Prognóstico a longo prazo após doses repetidas de corticosteróides no pré-natal Long-Term Outcomes after Repeat Doses of

1. Prognóstico a longo prazo após doses repetidas de corticosteróides no pré-natalLong-Term Outcomes after Repeat Dosesof Antenatal Corticosteroids Ronald J. Wapner, M.D., Yoram Sorokin, M.D., Lisa Mele, Sc.M., Francee Johnson, R.N., B.S.N., Donald J. Dudley, M.D., Catherine Y. Spong, M.D., Alan M. Peaceman, M.D., Kenneth J. Leveno, M.D., Fergal Malone, M.D., Steve N. Caritis, M.D., Brian Mercer, M.D., Margaret Harper, M.D., Dwight J. Rouse, M.D., John M. Thorp, M.D., Susan Ramin, M.D., Marshall W. Carpenter, M.D., and Steven G. Gabbe, M.D., for the National Institute of Child Health and Human Development Maternal–Fetal Medicine Units Network* N Engl J Med September 20, 2007 357:1190-8 Apresentação:: Liliana M. Alves; Liana de Madeiros Machado Coordenação: Paulo R. Margotto Escola Superior de Ciências da Saúde/SES/DF www.paulomargotto.com.br

2. INTRODUÇÃO • A administração de corticóides em mães antes do parto pré-termo, diminui significativamente a morbidade e mortalidade perinatal. • Em 1994, a Conferência sobre os Efeitos dos Corticóides Na Maturação Fetal concluiu que dando um curso de corticóides para grávidas com risco de parto pré-termo reduz o risco de morte, síndrome da angústia respiratória e hemorragia intraventricular em recém-nascidos pré-termo.

3. INTRODUÇÃO • O painel de 1994 apontou que o benefício ótimo da terapia de corticóide pré-natal durou 7 dias. Os potenciais riscos e benefícios da administração de doses repetidas após passados 7 dias são desconhecidos e estudos adicionais nesta área são necessários. • Apesar desses avisos, o uso de doses repetidas de corticóides se tornou difundido nos Estados Unidos, Reino Unido e Austrália.

4. INTRODUÇÃO • Em resposta a essa prática o Instituto Nacional de Saúde reuniu-se novamente no Consenso de 2000 para revisar criticamente a pesquisa sobre a terapia de doses repetidas de corticóides pré-natal. • Este grupo concluiu que havia informação insuficiente dos estudos tanto em humanos quanto em animais, para discutir se é a favor ou contra o uso de doses repetidas de corticóides e recomendou que as doses repetidas deveriam ser reservadas a pacientes envolvidos em testes bem desenvolvidos, randomizados e controlados para avaliar eficácia e segurança a curto e longo prazo.

5. INTRODUÇÃO • As unidades de Medicina Materno-Fetal (MFMU) do Instituto Nacional de Saúde da Criança e Desenvolvimento Humano então desenvolveram um teste clínico randomizado para comparar os resultados de bebês cujas mães foram tratadas com corticóides semanalmente daquelas que foram tratadas com curso único.

6. INTRODUÇÃO • Os autores relataram previamente não haver benefício significante do uso de repetidas doses de corticóides quando comparado com o curso único, no resultado preliminar deste teste, no que diz respeito à síndrome da angústia respiratória severa, hemorragia intraventricular graus III e IV, doença pulmonar crônica ou leucomalácia periventricular.

7. INTRODUÇÃO • Entretanto, repetidas doses resultaram em melhor função pulmonar neonatal que um curso único , particularmente entre bebês nascidos antes de 32 semanas de gestação. • Este resultado inclui significativamente menos necessidade de ventilação mecânica, pressão positiva contínua nas vias aéreas e uso de surfactante. • Há também uma redução na freqüência de pneumotórax.

8. INTRODUÇÃO • Um teste desenvolvido na Austrália e Nova Zelândia igualmente demonstrou este efeito benéfico com bebês expostos a repetidas doses de corticóides tendo menores taxas de síndrome da angústia respiratória ou doença pulmonar severa que bebês expostos a curso único.

9. INTRODUÇÃO • Ambos os testes encontraram uma redução no peso de nascimento dos bebês expostos a doses repetidas após ajuste da idade gestacional. • Neonatos expostos a 4 ou mais doses de corticóides estavam mais susceptíveis a pesos de nascimento abaixo dos percentis 5 e 10.

