Léčiva ovlivňující krev a kardiovaskulární systém

1. Léčiva ovlivňující krev a kardiovaskulární systém Martin Votava

2. 1. Diuretika • Inhibitory karboanhydrázy • thiazidy • diuretika Henleovy kličky • kalium šetřící diuretika • kombinace thiazidů s kalium-šetřícími diuretiky

3. Acetazolamid Osmotická diuretika Furosemid Thiazidy Antagonisté aldosteronu Antagonisté ADH Fukční členění nefronu

4. Acetazolamid • inhibitor aktivity karboanhydrázy • ztráty bikarbonátů močí • inhibice tvorby bikarbonátů v proxim. tubulu • hyperchloremická metabolická acidóza - • indikace - léčba glaukomu, inhibice karboanhydrázy corporis cilliaris

5. Acetazolamid - nežádoucí účinky • Hyperchloremická metabolická acidóza • fosfaturie a hyperkalciurie - nebezpečí nefrolithiázy • zvýšené ztráty kalia - deplece kalia v buňkách • alkalizace moči, snížení exkrece NH4 - kontraindikace pro jaterní encefalopatii

6. Diuretika Henleovy kličky • furosemid • kyselina ethakrynová • muzolimin • etozilin

7. Indikace diuretik Henleovy kličky • plicní edém a ostatní edémové stavy (ascites apod.) - do tubulárního systému se dostává jak glomerulární filtrací, tak tubulární sekrecí (šokové stavy - AIM apod.) • akutní renální selhávání - i při clearance kreatininu 10 ml/min • akutní hyperkalcémie (provázející ovískový karcinom apod.) • hyperkalémie • -

8. Diuretika Henleovy kličky • 1. Účinky renální (do 30 min po i.v. podání, ale krátkodobě - furosemid 2-3 hod) • a) inhibice transportního mechanizmu pro reuptake Na+/K+/2Cl- • b) snížení kladného potenciálu v lumen tubulu • c) snížení reabsorbce dvojmocných kationtů, rezultující v hypokalcémii a hypomagnezémii

9. Diuretika Henleovy kličky • 2. Účinky extrarenální (pomalejší nástup -14 dnů - 1 měsíc) • vazodilatace převážně kapacitního (venózního) řečiště • snížení preloadu a plnícího tlaku v pravé, později i v levé komoře, zejména u selhávajícího srdce • snížení kongesce plic

10. Diuretika Henleovy kličky - nežádoucí účinky • - hypokalémie - hypokalemická metabolická alkalóza • - hypomagnezémie • - hypokalcémie • - ototoxicita • - hyperurikémie • - alergické reakce - eozinofilie

11. Kontraindikace kličkových diuretik • - elektrolytový rozvrat (hyponatremie, hypokalémie, hypocholremická alkalóza, hypotenze) • - jaterní selhání s prekomatózními stavy (nebezpečí prohloubení hypokalémie) • - přecitlivělost na furosemid a na sulfonamidy

12. Thiazidy • hydrochlothiazid • clopamid • chlorthalidon • indapamid • všechna se vylučují do tubulu aktivním transportním mechanizmem v proximálním tubulu

13. Thiazidová diuretika • 1. Účinky renální • inhibice reabsorpce NaCl v buňkách distálního tubulu do vas efferens • zvýšená reabsorpce Ca2+ • hypokalémie (hypokalemická metabolická alkalóza) • hyperurikémie

14. Thiazidová diuretika • 2. Účinky extrarenální • snížený preload a následně i afterload, po 2-3 tý klesá i cévní rezistence • snížená glukózová tolerance • hypertriacylglycerolémie (viz. thiazidová diuretika a perorální antidiabetika - deriváty sulfonylurey) • alergické reakce • parestézie, únava

15. Kalium šetřící diuretika • spironolakton • trimateren • amilorid

16. Kalium šetřící diuretika • inhibice účinku aldosteronu, která se projevuje jako: • snížená reabsorpce Na+ ve sběracím kanálku ledvin • snížená sekrece (exkrece) K+ do lumen sběracího kanálku ledvin

17. Kalium šetřící diuretika - indikace • sekundární hyperaldosteronismus - tj. nadměrné hromadění Na+ a tekutiny extravaskulárně, deplece intravaskulární tekutiny • srdeční selhání, jaterní cirhóza, nefrotický syndrom • kontinuální přívod Na+ do nefronu má za následek prohloubení ztrát K+

18. Kalium šetřící diuretika - indikace • proto se v takových stavech přistupuje: • a) k neslané dietě a k perorání suplementaci K+ • b) k neslané dietě a podání K+ šetřících diuretik v monoterapii, častěji však ke kombinaci K+ šetřících diuretik s thiazidy nebo kličkovými diuretiky • nikdy se však nesmí kombinovat suplementace K+ a kalium šetřící diuretika v monoterapii - nebezpečí navození fatální hyperkalémie

19. Kalium šetřící diuretika - nežádoucí účinky • hyperkalémie, zejména při současném podání léků s antialdosterovým mechanizmem působení - betablokátory, ACE inhibitory • hyperchloremická metabolická acidóza • gynekomastie po spironolaktonu

