到一种α-酮酸的酮基上形成一种新的氨基酸和一种新的α-酮酸的过程。催化此反应的酶被称为转氨酶。转氨反应是完全可逆的，因此它既参与氨基酸的降解，又参与氨基酸的合成。 • 转氨酶有多种，但是每一种转氨酶都需要磷酸吡哆醛作为辅基，而且绝大多数转氨酶以谷氨酸作为氨基的供体或者以α-酮戊二酸为氨基的受体。 • 并不是所有的氨基酸都可以发生转氨基反应，Thr, Pro, lys是例外。

  18. Lysine side chain Transaminases Pyridoxal phosphate

  19. 转氨基反应

  20. 谷丙转氨酶催化的转氨基反应

  21. Dietary protein Amino acids Carbon skeleton Cellular protein NH4+

  22. Combined Deamination 联合脱氨基反应

  23. 在机体中广泛存在 但并非所有组织细 胞的主要脱氨方式 骨骼肌、心肌、肝脏、脑的主要脱氨方式

  24. 铵离子的命运 • 直接排出体外：水生动物 • 植物将其转变成Asn (Asn合成酶) • 动物将其转变成Gln (Gln合成酶) • 尿素或尿酸

  25. 植物的氨解毒

  26. 动物的氨解毒

  27. 谷氨酰胺合成酶（GS） -产生生物活性酰胺N • 大肠杆菌的GS为例，该酶是一种十二聚体蛋白 • 动物的GS参与铵毒的解除，特别在脑细胞. • GS受到严格的调控 • Gln的酰胺N被用于氨基酸、核苷酸和氨基糖的合成。

  28. 大肠杆菌GS的调节 • 它共受到9种物质的反馈抑制。 这9种反馈抑制剂要么是Gln代谢的终产物，要么是氨基酸代谢一般状态的指示剂。上述任何一种抑制剂与酶的结合至少能够部分抑制酶的活性，结合的抑制剂越多，抑制效果就越强。 • 大肠杆菌的GS还受到共价修饰的调节，但共价修饰的方式并不是真核细胞普遍使用的磷酸化，而是腺苷酸化。

  29. 大肠杆菌谷氨酰胺合成酶的活性调节

  30. 谷氨酰胺合成酶的共价修饰调节

  31. 尿酸 NH4+ 尿素 + 尿酸 N的命运

  32. 尿素循环 • 尿素是通过尿素循环产生的，它发生在哺乳动物的肝细胞。尽管参与尿素循环的个别酶还发现在其它组织，但完整的尿素循环仅存在于肝细胞。肝外组织氨基酸分解产生的氨主要通过Gln运输到肝细胞，但肌肉蛋白分解产生的Ala可经血液循环进入肝细胞。此外，在细胞内合成NO的反应中，精氨酸转变成瓜氨酸，后者是尿素循环的中间物。瓜氨酸需要重新转变为精氨酸，以补充被消耗的精氨酸，因此，在使用NO作为信号分子的细胞中含有足够的与尿素循环相关的酶，以维持细胞内精氨酸的供应。

  33. 尿素循环

  34. 尿素循环的调节 • 别构调节 N-乙酰谷氨酸对CPS-1的别构激活，控制了尿素产生的总速率。 • 参与尿素循环各种酶浓度的变化 底物浓度的积累诱导酶的表达；产物的积累抑制酶的表达。

  35. The urea cycle and citric acid cycle are linked via the aspartate-arginino- succinate shunt

  36. C骨架的命运 • 生糖氨基酸：其他 • 生酮氨基酸: Leu & Lys • 生酮兼生糖氨基酸: Trp, Thr, Tyr, Ile, Phe (tttip)

  37. 氨基酸碳骨架的氧化途经 脊椎动物体内的20种氨基酸的碳骨架，由20种不 同的多酶体系进行氧化分解。各种氨基酸的分解途经 虽然各异，但它们都集中形成5种产物而进入柠檬酸 循环，最后氧化为CO2和水。 （一）形成乙酰-CoA的途径 1. 经丙酮酸到乙酰CoA的途径：Ala、Gly、Ser、Thr 2. 经乙酰乙酰-CoA到乙酰-CoA的途径：Phe、Tyr、 Leu、Lys、Trp （二）-酮戊二酸途经：Arg、His、Gln、Pro、Glu （三）形成琥珀酰-CoA的途径：Met、Ile、Val （四）形成延胡索酸途经：Phe、Tyr （五）形成草酰乙酸途经：Asp、Asn

  38. 氨基酸碳骨架的代谢

  39. 由氨基酸衍生的其它重要物质 （一）氨基酸与一碳单位 生物化学中将具有一个碳原子的基团称为一碳单位 （one carbon unit）或一碳基团（one carbon group）。 如：亚氨甲基（—CH=NH）；甲酰基（—CHO）； 羟甲基（—CH2OH）； 亚甲基 或称甲叉基（—CH2—）； 次甲基或称甲川基（—CH=）；甲基（—CH3）等。 一碳单位不仅与氨基酸代谢密切相关，还参与嘌呤 和嘧啶的生物合成以及S-腺苷甲硫氨酸的生物合成。 它是生物体各种化合物甲基化的甲基来源。

  40. 一碳单位的转移靠四氢叶酸（5,6,7,8-tetrahydrofolic acid FH4）,携带甲基的部位在N5、N10位上。 许多氨基酸都可作为一碳单位来源，如甘氨酸、 苏氨酸、丝氨酸、组氨酸等。

  41. 苏氨酸 可分解为甘氨酸和乙醛，通过甘氨酸形成一碳单位。

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