10. MÉTODOS • POPULAÇÃO • Crianças cujas mães estavam registradas no teste das MFMU que receberam curso único ou doses repetidas de corticóides nos centros clínicos que permaneciam ativos em 2002. • Os detalhes do teste foram previamente relatados. • O estudo foi aprovado pelo quadro de revisores institucionais de todos os centros participantes.

11. MÉTODOS • As mulheres deram consentimento esclarecido no momento de registro inicial do estudo. • Mulheres elegíveis estavam grávidas de fetos únicos ou gêmeos com 23 semanas e 0 dia a 31 semanas e 6 dias de gestação, membranas intactas e com alto risco de parto prematuro.

12. MÉTODOS • Todas receberam um curso de betametasona (12 mg dada intramuscularmente e repetida em 24 horas) ou dexametasona (6 mg intramuscular a cada 12 horas por 4 doses) 6 a 10 dias previamente. • As mulheres que consentiram foram randomizadas ou no grupo de cursos múltiplos ( de 12 mg de betametasona IM, repetindo 12mg 24 após) ou no grupo placebo com apresentação idêntica.

13. MÉTODOS • Todos os bebês se submeteram a uma avaliação detalhada no nascimento e a uma eco transfontanela nos primeiros 14 dias de vida. • Se o bebê tivesse nascido antes de 33 semanas de gestação, a avaliação e a eco era repetidas. • Bebês que nasceram após 33 semanas, uma eco foi feita aos 14 dias.

14. MÉTODOS • Após 67 pacientes serem registrados, foi definido que o estudo repetiria apenas 4 doses ( num total de 5). • Após 495 pacientes serem registrados os dados e a segurança foram monitorados. • Esta recomendação foi baseada nos resultados de uma análise secundária que mostrou uma tendência de diminuição do peso de nascimento no grupo de doses repetidas; também por dificuldade no recrutamento e na literatura com estudos de coorte e estudos em animais que demonstrasse segurança no uso de doses repetidas de corticóides.

15. MÉTODOS • AVALIAÇÃO DAS CRIANÇAS • As pacientes envolvidas foram contactadas pelo menos a cada 3 meses. • As crianças retornavam para avaliação quando tinham entre 24 e 35 meses de idade, corrigida pela idade gestacional de nascimento, por uma história médica detalhada, avaliação das etapas de desenvolvimento, exame físico e neurológico e medida do Índice de Desenvolvimento Mental e Psicomotor, da Escala Bayley de Desenvolvimento Infantil.

16. MÉTODOS • O acompanhamento era feito por um protocolo padrão. • Exames neurológicos foram realizados por pediatras ou neuropediatras. • O Índice Bayley foi determinado por psicólogos e calculado com base na idade corrigida. • O diagnóstico de paralisia cerebral requeria pelo menos 2 dos 3 critérios: severo atraso nos marcos de crescimento, definido como falha para andar aos 17 meses de idade corrigida; anormalidade de tônus e reflexos; e aberração de reflexos primitivos ou reações posturais.

17. MÉTODOS • Na ausência de 2 desses critérios o diagnóstico de diplegia espástica foi feito se fosse bilateral: andar no dedo do pé, tônus e reflexos aumentados dos membros inferiores e persistência ou sustentação do clônus do tornozelo. • Crianças que retornavam para avaliação quando tinham entre 36 e 42 meses de idade corrigida foram inclusas e submeteram a avaliações físicas e de Bayley.

18. MÉTODOS • Crianças após 42 meses de idade corrigida tinham apenas avaliação física • Exames foram realizados entre julho de 2002 e maio de 2006.

19. MÉTODOS • ANÁLISE ESTATÍSTICA • Erro tipo I de 5% para o teste de qui-quadrado. • Poder de 90%. • Outros resultados incluem Indice Bayley, medidas de peso, estatura e perímetro cefálico; e a ocorrência de paralisia cerebral. • Avaliação pelo teste de qui-quadrado e exato de Fisher, para categorias variáveis, com resultado mais severos usados para os gêmeos.

20. MÉTODOS • O procedimento Wei-Lachin foi usado para variáveis contínuas, em consideração ao potencial de correlação dos resultados para gêmeos. • O teste de Breslow-Day foi usado para avaliar a homogeneidade de Odds Ratio. • Um valor de 0,05 foi considerado para indicar significância estatística; nenhum ajuste foi feito para múltiplas comparações.

