Interactions genes environnement
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Interactions Genes-Environnement. Plan du cours. Interaction / confusion Interactions génétique – Environnement Notions générales Etudes cas seuls. Etude de la relation Asthme - Exposition à E. Etude de la relation Asthme - Exposition à E. Etude de la relation Asthme - Exposition à E.

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Presentation Transcript


Interactions genes environnement

Interactions Genes-Environnement


Plan du cours

Plan du cours

  • Interaction / confusion

  • Interactions génétique – Environnement

    • Notions générales

    • Etudes cas seuls


Etude de la relation asthme exposition e

Etude de la relation Asthme - Exposition à E


Etude de la relation asthme exposition e1

Etude de la relation Asthme - Exposition à E


Etude de la relation asthme exposition e2

Etude de la relation Asthme - Exposition à E


Confusion

Confusion

La moitié de cette population est fumeur, mais répartie inégalement en fonction de l’exposition.

  • Exposés : 2/3 sont fumeurs

  • Non exposés : 1/3 fumeurs

  • La prévalence de l’asthme est deux fois plus grande chez les fumeurs que chez les non fumeurs.

  • La prévalence de l’asthme n’est pas associé à l’exposition E, ni chez les fumeurs ni chez les non fumeurs.

  • Lorsque les fumeurs et les non fumeurs sont considérés ensemble, la prévalence de l’asthme est 1,25 plus importante chez les exposés que chez les non exposés.

  • Le tabac est facteur de confusion de la relation entre l’exposition au facteur E et l’asthme.


  • Confusion par le tabac

    Confusion par le tabac

    Fumeurs

    RR=1

    Non fumeurs

    RR=1

    RRB =1,25

    Asthme

    Exposition E

    E+: 2/3 F+

    E-: 1/3 F+

    p<0,05

    RR=2

    Tabac

    RRMH=1


    Etude de la relation asthme exposition e3

    Etude de la relation Asthme - Exposition à E


    Etude de la relation asthme exposition e4

    Etude de la relation Asthme - Exposition à E


    Etude de la relation asthme exposition e5

    Etude de la relation Asthme - Exposition à E


    Modification d effet par le tabac

    Modification d’effet par le tabac

    Non fumeurs

    RR=1

    Fumeurs

    RR=1,5

    RRB =1,25

    Asthme

    Exposition E

    RR=1

    Tabac


    Interactions genes environnement

    Confusion

    Comparaison de la mesure d’effet (OR, RR,…) entre

    la valeur brute et la valeur ajustée sur le tiers facteur


    Interactions genes environnement

    Confusion

    Comparaison de la mesure d’effet (OR, RR,…) entre

    la valeur brute et la valeur ajustée sur le tiers facteur

    Interaction / Modificateur d’effet

    Comparaison de la mesure d’effet (OR, RR,…) entre

    les strates du tiers facteur.


    Interactions genes environnement

    • Différence des risques :

      • Non fumeurs : 5 – 1 = 4 / 100.000

      • Fumeurs : 50 – 10 = 40 / 100.000

    10 x : Tabac modifie l’effet de

    l’AMIANTE


    Interactions genes environnement

    • Différence des risques :

      • Non fumeurs : 5 – 1 = 4 / 100.000

      • Fumeurs : 50 – 10 = 40 / 100.000

    • Rapport des risques :

      • Non fumeurs : 5/1 = 5

      • Fumeurs : 50/10 = 5

    10 x : Tabac modifie l’effet de

    l’AMIANTE

    Tabac NE modifie PAS

    l’effet de l’AMIANTE


    Interactions genes environnement

    • Différence des risques :

      • Non fumeurs : 5 – 1 = 4 / 100.000

      • Fumeurs : 50 – 10 = 40 / 100.000

    • Rapport des risques :

      • Non fumeurs : 5/1 = 5

      • Fumeurs : 50/10 = 5

    10 x : Tabac modifie l’effet de

    l’AMIANTE

    Tabac NE modifie PAS

    l’effet de l’AMIANTE

    TABAC = modificateur d’effet ????

    Dépend de la mesure utilisée


    Effet modificateur

    Effet Modificateur ?

