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糖尿病 胰岛素 治疗新进展

糖尿病 胰岛素 治疗新进展. 安徽医科大学第一附属医院内分泌科 王佑民. DM 治疗标准 --IDF-WPR 2002. 理想 合理 较差 FBS 4.4~6.1 ≤ 7.0 >7.0 PBS 4.4~8.0 ≤ 10.0 >10.0 HbA1c <6.5 6.5~7.5 >75. 正常 Ins 的分泌和代谢. 基础状态 : 血糖 70--110mg/dl 分泌 1u/h

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糖尿病 胰岛素 治疗新进展

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  1. 糖尿病胰岛素治疗新进展 安徽医科大学第一附属医院内分泌科 王佑民

  2. DM 治疗标准--IDF-WPR 2002 理想 合理 较差 FBS 4.4~6.1 ≤ 7.0 >7.0 PBS 4.4~8.0 ≤10.0 >10.0 HbA1c <6.5 6.5~7.5 >75

  3. 正常Ins的分泌和代谢 基础状态: 血糖70--110mg/dl 分泌1u/h 高血糖时: 分泌5u/h 低血糖时： ＜30mg/dl 　　　　 停止分泌 内源Ins先进入肝脏,50%--60%在肝脏代谢,门脉血Ins是外周动脉的2-3倍,静脉的3-4倍 半寿期: 内源Ins 5min （静脉注射外源Ins 20min）

  4. 生理性的胰岛素分泌模式与血糖的关系 进餐 进餐 进餐 250 100 70 血糖水平 进餐时胰岛素 血浆葡萄糖 (mg/dL) 血清胰岛素 (mU/L) 基础胰岛素 小时

  5. 基础和餐时胰岛素的概念 • 基础胰岛素 • 抑制两餐间和夜间血糖的产生 • 水平几乎保持不变 • 全天所需总量的50% • 餐时胰岛素 • 控制餐后高血糖 • 1小时出现胰岛素尖锐峰值 • 每餐剂量占全天总量的10% to 20% 6-20

  6. 基础胰岛素与糖尿病 • 基础状态血糖水平取决于肝糖输出率，这是通过小量持续稳定胰岛素分泌及与升糖激素间相互作用完成。

  7. 基础空腹血糖和餐后血糖对糖尿病患者24h血糖的影响基础空腹血糖和餐后血糖对糖尿病患者24h血糖的影响 • FBG＞7.8mmol/L时,餐后高血糖对全天血糖影响小于空腹血糖. FBG影响:按24H计算高血糖指数=糖尿病基础血糖高出正常人基础血糖部分(mg/dl)×24h 餐后血糖影响:糖尿病餐后血糖升幅高出正常人餐后血糖升幅部分(mg/dl,约1.9mM) ×3餐×(4-6)h • 在空腹高血糖基础上出现波动性餐后高而宽的血糖高峰也是导致组织损伤的重要原因.

  8. 糖尿病患者胰岛素分泌缺陷 • 24h胰岛素用量约一半为进餐所需,另一半控制基础血糖. • FBG＜7.8mM时,胰岛素分泌已相对不足;FBG＞7.8mM时,胰岛素分泌呈进行性下降; FBG＞10.0-11.1mM时,可出现胰岛素分泌绝对不足. • IGT者已有50%B细胞功能丧失,DM时仅不足15%的B细胞功能. • T2DM患者AIR(第一时相)减弱或消失,以及胰岛素量减少与质的异常(正常仅有2%的胰岛素原,T2DM时上升到8%). • T2DM继发失效后分别接受NPH和餐前速效胰岛素治疗，接受NPH者获更好空腹血糖控制，说明补充基础胰岛素至为重要.