21. RESULTADOS • Dos 583 bebês nascidos vivos, 4 morreram entre o nascimento e o seguimento e 23 não foram avaliados por nascer em centros não participantes da MFMU; • Dos 556 bebês restantes, 486 (87,4%) passaram por exames físico e neurológico e 465 (83,6%) passaram pelo Teste de Bayley; • Não houve diferença significativa no número de perdas entre os grupos;

22. RESULTADOS • No grupo exposto a cursos múltiplos houve um maior número de bebês com peso menor que o p10; • Não foram encontradas outras diferenças entre os grupos; • Relacionando a literatura, o grupo exposto a cursos múltiplos apresentou um número maior que a média de bebês abaixo do p10 em peso, altura e perímetro cefálico;

23. RESULTADOS • Se o RN fosse pequeno para a idade gestacional (PIG), seu peso era comparado ao peso de um PIG da literatura, o que teve relação consistente nos dois grupos; • Durante o seguimento, a média do Teste de Bayley foi semelhante entre os dois grupos; • Não houve diferença entre os bebês que foram expostos a mais de 4 cursos de corticóide e os que passaram por um curso único;

24. RESULTADOS • Não houve diferença significativa entre os grupos em resultados específicos da saúde, incluindo pneumonia e hospitalizações; • Asma foi relatada em menor freqüência no grupo de cursos múltiplos (p=0,05); • Paralisia cerebral foi encontrada em 6 bebês do grupo de cursos múltiplos de corticóide e 1 bebê do grupo de curso único de corticóide, sendo que este nasceu com menos de 33 semanas;

25. RESULTADOS

29. DISCUSSÃO • Estudos a longo prazo sugeriram que curso único de corticóide antenatal resultam em um menor número de casos de atraso de desenvolvimento neurológico comparado aos múltiplos cursos. • Até os 30 meses de idade corrigida, tanto os filhos de mães com único curso antenatal quanto os de vários cursos apresentaram medidas antropométricas, desenvolvimento neurológico e motor semelhante. • Esses achados são similares aos já relatados por Crowther et al;

30. DISCUSSÃO • Foi encontrado um aumento na freqüência de paralisia cerebral nas crianças expostas a repetidos cursos de corticóide, porém não teve significância estatística; • 5 das 6 crianças com paralisia cerebral nasceram antes de 34 semanas, quando a incidência dessa morbidade é elevada. • 4 das 6 crianças não apresentaram anormalidades na eco transfontanelar.

31. DISCUSSÃO • Como todas as crianças tinham sido expostas a 4 ou 5 cursos de corticóide, há uma possibilidade de existir resposta dose-dependente; • Não há efeito dose apreciável de corticóide antenatal em medidas antropométricas e Teste de Bayley; • Como o número de casos de paralisia cerebral foi pequeno, são necessários mais estudos para confirmar o efeito do corticóide antenatal no aumento do risco de paralisia cerebral;

32. DISCUSSÃO • Estudos em animais e neonatos sugeriram que a repetida exposição a corticóide pode ter conseqüências neurológicas; • Estudos randomizados que avaliam o tratamento pós-natal de prematuros com o dexametasona para impedir a doença de pulmão crônica relataram um aumento no risco de paralisia cerebral nas crianças expostos. OR= 4.6 (IC de 95%, 2.4 a 9.0) • Assim como esse estudo, as maioria das crianças com paralisia cerebral também tinham exames de imagens normais;

33. DISCUSSÃO • Estudos demonstraram a vulnerabilidade do cérebro dos prematuros a doses elevadas de corticóide; • Porém, estes estudos usaram doses maiores de corticóide, por um tempo maior, além de terem usado dexametasona ao invés de betametasona; • Estudos em animais demonstraram um efeito prejudicial com o uso de doses repetidas de corticóide antenatal; • Os prejuízos relatados foram: redução do tamanho do cérebro, alterações nos nervos cranianos, atraso na mielinização;

34. DISCUSSÃO • Medidas antropométricas foram semelhantes nos dois grupos no final do estudo, apesar das diferenças no período neonatal; • Mais crianças no grupo de cursos múltiplos apresentaram medidas antropométricas abaixo do p10, mas as diferenças entre os grupos não foram estatisticamente significativas; • Embora estudos em animais sugeriram que o uso de corticóide antenatal aumenta o número de casos de hipertensão, não foram encontradas diferenças significativas entre os dois grupos, até os 3 anos de idade;