    • Trop imprécis si on ne précise pas la mesure utilisée (différence de risque ou risque relatif)

    • Recommandations: Rothman 2002

      • No risk-ratio heterogeneity was detected

      • No risk -difference heterogeneity was detected

      • No departure from risk ratio multiplicativity was detected

      • No departure from risk additivity was detected

      • Risk difference modification

      • Risk ratio modification


    Modification d effet interaction

    Modification d’effet - Interaction

    Taux d’incidence pour groupes exposés à 0, 1 ou 2 facteurs de risque

    Facteur A

    Facteur B

    Groupes exposés à 0, 1 ou 2 facteurs de risque : MODELE ADDITIF

    Taux d’incidence

    Cas attribuables

    Facteur A

    Facteur A

    Facteur B

    Facteur B

    21


    Modification d effet interaction1

    Modification d’effet - Interaction

    Taux d’incidence pour groupes exposés à 0, 1 ou 2 facteurs de risque

    Facteur A

    Facteur B

    Groupes exposés à 0, 1 ou 2 facteurs de risque : MODELE MULTIPLICATIF

    Taux d’incidence

    Risques Relatifs

    FacteurA

    Facteur A

    Facteur B

    Facteur B

    15


    Modification d effet interaction2

    Modification d’effet - Interaction

    Mais qu’attend-on comme résultat ???

    • Interaction : « When the incidence rate of disease in the presence of two or more risk factors differs from the incidence rate expected to result from their individual effects » (Mac Mahon)

    Modèle additif ??

    Modèle multiplicatif ??

    Compatible avec modèle additif

    Incidence = 21

    ?

    Incidence = 30

    > Modèle additif ; < modèle multiplicatif

    Incidence = 45

    Compatible avec modèle multiplicatif

    Incidence = 60

    Ecart à la multplicativité

    En épidémiologie, on teste le plus souvent la mutiplicativité

    d’un modèle (ou son écart) (pour des raisons empiriques)


    Interactions genes environnement

    Cohort study, 17800 travailleurs exposés à l’amiante, 73800 non exposés

    x 5,6

    Si on s’intéresse au rapport de risque

    Le tabac ne modifie pas le risque de décès par cancer du poumon associé à l’exposition à l’amiante et mesuré par le rapport des risques

    Proche d’un modèle multiplicatif :

    5,6 x 122,6 = 633,6

    RRAB=RRA x RRB


    Interactions genes environnement

    Cohort study, 17800 travailleurs exposés à l’amiante, 73800 non exposés

    Si relation de type « additive » entre AMIANTE et TABAC : on attendrait une incidence en présence des deux facteurs de risque :

    58,4 + 122,6 – 11,3 = 169,7

    Ecart à l’additivité


    Interactions genes environnement

    Ecart à la multiplicativité

    Si relation de type « multiplicative » entre ALCOOL et TABAC : on attendrait une incidence en présence des deux facteurs de risque :

    1.53 x 1.23 = 1.88


    Interactions genes environnement

    15,5 > (2.43 x 2.33)

    Effet modificateur:


    Interactions genes environnement

    4.46 > (1.60 x 1.43)


    Interactions g n tique environnement

    Interactions génétique-environnement

    • Axe de recherches en plein développement

    • Début: 1980

    • Axe de recherches développé grâce à l’amélioration des techniques de biologie moléculaire.

    • Les interactions génétique-environnement sont-elles susceptibles d’expliquer la variabilité du risque en réponse à une même exposition ?

      • Risque cumulé de cancer du poumon << 1

      • Fumeurs : 20%

        • Génétique?

        • Age ?

        • Sexe ?

        • Autres facteurs de risque ?


    Interactions g n tique environnement quel apport

    Interactions génétique environnementQuel apport?

    • Mettre en évidence l’existence de sous groupes à haut risque de développer une pathologie en réponse à un même niveau d’exposition environnementale.

