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Mora-Duarte J et al. Comparison of Caspofungin and Amphotericin B for invasive Candidiasis

Comparaison de la caspofungine et de l’amphotéricine B dans le traitement des candidoses invasives*. Mora-Duarte J et al. Comparison of Caspofungin and Amphotericin B for invasive Candidiasis New England Journal of Medicine 2002, 347 : 2020-2029.

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  1. Comparaison de la caspofungine et de l’amphotéricine B dans le traitement des candidoses invasives* Mora-Duarte J et al. Comparison of Caspofungin and Amphotericin B for invasive Candidiasis New England Journal of Medicine 2002, 347 : 2020-2029 * Cancidas est indiqué dans le traitement de la candidose invasive chez les patients adultes non neutropéniques.

  2. Description de l’essai • Multicentrique, randomisé, en double-aveugle • Candidose invasive documentée (clinique + hémoculture, autre site positif) • Stratification en fonction de la présence ou non d’une neutropénie et score Apache II • Critère principal : efficacité en fin de traitement IV (analyse en ITTM) • Critère d’évaluation de l’efficacité : une réponse globale au traitement • Une réponse globale positive : résolution de tous les symptômes et signes d’infection à Candida et éradication de l’infection confirmée par culture.

  3. Description de l’essai (suite) • Analyse de non-infériorité • La non-infériorité de la caspofungine était démontrée si l’intervalle de confiance bilatéral à 95,6% de la différence d’efficacité entre les deux groupes traités ajusté sur le statut neutropénique et le score APACHE II, incluait 0 et si la limite inférieure ne se situait pas en dessous de -20%. • Analyse menée sur deux populations prédéfinies : •  Patients inclus dans l’analyse en intention de traiter modifiée ITTM (analyse primaire) : diagnostic documenté de candidose invasive et au moins un jour de traitement. •  Patients « évaluables » présentant les critères d’évaluation prédéfinis ci-dessous : • - Inclusion dans analyse ITTM • Absence de traitement antifongique concomitant • aucune déviation au protocole • évaluation en fin de traitement • traitement administré pendant au moins 5 jours

  4. Critères d’inclusion • Patients agés de plus de 18 ans • Une ou plusieurscultures positives à Candida(sang ou autre site stérile) dans les 4 jours précédents • Et au moins l’un des critères suivants au cours des deux jours précédents : • Fièvre • Hypothermie clinique significative • Hypotension • Signes d’inflammation présents sur un site infecté par Candida

  5. INCLUSION Randomisation n = 114 n = 125 Caspofungine Amphotéricine B 70 mg J1 Pas de neutropénie Neutropénie 50 mg/j 0,6 à 0,7 mg/kg/j 0,7 à 1 mg/kg/j Schéma de l’essai* * Schéma réalisé conformément aux données de la publication

  6. Durée du traitement • Durée du traitement IV • Au moins 10 jours avant relais Per Os • Permanent si C. krusei ou C. glabrata • Durée du traitement antifongique (IV + PO) • 14 jours après la dernière culture positive à Candida • Traitement PO • Fluconazole 400 mg/j • Seulement pour les patients non neutropéniques • Durée moyenne de traitement IV : 11,9 jours (1-28 jours)

  7. Caractéristiques initiales des patients inclus dans l’analyse en ITTM* Caspofungine Amphotéricine B N=109 N=115 Sexe n (%) Hommes 56(51,4) 69(60,0) Femmes 53(48,6) 46(40,0) Age (années) Médiane 56 55 Extrêmes 17 - 84 18 - 81 Score APACHE n (%) ≤ 20 88(80,7) 92(80,0) > 20 21(19,3) 23(20,0) Score moyen 14,8 15,4 Neutropénie (neutrophiles < 500/mm3)n (%) oui 14(12.8) 10(8,7) non 95(87.2) 105(91,3) * Aucune différence entre les groupes n’était statistiquement significative.

  8. Caspofungine Amphotéricine B N=109 N=115 Pathologie sous-jacente • Diabète sucré 25 (22,9) 21 (18,3) • Leucémie ou lymphome évolutifs 16 (14,7) 13 (11,3) • Insuffisance rénale (modérée ou sévère) 23 (21,1) 30 (26,1) • Infection VIH (n’importe quel stade) 4 (3,7) 3 (2,6) Facteurs de risque de candidose inv. • ATB large spectre 90 (82,6) 102 (88,7) • Cathétérisme veineux central récent 80 (73,4) 90 (78,3) • Chirurgie récente 54 (49,5) 58 (50,4) • Alimentation parentérale 39 (35,8) 55 (47,8) • Pathologie maligne sous-jacente 30 (27,5) 38 (33,0) • TT immunosuppresseur 28 (25,7) 18 (15,7) • Greffe 6 (5,5) 1 (0,9) Caractéristiques initiales des patients inclus dans l’analyse en ITTM* (suite) n (%) n (%) * Aucune différence entre les groupes n’était statistiquement significative.

  9. Caractéristiques initiales des patients inclus dans l’analyse en ITTM* (suite) Caspofungine Amphotéricine B N=109 N=115 Site de l’infection – n (%) • Sang (candidémie) 90 (82,6) 91 (79,1) • Liquide péritonéal 8 (7,3) 8 (7,0) • Abcès 4 (3,7) 9 (7,8) • Liquide pleural 1 (0,9) 2 (1,7) • Poumon (confirmée par biopsie) 1 (0,9) 0 • Peau (confirmée par biopsie) 0 1 (0,9) • Sites multiples 5 (4,6) 4 (3,5) TT Antifongique préalable - n (%) • Oui 61 (56,0) 77 (67,0) • < 1 jour 44 54 • 1 - 2 jours 14 21 • > 2 jours 3 2 * Aucune différence entre les groupes n’était statistiquement significative.