35. DISCUSSÃO • Foi observada uma menor freqüência nos casos de asma das crianças expostas a repetidos cursos de corticóides, porém não foi estatisticamente significante; • Embora repetidos cursos de corticóide antenatal possam melhorar a condição neonatal após o nascimento do prematuro, não há dados de que exista benefício a longo prazo; há possível dano • Assim, os dados do presente estudo argumentam contra a administração semanal de corticosteróide após um simples curso nas mulheres que estão em risco de parto prematuro.

36. ABSTRACTBackground We previously reported the results of a randomized,controlled trial showing that repeat doses of antenatal corticosteroidsreduced the risk of respiratory distress syndrome and seriousneonatal morbidity. However, data have not been available regardinglonger-term effects of this treatment.Methods Women who had received an initial course of corticosteroidtreatment 7 or more days previously were randomly assigned toreceive an intramuscular injection of corticosteroid (11.4 mgof betamethasone) or saline placebo; the dose was repeated weeklyif the mother was still considered to be at risk for pretermdelivery and the duration of gestation was less than 32 weeks.We assessed survival free of major neurosensory disability andbody size of the children at 2 years of corrected age.Results Of the 1085 children who were alive at 2 years of age,1047 (96.5%) were seen for assessment (521 exposed to repeat-corticosteroidtreatment and 526 exposed to placebo). The rate of survivalfree of major disability was similar in the repeat-corticosteroidand placebo groups (84.4% and 81.0%, respectively; adjustedrelative risk, 1.04, 95% confidence interval, 0.98 to 1.10;adjusted P=0.20). There were no significant differences betweenthe groups in body size, blood pressure, use of health services,respiratory morbidity, or child behavior scores, although childrenexposed to repeat doses of corticosteroids were more likelythan those exposed to placebo to warrant assessment for attentionproblems (P=0.04).Conclusions Administration of repeat doses of antenatal corticosteroidsreduces neonatal morbidity without changing either survivalfree of major neurosensory disability or body size at 2 yearsof age. (Current Controlled Trials number, ISRCTN48656428 [controlled-trials.com] .)

37. Referências do artigo: The Victorian Infant Collaborative Study Group. Economic outcome for intensive care of infants of birthweight 500-999 g born in Victoria in the post surfactant era. J Paediatr Child Health 1997;33:202-208. [ISI][Medline] Lorenz JM, Wooliever DE, Jetton JR, Paneth N. A quantitative review of mortality and developmental disability in extremely premature newborns. Arch Pediatr Adolesc Med 1998;152:425-435. [Free Full Text] Roberts D, Dalziel S. Antenatal corticosteroids for accelerating fetal lung maturation for women at risk of preterm birth. Cochrane Database Syst Rev 2006;3:CD004454-CD004454. [Medline] McLaughlin KJ, Crowther CA, Walker N, Harding JE. Effects of a single course of corticosteroids given more than 7 days before birth: a systematic review. Aust N Z J Obstet Gynaecol 2003;43:101-106. [CrossRef][ISI][Medline] Brocklehurst P, Gates S, McKenzie-McHarg K, Alfirevic Z, Chamberlain G. Are we prescribing multiple courses of antenatal corticosteroids? A survey of practice in the UK. Br J Obstet Gynaecol 1999;106:977-979. [ISI][Medline]

38. National Institutes of Health Consensus Development Panel. Antenatal corticosteroids revisited: repeat courses -- National Institutes of Health Consensus Development Conference statement, August 17-18, 2000. Obstet Gynecol 2001;98:144-150. [Free Full Text]Moss TJ, Harding R, Newnham JP. Lung function, arterial pressure and growth in sheep during early postnatal life following single and repeated prenatal corticosteroid treatments. Early Hum Dev 2002;66:11-24. [CrossRef][ISI][Medline]Dunlop SA, Archer MA, Quinlivan JA, Beazley LD, Newnham JP. Repeated prenatal corticosteroids delay myelination in the ovine central nervous system. J Matern Fetal Med 1997;6:309-313. [CrossRef][Medline]Huang WL, Beazley LD, Quinlivan JA, Evans SE, Newnham JP, Dunlop SA. Effect of corticosteroids on brain growth in fetal sheep. Obstet Gynecol 1999;94:213-218. [Free Full Text]French NP, Hagan R, Evans SF, Godfrey M, Newnham JP. Repeated antenatal corticosteroids: size at birth and subsequent development. Am J Obstet Gynecol 1999;180:114-121. [CrossRef][ISI][Medline]French NP, Hagan R, Evans SF, Mullan A, Newnham JP. Repeated antenatal corticosteroids: effects on cerebral palsy and childhood behaviour. Am J Obstet Gynecol 2004;190:588-595. [CrossRef][ISI][Medline]