20. Diuretika zvyšující exkreci vody • manitol 10-20% roztok • proximální tubulus, descendentní raménko Henleovy kličky - volná prostupnost pro vodu • osmoticky aktivní látky vedou k diuréze • tam, kde je prvořadá exkrece vody, ne Na+, např. hemolýza a hrozící akutní renální selhání, snížení intrakraniálního tlaku, nitroočního tlaku

21. Manitol - nežádoucí účinky • rychlá distribuce extravaskulárně ale a eintracelulárně - cukr • extrakce tekutiny z intracelulárního prostoru • hyponátremie a expanze intravaskulárního a extravaskulárního objemu • komplikace - bolesti hlavy, nauzea, zvracení, při srdečním selhání i manifestace plicního edému • nadměrné dávky - dehydratace, ztráty vody a hypernátremie

22. 2. PŘÍMÁ VAZODILATANCIA přímá (nepřímá (blokátory Ca2+ kanálu))

23. Nitráty • organické sloučeniny obsahující skupinu -ONO2 • Oxid dusnatý prostřednictvím cGMP vyvolává vazodilataci • glycerol trinitrátu • isosorbid dinitrát • isosorbid mononitrat • molsidomin • nitroprussid sodný

24. Indikace • terapie a profylaxe ischémie myokardu (stabilizovaná i nestabilní angina pectoris, variantní angina, němá ischémie myokardu, infarkt myokardu) • podpůrná terapie levostranné srdeční nedostatečnosti (zejména u akutního plicního edému)

26. Dávkování • Vznik tolerance – tzv. tachyfylaxe • Prevencí tolerance asymetrické dávkování, tj. podání nitrátu v době nejčastějšího výskytu obtíží a naopak vynechání jeho aplikace na 8-10 hodin (tzv. nitrate-low interval) v době nižšího výskytu ischemických atak. Vyžaduje-li to klinický stav nemocného, lze při výskytu večerních nebo nočních záchvatů anginy pectoris podat večer molsidomin v dávce 4-8 mg.

27. Látky vstupující do buněk hladkých svalů a způsobující vazodilataci - přímá vazodilatancia vedoucí k poklesu periferní cévní rezistence. Kompenzačním mechanizmem- aktivací sympatiku, se současně zvyšuje TF a MV. Zvýšená plazmatická aktivita reninu může vést k retenci sodíku. Přímá vazodilatancia: působení na arterie, vény dihydralazin A > >V minoxidil A > >V diazoxid A > V PGE1 PGE2 A > >V

28. Indikace: nepatří mezi základní antihypertenziva. Používají se do kombinací u rezistentních forem hypertenze nebo při hypertenzní krizi.

29. H y d r a l a z i n y hydralazin, dihydralazin krátký T1/2, acetylace (pomalí acetylátoři-lupus erythem.) podání parenterální i per os aktivace sympatiku-tachykardie endralazin podobný účinek, nepodléhá acetylaci NU:tachykardie, palpitace, anginózní záchvaty bolesti hlavy lupus ery (u 5-10% nemocných) kind: alergie, ICHS

30. Minoxidil silné vasodilatans per os NU: hirsutismus, retence tekutin, tachykardie Nitroprussid sodný i.v. nejúčinnější vasodilatans, účinek rychle nastupuje a mizí. Podává se inf.pumpou za stálé kontroly TK. Používán pouze ke zvládnutí akutních stavů Diazoxid i.v., aplikace rychlá pro silnou vazbu na plazmatické bílkoviny

31. 3. Látky ovlivňující proces srážení krve

32. Hemostáza • 1.vazokonstrikce cév • 2.adheze a agregace krevních destiček (primární trombus) • 3.aktivace kaskády koagulačních faktorů (sekundární trombus) • 4.aktivace enzymů rozpouštějících fibrin (fibrinolýza)

33. Schéma vzniku trombu

34. PORUCHY SRÁŽENÍ KRVE • Antikoagulancia - srážlivost krve • Fibrinolytika - rozpouští trombus • Antiagregancia - proti destičkové agregaci • Hemostatika - lokální vazokonstrikce • Antifibrinolytika - tlumí zvýš. fibrinolýzu.

35. Monitorování koagulace • In vitro testy. • 1. Vnitřní koagulační cesta - komponenty obsažené v plazmě - aPTT • 2. Zevní koagulační cesta - účast tkáňových komponent - Protrombinový čas (Quickův test), INR

36. 1. ANTIKOAGULANCIA • 1. přímá - Heparin X Protamin sulfát, Antitrombin III., Nízkomolekulární heparin. , Heparinoidy - lokální aplikace • 2. nepřímá - Warfarin X Vit K, Pelentan • Indikace: • terapie a prevence hlubokých žilních tromboz a komplikací, prevence embolií.