  9. 胰岛素应用的几点误解 • 误解：内源性高胰岛素血症与代谢综合症尤其是心血管疾病危险因素相关，就此得出高胰岛素血症是高血压和高甘油三酯的原因 • 几项大的循证医学资料发现：高胰岛素血症并未增加2型糖尿病的心血管事件，如UKPDS结果显示，尽管胰岛素和磺脲类药物治疗组的FINS明显高于安慰剂组，但心血管事件降低。因此，上述结论至少是不全面的

  10. 高胰岛素血症导致血压升高主要是通过增加钠的回吸收和交感神经兴奋性，胰岛素抵抗主要是通过降低血管的舒张力，因此，两者的机制有所不同。高胰岛素血症导致血压升高主要是通过增加钠的回吸收和交感神经兴奋性，胰岛素抵抗主要是通过降低血管的舒张力，因此，两者的机制有所不同。 一项8个月强化胰岛素治疗2型糖尿病的研究发现，治疗后第4个月TG、TCH和LDL明显减低且持续维持8个月，而HDL从第4个月增加并维持至8个月。 • 可见，高胰岛素血症并不是高血压和高TG血症的原因，相反，它与后两者都是胰岛素抵抗的结果。

  11. 胰岛素增加血管壁NO的分泌，以达到扩张血管的作用，同时通过降低PAI-1水平来抑制血小板的聚集，从此角度，胰岛素可被视为“心血管”保护激素。无论是DSBI方案，还是以来得时进行基础胰岛素补充均可以改善胰岛素敏感性。胰岛素增加血管壁NO的分泌，以达到扩张血管的作用，同时通过降低PAI-1水平来抑制血小板的聚集，从此角度，胰岛素可被视为“心血管”保护激素。无论是DSBI方案，还是以来得时进行基础胰岛素补充均可以改善胰岛素敏感性。 • 动脉粥样硬化和胰岛素抵抗具有相同的发生机制，有系统性炎症反应（如TNF、IL-6的分泌）和ROS的增加，胰岛素增敏剂已被证实具有抗炎作用，胰岛素也可以通过抑制ROS产生而具有抗氧化应激作用。 Arterioscler thromb Vasc Biol，2004；24：325-330

  12. 胰岛素治疗糖尿病的新概念 • 外源性高胰岛素血症并不致动脉粥样硬化。 • 胰岛素治疗可以抑制NF-kB的活性，降低心肌梗死患者的CRP水平，说明胰岛素具有降糖以外的抗炎和抗动脉粥样硬化作用。 • 胰岛素强化治疗2型糖尿病能保护胰岛B细胞的分泌功能。 • 采用来得时给予基础胰岛素或DSBI方案可以减少低血糖发生并减少体重的增加。 • 儿童和青少年糖尿病可以使用胰岛素类似物进行治疗。 • 已用最大剂量口服降糖药、A1C水平持续在7.1%-8.4%的T2DM,可考虑加第三种降糖药或基础胰岛素。 • A1C＜6%时冠心病的风险最低， 6.0%-7.9%为中等，＞ 7.9%CHD风险明显增加。

  13. 合理胰岛素治疗有助于治疗达标并降低风险 • DCCT、UKPDs、Kumamoto等大型临床试验证实强化胰岛素治疗有助于延缓糖尿病慢性并发症的发生、发展。 UKPDs研究还提示外源性胰岛素治疗可有效提高治疗成功率。 • Ilkova等采用胰岛素泵对新诊断单用饮食治疗无效的T2DM患者治疗2周，使患者血糖达到正常水平，停药后继续饮食治疗.发现部分病例可继续保持良好血糖控制,并且餐后胰岛素分泌反应加强.