      • Cancer

      • Pathologies cardio vasculaires

      • Maladies neuro-dégénératives,

    • Amélioration des connaissances

      • Mécanisme de carcinogénèse

      • Elucider les agents cancérogènes présents dans des mixtures

        • Tabac et cancer de vessie : nitrosamines (NAT2)

        • Tabac et cancer du poumon: PAH (GSTs, CYP1A1)


    Susceptibilit g n tique et connaissance

    Susceptibilité génétique et connaissance

    Poumon

    Vessie

    Larynx

    Pancréas

    Rein


    Susceptibilit g n tique et connaissance1

    Arylamine

    R-CH2-NH2

    CYP1A2

    NAT1, NAT2

    N-hydroxy

    arylamine

    R-CH2-NHOH

    R-CH2-NH

    Adduits

    NAT1, NAT2

    Susceptibilité génétique et connaissance


    Interactions genes environnement

    Facteurs de risque environnementaux et gènes potentiellement à l’origine d’un effet modificateur (écart à la multiplicativité)


    Les g nes majeurs et les g nes de susceptibilit dans l tiologie des cancers

    Les gènes majeurs et les gènes de susceptibilité dans l’étiologie des cancers


    Type d enqu te

    Type d ’enquête


    Interactions genes environnement

    Cas témoins

    Sur représentation de minorités possibles (jeunes, population étrangères…

    Environnement recueilli par questionnaire (multiplicité des expositions, détail..)

    Disponibilité échantillons biologiques

    Problèmes des biais de sélection (témoins) et des biais de classement)

    Cohorte

    Recueil échantillon biologique avant la maladie

    Moins de biais

    1 allèle pour plusieurs types de tumeurs ou de pathologies

    Cas témoins ds cohorte

    Coûteuses

    Interaction génétique environnement: Types d’études


    Mesures d associations entre les polymorphismes g n tiques et la pathologie

    Mesures d'associations entre les polymorphismes génétiques et la pathologie

    • Associations ente les polymorphismes génétiques et les risques de cancer : MODESTES

    • Une fraction attribuable à ces facteurs de susceptibilité génétique parfois non négligeable

    Prévalence

    RR: [1-2]

    Brennan 2002


    Interactions g n tique environnement analyse statistique

    Interactions génétique-environnement:Analyse statistique


    Interactions g n tiques environnement analyse statistique

    Interactions génétiques environnement:Analyse statistique

    • Problème : Multiplicavité des tests

      • 1980 :,Quelques gènes candidats

      • 2007 : Approche génome entier (500 000 SNPs testés)

        • Comparaison multiples

          • (Test Bonferroni)

          • Approches bayesiennes :FPDR false positive discovery rate

        • Etudes de réplication

        • Meta analyses


    Interaction g n tique environnement nombre de sujets n cessaire

    Interaction génétique environnement: Nombre de sujets nécessaire

    Rothman N et al,

    Bioch. Biophys. Acta 2001


    Interactions g n tique environnement et chantillonnage sur cas seuls

    Interactions génétique environnement et échantillonnage sur cas seuls

    • Etude cas témoins

      • On mesure parfaitement l’exposition et le facteur génétique

    Génotype +

    Génotype -

    OR=

    OR=

    Interaction :


    Interactions genes environnement

    OR=

    Odds de l’exposition chez les cas

    Association gène environnement chez les cas

    OR=

    Odds de l’exposition chez les témoins

    Association gène environnement chez les témoins

    Interaction :

    cas

    Témoins

    • Si on range les données de façon différente :


    Interactions genes environnement

    • Si on suppose l’indépendance entre le génotype et l’exposition dans la population et la maladie rare (de telle façon que l’échantillon de témoins soit représentatif de la population :

      • OR=

    • Mesure de l’interaction:

      L’interaction est alors la mesure du rapport de l’odds entre l’exposition et le facteur environnemental chez les cas.

    Interaction : ORcas/ORtémoins= (ag/ec)/1


    Etude sur cas seuls

    Etude sur cas seuls

    • Permettent d’étudier les interactions génétiques environnement à condition:

      • Que l’on s'intéresse à l’écart à la multiplicativité

      • Que la répartition entre le génotype et l’exposition soit bien indépendante dans la population

        • OR entre le génotype et l’exposition chez les témoins est non significativement différent de 1.

    • Ne permettent d’étudier les effets propres de chaque facteur.


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