37. Heparin Kinetika: není absorbován z GIT, i.v. (účinek nastupuje okamžitě) nebo s.c.(úč. za 1-2 h), max. 3 h, úč. přetrvává 12-18 hod. t1/2 = 40-90 min eliminace vazbou na makrofágy a endotel + ledvinami, neprostupuje placentou, ani do mléka Monitoring: APTT 2-4krát prodloužen NÚ: krvácení = protamin sulfát i.v. (s heparinem tvoří inaktivní komplex), dávka: na 100 IU heparinu v těle /1 mg PS i.v. trombocytopenie - přechodná i závažná (tvorba protilátek IgM , IgG proti komplexu heparin+ dest.f 4), Protilátky se váží na receptory destiček agregace, paradoxní tromboembolismus mortalita 30%. osteoporóza (terapie > 6 měsíců)

38. Heparin • Antikoagulancia in vivo i in vitro heparin • nefrakcionovaný (UF) MW 5 000- 40 000 d • nízkomolekulární (LMWH) MW- < 5 000 d • heparin - vgranulech mastocytů, extahován z hovězích plic a střevní sliznice vepřů, standardizován biologicky, udáván v IU. • FD: váže se na AT III a potencuje jeho inhibiční účinky na • trombin (f.IIa) af.Xa • inhibuje agregaci destiček

39. Heparin Podání i.v. inj. intermitentně nebo kontinuální infúzí. Dávkování: iniciální dávka, dávky udržovací dle APTT. na př. nemocnému s proximální hlubokou žilní trombózou se podá 5000 IU i.v. (dávka nárazová). Pokračuje se kontinuální infúzí rychlostí 20-25 IU/kg/hod.

40. Nízkomolekulární heparin • FD: blokáda f Xa, ( z endotelií vyplavují inhibitor tkáňového faktoru -TFPI- a tkáňový inhibitor plazminogenu - tPA). • FK: s.c. podání, delší t1/2 (podání 1-2krát/den) • účinek predikován dávkou /kg hmotnosti - není třeba • monitorovat (ev. stanovení f Xa, není běžně dostupné) • NÚ: • krvácení (protamin sulfát 6 mg/0.6 ml nadroparinu) • trombocytopeniemenší nebezpečí

41. Nízkomolekulární heparin Generický název: antiXa/IIa t 1/2 (hod) Dalteparin 2 : 1 119-139 sodium Nadroparin 3,2 : 1 132-162 calcium Enoxaparin 2,7 : 1 129-180 sodium Tinzaparin 1,9 : 1 111 sodium

42. Nízkomolekulární heparin • Indikace: • profylaxe a terapie tromboembolické nemoci, terapie hluboké žilní trombózy (včetně gravidních žen) náhrada kyčelního kloubu, nestabilní angina pectoris. • Výhody: • 1-2 dávky denně (t1/2), vyšší biol. dostupnost (nižší vazba na bílk) • dávkování /kg hmotnosti (účinek snáze predikován) • bez monitorace (kromě dětí s renální nedostatečností, (hodnota anti Xa se má pohybovat mezi 0,5-1,1 U/ml).

43. Hirudin je účinný a selektivní inhibitor trombinu, přirozeně se vyskytující v přírodě- - Hirudo medicinalis dostupný v rekombinantní formě – lepirudin (Refludan) HMR účinek není závislý na ATIII monitorování APTT, antidotum není dostupné

44. ANTIKOAGULANCIA B.Nepřímá - Warfarin (antidotum Vit K), Pelentan

45. Nepřímá antikoagulancia • Perorálně, antagonisté Vitamin K (epoxid-reduktáza) - f. VII, IX, X, II • dikumarol - Etylbiskumacetát (Pelentan) • monokumarin - Warfarin , 1xd

46. Nepřímá antikoagulancia- warfarin FD : začátek účinku závisí na: absorpci na dostupnosti f. závislých na vit K : t 1/2 f VII- 6 h f IX, X, II ...24, 40 a 60 h FK : podání per os, dobrá absorpce, silná vazba na plasm. Bk. Cmax za 1 h max účinek za 48 h, trvá 4-5 dní) biodegradace: CYP 450 prochází placentární bariérou - první trimestr těhotenství! riziko před porodem a během porodu, neprochází do mléka

47. Interakce p.o. antikoagulancií • protrombinový čas - INR, 2-3 • Faktory ovlivňující účinek warfarinu: • snížením tvorby koagul f. - jaterní onemocnění • inhibice biodegradace: blokádou CYP P450: (amiodaron. kotrimoxazol) • kompetice o vazbu na plasm. bílkoviny: NSAID • snížením tvorby vit K: širokospektrá ATB • protidest. látky (aspirin) • příjem vit K (včetně potravy-brokolice), • induktory CYP450 (karbamazepin)

48. 2. Trombolytika – FIBRINOLYTIKA

49. Trombolytika - FIBRINOLYTIKA • Degradace fibrinu, aktivace plazminogenu na plazmin • Indikace - Aku IM, Hluboká žilní tromboza, masivní plicní embolie, arteriální trombozy, KPR. • vždy navazuje antikoagulační léčba - heparinem. • NÚ - krvácení, alergie, anafylaxe • KI - po operacích, krvácení, poruchy jater a ledvin, HT, koagulopatie, DM-retinopatie