  14. 胰岛素治疗的新技术 • 在应用胰岛素进行治疗时，如果能模拟胰岛素自然情况下的分泌肯定是最理想的治疗方法，持续皮下胰岛素注射治疗（CSII）就是基于这一思想。 • 不能简单地评判CSII与MDI孰优孰劣，选择CSII治疗应该因人而异，CSII改善血糖的效果比以甘精胰岛素为基础的MDI稍好，但费用较高。 • 植入性胰岛素泵的目的是在人体内建立一个闭环系统以重建正常的生理模式，减少低血糖的危险，预防糖尿病并发症并保证生活质量。 • 胰岛素积聚是植入性胰岛素注射装置的主要问题，随着胰岛素制剂的稳定，这个问题已得到改善，新近发明的经皮静脉内植入血糖感受器为血糖更好地控制提供了条件。 Diabetes Care,2003;26

  15. Ins治疗方法及评价 移植：胰腺器官 　　　胰岛 尸胰来源困难 　　　细胞　干细胞　 发展方向 注射：泵 闭环 　　 (人工胰） 　　　　　开环 植入泵　非植入泵 皮下（CSII）－new 　　　　　　　　腹膜内（IPII）－new 　　　皮下注射 动物、人Ins 　　　（MSII） 人Ins类似物－new Aspart glarline

  16. 理想的基础胰岛素是模拟生理状态下胰岛素分泌理想的基础胰岛素是模拟生理状态下胰岛素分泌 • 传统基础胰岛素补充依赖于低精蛋白锌胰岛素(NPH)和结晶胰岛素锌混悬液,由于存在血药峰浓度以及吸收不稳定问题,易致低血糖或使使血糖不易控制. • 理想的基础胰岛素应具备: 作用时间长,能维持24h; 吸收后无峰值,能模拟生理性基础胰岛素分泌,减少低血糖发生; 个体内或个体间差异小,效果稳定; 吸收过程具有良好的生物利用度,利于血糖平稳控制; 呈清澈溶液,注射前无需摇匀,可避免混悬液因未混匀而引起的差异.

  17. 人胰岛素与动物胰岛素的区别： 免疫原性小 过敏反应少 生物效价较高 副作用少

  18. 胰岛素的剂型 • 正规胰岛素 皮下注射30～1h起效，高峰2～4h，持续6～8h。亦可静脉、肌肉、皮下输注及腹腔输注等 • 鱼精蛋白锌胰岛素（PZI） 仅皮下或肌肉注射。皮下注射4～6h起效，高峰时间14～24h小时，持续36h。可与正规胰岛素混合

  19. RI+PZI 混合后的变化与混合的比例有关。一般RI 与PZI 比例为2～3∶1。若为2∶1，则混合后RI约1／3，而NPH为2／3；若为1∶1混合，相当NPH。 • 中性短效人胰岛素 （如诺和灵R和优必林R）：皮下注射起效0.5小时，最大作用时间1 ～3h，持续时间8h。亦可通过肌肉、静脉或腹腔内给药或通过胰岛素泵持续皮下输注。

  20. 低精蛋白锌人胰岛素（NPH） 皮下注射起效时间1.5h，最大作用时间4—12h，持续时间24h。亦可肌肉注射 • 中性预混型人胰岛素（诺和灵30R） 30％为中性短效可溶性人胰岛素， 70％为NPH，皮下注射起效0.5h，最大作用时间2—8h，持续时间24h， 亦可肌肉注射

  21. 中性预混型人胰岛素（诺和灵50R） 50％为可溶性中性短效人胰岛素，50％为同种NPH。皮下注射起效0.5h ，最大作用时间2—8h， 持续时间24h。 • 自行混合人胰岛素 临床可根据需要将中性人短效胰岛素与NPH按一定比例自行混合在皮下注射。

  22. 胰岛素治疗的新制剂 • 赖脯胰岛素（insulin Lispro，优泌乐，礼来公司）和门冬脯胰岛素（insulin Aspart，诺和锐，诺和诺德公司） • 新型胰岛素类似物如甘精胰岛素和determir比常规中效胰岛素有更好的稳定性和控制效果 • 经肺、口腔和胃肠道吸收的各种胰岛素制剂已进入临床研究阶段 • 口服Hexyl胰岛素（0.375,0.5,1mg/kg）和单次皮下注射RI8U,对2型糖尿病患者餐后血糖的控制效果相同