39. Spinillo A, Viazzo E, Colleoni R, Chiara A, Maria Cerbo R, Fazzi E. Two-year infant neurodevelopmental outcome after single or multiple antenatal courses of corticosteroids to prevent complications of prematurity. Am J Obstet Gynecol 2004;191:217-224. [CrossRef][ISI][Medline]Hasbargen U, Reber D, Versmold H, Schulze A. Growth and development of children to 4 years of age after repeated antenatal steroid administration. Eur J Pediatr 2001;160:552-555. [CrossRef][ISI][Medline]Crowther CA, Haslam RR, Hiller JE, Doyle LW, Robinson JS. Neonatal respiratory distress syndrome after repeat exposure to antenatal corticosteroids: a randomised controlled trial. Lancet 2006;367:1913-1919. [CrossRef][ISI][Medline]Crowther C, Harding J. Repeat doses of prenatal corticosteroids for women at risk of preterm birth for preventing neonatal respiratory disease. Cochrane Database Syst Rev 2007;3:CD003935-CD003935. [Medline]Freeman JV, Cole TJ, Chinn S, Jones PR, White EM, Preece MA. Cross sectional stature and weight reference curves for the UK, 1990. Arch Dis Child 1995;73:17-24. [Abstract]Rosner B, Prineas RJ, Loggie JM, Daniels SR. Blood pressure nomograms for children and adolescents, by height, sex, and age, in the United States. J Pediatr 1993;123:871-876. [CrossRef][ISI][Medline]Kitchen WH, Doyle LW, Ford GW, Rickards AL, Lissenden JV, Ryan MM. Cerebral palsy in very low birth weight infants surviving to 2 years with modern perinatal intensive care. Am J Perinatol 1987;4:29-35. [ISI][Medline]Bayley N. Bayley scales of infant development. 2nd ed. San Antonio, TX: Psychological Corporation, 1993. Achenbach TM, Rescorla LA. Manual for the ASEBA preschool forms and profiles. Burlington: University of Vermont, 2000.

40. McCullagh P, Nelder JA. Generalized linear models. 2nd ed. London: Chapman & Hall, 1989. Dobbing J. The later development of the brain and its vulnerability. In: Davis JA, Dobbing J, eds. Scientific foundations of paediatrics. London: Heinemann, 1974: 565-77. Doyle LW, Ford GW, Davis NM, Callanan C. Antenatal corticosteroid therapy and blood pressure at 14 years of age in preterm children. Clin Sci (Lond) 2000;98:137-142. [Medline]Leon DA, Johansson M, Rasmussen F. Gestational age and growth rate of fetal mass are inversely associated with systolic blood pressure in young adults: an epidemiologic study of 165,136 Swedish men aged 18 years. Am J Epidemiol 2000;152:597-604. [Free Full Text]Dalziel SR, Parag V, Rodgers A, Harding JE. Cardiovascular risk factors at age 30 following pre-term birth. Int J Epidemiol (in press). Dalziel SR, Liang A, Parag V, Rodgers A, Harding JE. Blood pressure at 6 years of age after prenatal exposure to betamethasone: follow-up results of a randomized, controlled trial. Pediatrics 2004;114:e373-e377. [Free Full Text]Dalziel SR, Walker NK, Parag V, et al. Cardiovascular risk factors after antenatal exposure to betamethasone: 30-year follow-up of a randomised controlled trial. Lancet 2005;365:1856-1862. [CrossRef][ISI][Medline]Dessens AB, Haas HS, Koppe JG. Twenty-year follow-up of antenatal corticosteroid treatment. Pediatrics 2000;105:E77-E77. [CrossRef][Medline]Mildenhall LF, Battin MR, Morton SM, Bevan C, Kuschel CA, Harding JE. Exposure to repeat doses of antenatal glucocorticoids is associated with altered cardiovascular status after birth. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2006;91:F56-F60. [Free Full Text]

