第 35 章肾上腺皮质激素类药物 Adrenocortical Hormone Agents

第35章 肾上腺皮质激素类药物Adrenocortical Hormone Agents 王洪新教授

肾上腺皮质激素类药物(Adrenocortical Hormone Agent) 球状带：盐皮质激素 (Mineralocorticoids) 醛固酮影响水盐代谢束状带：糖皮质激素 (Glucocorticoids) 皮质醇 (cortisol); 影响糖代谢及其他网状带：性激素 (Sex Hormones)

球状帯 盐皮质激素球状帯束状帯网状帯束状帯糖皮质激素髄質网状带性激素肾上腺皮质肾上腺结构与功能示意图

糖皮质激素 glucocorticoids，GC 〔构效关系〕皮质激素的基本结构为类固醇 (甾体), 由三个六元环与一个五元环组成，分别称为A、B、C、D环。活性基团：C3酮基、C4～5双键、C20羰基。

〔构效关系〕糖皮质激素与盐皮质激素比较： 可的松 (cotisone)、氢化可的松 hydrocortisone) C17羟基，C11有氧或羟基

〔构效关系〕 * C1～2双键：糖代谢及抗炎作用增加、水盐代谢减弱（泼尼松，泼尼松龙)

[体内过程] 吸收：口服、注射均易吸收分布：90%与血浆蛋白结合（80%与皮质激素转运球蛋白（CBG)结合，10%与白蛋白结合），10%为游离型；肝、肾疾病时，游离型GC增加。 Why?

代谢：肝脏内还原代谢（A环C4-5双键）; 肝功不良时该代谢作用减慢。合用苯巴比妥、苯妥英钠使其代谢加速。Why? 根据作用时间长短GC分为：短效<12h，中效12～36h，长效>36h

根据半衰期长短可以分四类

[体内过程] 可的松泼尼松氢化可的松在肝脏转化为生物效应（C环C11）泼尼松龙问题：肝功能不全时应使用何种激素？

生理时影响正常代谢，维持机体自身稳定； [作用] • 超生理剂量时，可产生抗炎、免疫抑制等药理作用。

[药理效应] 1.对代谢的影响（1）糖代谢：肝糖元↑、肌糖原↑、血糖↑ ①促进糖元异生 ②使葡萄糖分解减慢 ③减少机体对葡萄糖的利用 ※加重、诱发糖尿病

（2）蛋白质代谢： 促进分解，抑制合成 ※皮肤菲薄、肌肉萎缩、骨质疏松、成长缓慢、淋巴组织萎缩、伤口愈合慢、负氮平衡。

（3）脂肪代谢： ①促进分解，抑制合成 ②使脂肪重新分布－向心性肥胖（胰岛素分泌↑ →促进脂肪堆积→ 四肢不敏感、面背部敏感）

（4）核酸代谢 • 诱导合成某种特殊的mRNA • 促进多种RNA及酶蛋白的合成

（5）水盐代谢：弱； (1)保钠排钾→高血压、水肿 (2)排钙增加、肠钙吸收减少→骨质疏松

2. 允许作用 对有些组织细胞无直接活性，但可给其他激素发挥作用创造有利条件例如：糖皮质激素可增强儿茶酚胺的血管收缩作用和胰高血糖素的血糖升高作用。

3.抗炎作用 抗各种原因引起的炎症，增加机体耐受力及降低炎症的血管反应性. 抗炎症各个阶段的反应早期：红肿热痛晚期：肉芽组织，疤痕……

1) 早期：抑制渗出，缓解症状，改善全身状况。

2) 后期： 抑制毛细血管和成纤维C增生。延缓肉芽组织的形成，减轻后遗症。抑制炎症体征的同时，也降低机体防御功能。使炎症后期组织的修复功能降低，易使病灶扩散，伤口愈合障碍。

抗炎作用机制 基因效应：与GCR受体结合后发挥作用激素结合区：与GC特异结合 DNA结合区：与特异DNA相互作用

（1）GCR的活化：GCR广泛存在于许多组织的细胞浆中，处于非激活状态，和几种蛋白（HSP90、HSP70、亲免疫蛋白等）结合成为复合体。（1）GCR的活化：GCR广泛存在于许多组织的细胞浆中，处于非激活状态，和几种蛋白（HSP90、HSP70、亲免疫蛋白等）结合成为复合体。 HSP90等蛋白脱离 GC＋GC-R 结合 GC•GC-R 复合物（活化的GC-R）进入细胞核内与特异性 DNA位点（promoter)结合 (glucocorticoid response element, GRE; negative glucocorticoid response element, nGRE) 基因转录增加或减少 mRNA水平改变改变相关蛋白的水平生物学效应

生物学效应 抑制炎性介质及调节多种细胞因子(cytokine)的产生与释放。（1）对炎症抑制蛋白及靶酶的影响： ① 诱导脂皮素1的生成→抑制PLA2 → AA↓ → PGE2、PGI2、LT生成↓ → 抗炎；