  23. 超速效胰岛素： 超短效 Lispro:B链28位脯AA和29位赖AA互换 Aspart:B链28位由天门冬AA替代 优点： 起效快，达峰快，更符合生理需求 克服了普通胰岛素的缺点:低血糖， 加餐，进食固定等 可能使用更合理的剂量

  24. Pro 诺和锐 Gly Phe Arg Phe Tyr Glu Thr Gly Pro -Asp Cys Lys B28 B30 Val Thr A21 Asn Cys Tyr Leu A1 Asn Tyr gly Glu Leu Lie Leu Ala Val Gln Glu Glu Tyr Gln Val Leu Cys Ser Leu Cys Cys Lie Ser Thr His Ser Gly Cys Leu B1 Phe Val Asn Gln His

  25. 超速效型胰岛素 皮下注射吸收较快，约30分钟可达最大血浓度，1h左右达最大降血糖作用，持续作用时间3.6h左右，尤其较适用于以下患者： ①因其吸收快，可在即将进餐时注射， 对 不大遵守医嘱或不按时用药者更有利 ②对餐后高血糖更有效 ③其作用时间短， 尤适于在餐间或餐前出现低血糖患者

  26. 长效胰岛素类似物: Determir:将人胰岛素分子通过酰化接上一脂酸,以加强其与白蛋白的结合力,由于皮下组织富含白蛋白,其注入皮下后可与白蛋白结合以延缓其吸收,,进入血液后又可血浆白蛋白结合进一步延长其作用.但该药在注射后6-8h仍可见峰值效应. 甘精胰岛素(Lantus):在人胰岛素B链的C端加上两个带正电荷的精氨酸残基,使胰岛素等电点由PH5.4变为PH6.7,此外在A链21位以电荷为中性的甘氨酸替代对酸敏感的天冬酰胺,使其在酸性环境中保持稳定.该药在PH7.4的皮下组织中产生微沉淀,其六聚体缓慢地溶解,使吸收过程显著延长,无峰值效应,基本具备前述条件.

  27. G l y - A-链 替换 A s n 2 0 1 0 1 5 5 1 1 0 2 0 1 1 5 2 5 3 0 5 B-链 延长 A r g A r g 长效胰岛素类似物–来得时（甘精胰岛素） 来得时是一个人胰岛素类似物 在人胰岛素B31-B32-增加了2个精氨酸，A21位由甘氨酸替代天门冬氨酸

  28. 长效人胰岛素类似物（NN304和HOE901） NN304： 在人胰岛素B链第29位赖氨酸上结合了一个N16-烷酸基的游离脂肪酸，又称为N-棕榈酰基赖氨酸人胰岛素。NN304吸收入血液循环后可与白蛋白结合，明显延长其半衰期（约14h），NN304睡前注射可有效控制基础血糖，而不易发生低血糖。NN304同样能与快速胰岛素混合，生成一种集快速与长效与一体的混合制剂。

  29. HOE901： 又称精氨酸-甘氨酸人胰岛素或Glargine，它是在人胰岛素B链羧基端连结了两个精氨酸以及在A链羧基端的最后一个天门冬氨酸被甘氨酸取代。 HOE901作用缓慢，可维持24小时而无明显的血药峰值，可每天注射一次，以保持“基础状态胰岛素水平”，与餐前注射短效或超短效胰岛素联合使用，可较好地模拟生理性的胰岛素血浓度水平。

  30. 人胰岛素类似物预混制剂 BIAsp30：Aspart30%+NPH70%） NOVOMix30： Aspart30%+ 鱼精蛋白Aspart70% HumalogMix25： Lispro25%+鱼精蛋白Lispro75% HumalogMix50： Lispro50%+鱼精蛋白Lispro50%