41. Jensen EC, Gallaher BW, Breier BH, Harding JE. The effects of a chronic maternal cortisol infusion on the late-gestation fetal sheep. J Endocrinol 2002;174:27-36. [Abstract]O'Regan D, Kenyon CJ, Seckl JR, Holmes MC. Glucocorticoid exposure in late gestation in the rat permanently programs gender-specific differences in adult cardiovascular and metabolic physiology. Am J Physiol Endocrinol Metab 2004;287:E863-E870. [Free Full Text]Woods LL. Maternal glucocorticoids and prenatal programming of hypertension. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2006;291:R1069-R1075. [Free Full Text]McLaughlin KJ, Crowther CA, Vigneswaran P, Hancock E, Willson K. Who remains undelivered more than seven days after a single course of prenatal corticosteroids and gives birth at less than 34 weeks? Aust N Z J Obstet Gynaecol 2002;42:353-357. [CrossRef][ISI][Medline]Dodic M, Baird R, Hantzis V, et al. Organs/systems potentially involved in one model of programmed hypertension in sheep. Clin Exp Pharmacol Physiol 2001;28:952-956. [CrossRef][ISI][Medline]Seckl JR, Meaney MJ. Glucocorticoid "programming" and PTSD risk. Ann N Y Acad Sci 2006;1071:351-378. [Free Full Text]

42. Owen D, Matthew SG. Repeated maternal glucocorticoid treatment affects activity and hippocampal NMDA receptor expression in juvenile guinea pigs. J Physiol 2007;578:249-257. [Free Full Text]Peltoniemi OM, Kari MA, Tammela O, et al. Randomized trial of a single repeat dose of prenatal betamethasone treatment in imminent preterm birth. Pediatrics 2007;119:290-298. [Free Full Text]Wapner RJ, Sorokin Y, Thom EA, et al. Single versus weekly courses of antenatal cortiocosteroids: evaluation of safety and efficacy. Am J Obstet Gynecol 2006;195:633-642. [CrossRef][ISI][Medline]Wapner RJ, Sorokin Y, Mele L, et al. Long-term outcomes after repeat doses of antenatal corticosteroids. N Engl J Med 2007;357:1190-1198. [Free Full Text]Maternal, Infant and Reproductive Health Research Unit (MIRU). Multiple Courses of Antenatal Corticosteroids for Preterm Birth Study (MACS). Toronto: University of Toronto, 2006. (Accessed August 24, 2007, at http://www.utoronto.ca/miru/macs/.)

43. This article has been cited by other articles:Wapner, R. J., Sorokin, Y., Mele, L., Johnson, F., Dudley, D. J., Spong, C. Y., Peaceman, A. M., Leveno, K. J., Malone, F., Caritis, S. N., Mercer, B., Harper, M., Rouse, D. J., Thorp, J. M., Ramin, S., Carpenter, M. W., Gabbe, S. G., the National Institute of Child Health and Human D, (2007). Long-Term Outcomes after Repeat Doses of Antenatal Corticosteroids. NEJM 357: 1190-1198 [Abstract][Full Text]Stiles, A. D. (2007). Prenatal Corticosteroids -- Early Gain, Long-Term Questions. NEJM 357: 1248-1250 [Full Text]

44. Prognóstico aos 2 anos de idade após cursos repetidos de corticosteróide pré-natal Corticosteróides pré-natal: efeitos no crescimento dos recém-nascidos de muito baixo peso com o uso de cursos múltiplos CORTICOSTERÓIDES PRÉ-NATAL: EFEITO EM LONGO PRAZO NO CRESCIMENTO E DESENVOLVIMENTO DO RECÉM-NASCIDO PRÉ-TERMO Corticosteróide pré-natal: Visão do Neonatologista (Apresentação) Autor(es):Crowther CA. Apresentação: Andréa de Morais Garay, Laura Ferraz, Thiago Blanco Vieira, Paulo R. Margotto Autor(es):Paulo R. Margotto Autor(es): Kummar P et al.Apresentação:Renata Teixeira Tallarico, Paulo R. Margotto Autor(es):Soraya Abbasi (EUA) Consultem também:

45. OBRIGADA!!