② 抑制诱导型NO合成酶和环氧酶2的表达→ 血管扩张与疼痛↓ →抗炎；（2）对粘附分子及细胞因子的影响致炎因子：白细胞介素（ IL)-1-6、８, 肿瘤坏死因子(TNF)等；抑制致炎因子的基因转录；

（３）对炎细胞凋亡的影响 初始期决定期执行期

4. 免疫抑制与抗过敏作用 （1）免疫抑制作用 ①巨嗜细胞的吞噬和处理↓ ②加速敏感动物淋巴细胞的破坏和解体→血中淋巴球↓；人淋巴细胞移行至组织→血中淋巴球↓；

③治疗量抑制细胞免疫，从而抑制迟发性过敏反应和异体器官移植的排斥反应，也减轻一些自身免疫性疾病的症状；③治疗量抑制细胞免疫，从而抑制迟发性过敏反应和异体器官移植的排斥反应，也减轻一些自身免疫性疾病的症状；

（2）抗过敏作用 • 抑制肥大细胞脱颗粒,减少组胺、5-HT、过敏性慢反应物质、缓激肽的释放。

5. 抗休克作用：感染中毒性休克 ①抑制某些炎症因子的产生 ②稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子（myocardial depressant factor，MDF）的形成。 ③扩张痉挛血管和兴奋心脏，加强心肌收缩力，心输出量↑； ④提高机体对细菌内毒素的耐受力。

6.　其他作用 （1）退热作用抑制体温中枢对致热源的反应、稳定溶酶体膜、减少内源性致热源的释放。

（2）血液、造血系统 刺激骨髓造血机能。 * 增高：红细胞、血红蛋白、中性粒细胞 (功能低下）；大剂量增多血小板、纤维蛋白原，凝血时间缩短。 * 降低：淋巴细胞、单核细胞

（3）中枢神经 兴奋性提高，可诱发精神失常，儿童致惊厥。

（4）骨骼 长期大量应用可抑制成骨细胞的活力，减少骨中胶原的合成，促进胶原和骨基质的分解，使骨质形成发生障碍，出现骨质疏松

〔临床应用〕 1.严重急性感染或炎症（1）严重急性感染 原则上用于严重中毒性感染伴有休克者（中毒性菌痢、败血症……），

用药目的 为消除对机体有害的炎症和过敏反应，缓解症状，防止脑、心等重要器官的损害，利于病人度过危险期。

必须指出：GC无抗菌作用，且降低机体的防御功能，必须合用足量的抗生素；必须指出：GC无抗菌作用，且降低机体的防御功能，必须合用足量的抗生素； 病毒感染一般不用，无抗病毒作用，用后感染易扩散；

（2）防止某些炎症的后遗症 结脑、脑炎、心包炎、风湿性瓣膜病、睾丸炎，损伤性关节炎，烧伤后瘢痕挛缩，各种非特异性眼炎等，可局部用药。避免粘连影响功能。

2.自身免疫性疾病、过敏性疾病、器官移植排斥反应2.自身免疫性疾病、过敏性疾病、器官移植排斥反应风湿病、红斑狼疮、肾病综合征等，缓解症状过敏性皮炎、血管神经性水肿、输血反应等，缓解症状预防和治疗器官移植排斥反应

3.抗休克早、短、大量突击应用 1)感染中毒性休克：足量有效抗菌药合用； 2) 过敏性：首选 Adr； 3) 低血容量：补液、补血、纠正电介质紊乱效果不佳时；

4.血液病 • 儿童急性淋巴细胞性白血病效果好，对非淋效果差。 • 对再障，粒细胞减少，血小板减少症过敏性紫癜等，易复发。

5.局部应用 接触性皮炎、湿疹、肛门瘙痒、牛皮癣等采用软膏。肌肉韧带或关节损伤，可局部注射；眼科、呼吸道也可局部应用。

6.替代疗法 适用于治疗肾上腺皮质功能不全症（肾上腺危象和Addison’s病）、脑垂体前叶功能减退症及肾上腺次全切除术后。

〔不良反应〕 1.长期大量应用引起： (1)消化系统并发症：胃酸、胃蛋白酶分泌↑，诱发或加重溃疡，严重时可致出血或穿孔，诱发胰腺炎或脂肪肝。

(2)诱发或加重感染 体内潜在病灶扩散，特别是在原有疾病已使抵抗力降低的患者更易发生。

(3)医源性肾上腺皮质功能亢进综合征低盐、低糖、高蛋白饮食及加用氯化钾(3)医源性肾上腺皮质功能亢进综合征低盐、低糖、高蛋白饮食及加用氯化钾

(4)高血压、动脉粥样硬化 (5)骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合慢， (+) 蛋白质分解，(—) 合成，自发性骨折。延缓生长发育，致畸胎。（6) 其他：精神失常、诱发癫痫。

2.停药反应 (1)医源性肾上腺皮质功能不全 * 长期应用GCs →下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统抑制→ACTH 分泌↓ →肾上腺皮质功能↓；359页图35-1

* 此时停药：外源性减少、内源性不足→医源性肾上腺皮质功能不全；恶心、呕吐、肌无力、低血糖、低血压等。

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