  31. 胰岛素适应症 • 1型糖尿病患者 包括LADA， 一经明确诊断，均须持续不断地给予胰岛素治疗，即使在其“蜜月期”，也建议持续小剂量给予皮下胰岛素；患病期间也不能中断胰岛素的使用。 • 2型糖尿病患者以下情况需用胰岛素 • 经饮食、运动和口服抗糖尿病药物继发性失效者。一些患者经短期应用胰岛素后，可再获得对口服降血糖药物的反应性，而停用胰岛素。 • 伴急性并发症如高渗非酮症昏迷、酮症酸中毒和乳酸酸中毒者。

  32. 伴严重慢性并发症如糖尿病肾病、视网膜病变、神经病变、 心脏病、下肢坏疽及肝功能不全者。 • 合并应激状态如感染（尤其肺结核）、手术创伤、烧伤及心脑血管事件，多数仅需短期使用。 • 合并蛋白质营养不良。 • 初发严重空腹高血糖（≥16.7mmol/L）并伴明显症状者。

  33. 糖尿病合并妊娠 若妊娠前有糖尿病， 应在受孕前半年就应给予胰岛素治疗以获得良好的代谢控制，若为妊娠期间发现的糖尿病， 如饮食治疗不能使血糖满意控制者（P2hBG≥6.7mmol/L），应早期使用胰岛素。 • 继发性糖尿病如垂体性和胰源性糖尿病等。 • 临床难以明确分型的消瘦型糖尿病。

  34. 胰岛素强化治疗适应证 • 1型糖尿病 • 妊娠期糖尿病 • 在理解力和自觉性高的2型糖尿病病人 （当用相对简单的胰岛素治疗方案不能达到目的时,可考虑强化治疗） • 妊娠合并糖尿病

  35. 胰岛素强化治疗的禁忌证 1.有严重低血糖危险增加的病人 例如: 最近有严重低血糖史者、对低血糖缺乏感知者、Addison氏病、 b阻滞剂治疗者、 垂体功能低下者 2.幼年和高年龄患者 3.有糖尿病晚期并发症者(已行肾移植除外) 4.有其它缩短预期寿命的疾病或医疗情况 5.酒精中毒和有药物成瘾者 6.精神病或精神迟缓者

  36. 胰岛素的使用原则 • 个体化，从小剂量开始（皮下） 1型糖尿病 初始剂量可按0.5～0.8U/（Kg.d），一般不超过1.0U/（Kg.d） 2型糖尿病 开始就单用胰岛素，初始剂量可按0.3～0.5U/（Kg.d）计算。 若口服降糖药物转为胰岛素替代治疗，考虑到口服降血糖药物在体内的蓄积作用，初始剂量可0.2~ 0.3U/（Kg.d），每日初始剂量一般不超过20U。 联合胰岛素治疗（NPH)：初始剂量则更小0.1～0.2U/（Kg.d）。

  37. 胰岛素的剂量分配 一日四次（三餐前短效，睡前NPH） 早>晚>中>睡前（一般情况） 一日两次（如NPH、预混胰岛素） 早餐前约2/3，晚餐前约1/3

  38. 胰岛素应用方案 • 皮下胰岛素常用方案和适应症（单用胰岛素） 方案 早餐前 中餐前 晚餐前 睡前 适应证 方案1 RI RI RI NPH 强化治疗、手术前血糖控制 诺和灵R 诺和灵R 诺和灵R NPH 超短效 超短效 超短效 NPH或超长效 CSII RI RI RI 方案2 RI+PZI RI+PZI 维持治疗 方案3 预混胰岛素 预混胰岛素 维持治疗 NOVOMIX30 NOVOMIX30 方案4 NPH NPH 维持治疗 方案5 RI+PZI RI NPH维持治疗 预混胰岛素 诺和灵R NPH

  39. 联合胰岛素治疗 主张早期联合胰岛素，胰岛素可与口服抗糖尿病药物联合应用，以选用一种口服药物为佳，必要时也可二种。 胰岛素促分泌剂 双胍类药物 • 胰岛素 • 葡萄糖苷酶抑制剂 噻唑烷二酮衍生物