  10. Caspofungine 12,8% 35,6% 19,8% 19,8% Isolats de Candida au début de l’étude (nombre de patients en %)* AmphotéricineB 4% 3% 9,2% 12,8% 54,1%** 18,3% Principales espèces retrouvées chez les patients C. albicans**C. glabrata C. parapsilosisC. krusei C. tropicalisC. guillermondii C. lipolytica ; C. rugosa : 1% ; Espèces multiples : 3% ** P = 0.009 * Schéma réalisé conformément aux données de la publication

  11. Réponse favorable au traitement Fin de traitement IV Différence après ajustement* (IC 95,6%) Caspofungine 70 puis 50 mg/j Ampho B 0,6 - 1 mg/kg 61,7 % (71 / 115) 12,7 (-0,7 à 26) p = 0,09 73,4 % (80 / 109) ITTM (analyse primaire) n = 224 80,7 % (71 / 88) 64,9 % (63 / 97) 15,4 (1,1 à 29,7) p = 0,03 Patients évaluables n = 185 * Ajustement sur le statut neutropénique et le score Apache II

  12. Réponse favorable au traitement Chez les patients atteints de candidémie (n=186, 77% des patients) Différence après ajustement* (IC 95,0%) Caspofungine 70 puis 50 mg/j Ampho B 0,6 - 1 mg/kg 10,0 (-4,5 à 24,5 %) p = 0,22 ITTM analyse primaire 62,8 % 71,7 % 15,2 (0,6 à 31,0 %) p = 0,06 80,3 % 64,6 % Patients évaluables * Ajustement sur le statut neutropénique et le score Apache II

  13. Réponse favorable au traitement* Patients de l’analyse en ITTM (68/88) (73/95) (61/92) (67/105) (12/21) (7/14) (10/23) (4/10) * Schéma réalisé conformément aux données de la publication Il y avait trop peu de patients neutropéniques pour en tirer des conclusions d’efficacité chez ces patients.

  14. Réponse favorable au traitement* Patients qui répondent aux critères d’évaluation (10/12) (65/80) (61/76) (6/8) (53/78) (60/89) (10/19) (3/8) *Schéma réalisé conformément aux données de la publication Il y avait trop peu de patients neutropéniques pour en tirer des conjclusions d’efficacité

  15. Echec et récidives* Analyse en ITTM (44/115) (29/109) (8/115) (7/109) * Schéma réalisé conformément aux données de la publication

  16. (94/125) (48/114) Evénements indésirables* Evénement clinique ou constantes biologiques anormales P=0,002 * Schéma réalisé conformément aux données de la publication

  17. (65/125) p=0,02 p=0,02 p=0,002 p=0,003 (33/125) (26/105) (29/125) (23/114) (13/114) (3/114) (8/95) Evénements indésirables* # Un effet nephrotoxique était défini comme un taux de créatinine sérique deux fois supérieur au moins à la valeur initiale ou comme une augmentation d’au moins 1mg/dl (88,4μmol/l) chez les patients ayant un taux initial de créatinine sérique excédant la limite supérieure de la normale. Caspofungine Amphotéricine B # * Schéma réalisé conformément aux données de la publication

  18. Evénements indésirables Caspofungine N=114 Amphotéricine B N=125 n (%) p Evénements cliniques 33 (28,9 %) 73 (58,4 %) 73 (58,4 %) 0,002 Frissons 6 (5,3 %) 33 (26,4 %) 33 (26,4 %) 0,003 Fièvre 8 (7,0 %) 29 (23,2 %) 29 (23,2 %) 0,01 Hypertension 2 (1,8 %) 8 (6,4 %) 8 (6,4 %) Phlébite-thrombophlébite 4 (3,5 %) 6 (4,8 %) 6 (4,8 %) Tachycardie 2 (1,8 %) 13 (10,4 %) 13 (10,4 %) Nausées 2 (1,8 %) 7 (5,6 %) 7 (5,6 %) Vomissements 4 (3,5 %) 10 (8,0 %) 10 (8,0 %) Tachypnée 0 13 (10,4 %) 13 (10,4 %) Eruption cutanée 1 (0,9 %) 4 (3,2 %) 4 (3,2 %)

  19. Caspofungine Amphotéricine B p Constantes biologiques 27/111 (24,3 %) 67/124 (54,0 %) 0,002 ALAT 4/109 (3,7 %) 10/123 (8,1 %) ASAT 2/108 (1,9 %) 11/122 (9,0 %) Ph. alcalines 9/109 (8,3 %) 19/122 (15,6 %) Bilirubine totale 3/109 (2,8 %) 11/124 (8,9 %) Urée 0,02 2/108 (1,9 %) 19/120 (15,8 %) Créatininémie 0,05 4/109 (3,7 %) 28/124 (22,6 %) Hypokaliémie 11/111 (9,9 %) 29/124 (23,4 %) 0,04 Anémie 1/111 (0,9 %) 13/124 (10,5 %) Evénements indésirables n (%)

  20. Conclusion • La caspofungine constitue une alternative à l’amphotéricine B, au moins aussi efficace, avec un meilleur profil de tolérance dans le traitement de la candidose invasive chez les patients adultes non neutropéniques. 06 06 CAN 05 F 0150 INT Avant de prescrire, veuillez consulter le RCP.

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