  40. 口服胰岛素促分泌剂治疗不佳的2型糖尿病患者口服胰岛素促分泌剂治疗不佳的2型糖尿病患者 当某一药物剂量达日最大剂量的1/2或2/3时，血糖仍控制不佳，建议早期加用第二种口服降血糖药物或胰岛素。 • 单用胰岛素治疗的1型糖尿病或2型糖尿病患者： 餐后血糖控制不佳，可选择加用α－葡萄糖苷酶抑制剂 餐后和/或空腹血糖均不满意者可考虑选用二甲双胍或TZD。

  41. 胰岛素治疗血糖控制稳定的2型糖尿病 亦可考虑联合口服抗糖尿病药物治疗，以减少胰岛素用量，甚至减少胰岛素注射次数。 • 1型糖尿病患者 不联合胰岛素促分泌剂，但可与抗高血糖药物如二甲双胍、糖苷酶抑制剂和TZD等，以减少胰岛素用量或改善血糖控制。

  42. 联合胰岛素治疗 方案 联合用药 适应症 1 SU＋双胍类或α-葡萄糖苷酶抑制剂＋胰岛素 继发性口服药物失效，较少用 2 SU＋胰岛素 继发性SU失效，常用 3 胰岛素＋双胍类 1-DM或继发性药物失效，常用 4 胰岛素＋α-葡萄糖苷酶抑制剂 1-DM或继发性药物失效，较常用 5 胰岛素＋罗格列酮 1-DM或继发性药物失效，可采用 6 胰岛素+双胍类+α-葡萄糖苷酶抑制剂 1-DM或继发性药物失效，可采用 7 胰岛素+双胍类+罗格列酮 1-DM或继发性药物失效，较少用

  43. OAD失效的胰岛素治疗方案 联合治疗 替代治疗 继续原OAD不变 停用原OAD 早餐或睡前加NPH或超长效 早餐前NPH或预混胰岛素或睡前NPH 开始剂量0.1～ 0.2U/(kg.d) 开始剂量0.2～0.3U/(kg.d) ，一般 不超过20U/d 必要时调整剂量2～4U/3～４d 必要时调整剂量2～6U/3～４d 所需剂量>30U/d，可考虑停用 所需剂量>30U/d，分二次注射， OAD，单用胰岛素。 早餐前约2/3，晚餐前约1/3。若 患者肥胖或血糖控制不稳定，也 可联合抗高血糖药物。

  44. 手术与胰岛素应用 • 一般手术：体表小手术或不干扰患者正常饮食 的小手术，术前可不用胰岛素。 • 大手术 择期手术： FBG<8.0mmol/L；PBG<10mmol/L. 术前：三餐前短效胰岛素+NPH（睡前）。 手术日：停皮下胰岛素，改静脉补液并加胰岛素。 术中：5%GS或5%GNS+胰岛素＋10％KCL，1~2h监测BG 术后禁食期：5%GS或5%GNS+胰岛素+10%KCL，测BG及电解质 术后正常进食：胰岛素改皮下注射。 切口愈合：可恢复到术前治疗

  45. 急症手术 术前：纠正酸碱平衡、电解质紊乱和休克等。 术中：根据血糖调整补液和胰岛素，BG>250mg/L （13.9mmol/L)0.9%NS+胰岛素；BG< 250mg/L， 5%GS或GNS+胰岛素；1~2h监测BG、电解质和酮 体等。 术后：处理基本同择期手术。

  46. 2型糖尿病患者短期胰岛素强化治疗后， • 考虑重新恢复口服药治疗指证 • 空腹及餐后血糖达满意控制水平 • 全日胰岛素总量已减少到30u以下 • 空腹血浆C肽＞0.4nmol/L • 餐后C肽＞0.8-1.0nmol/L • 因感染、手术、外伤、妊娠等原因用胰岛素治疗 • 应激已消除

  47. GOOD LUCKY ! 谢 　 谢

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