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Syndrome de restitution de l ’ immunité Matthieu Revest,

Syndrome de restitution de l ’ immunité Matthieu Revest, Maladies Infectieuses et Réanimation Médicale. Rennes, le 27 février 2014. Une petite histoire ancienne…. Homme de 42 ans Originaire de Côte d ’ Ivoire Découverte d ’ une infection par le VIH

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Syndrome de restitution de l ’ immunité Matthieu Revest,

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Presentation Transcript

  1. Syndrome de restitution de l’immunité Matthieu Revest, Maladies Infectieuses et Réanimation Médicale Rennes, le 27 février 2014

  2. Une petite histoire ancienne… Homme de 42 ans Originaire de Côte d’Ivoire Découverte d’une infection par le VIH Tuberculose diagnostiquée avec quelques adénopathies cervicales

  3. Une petite histoire ancienne… Bilan: CD 4: 50/mm3 Charge virale : 150 000 copies/mL BK tubage: positifs Début d’un traitement anti-tuberculose Début 5 jours plus tard d’un traitement antirétroviral

  4. Une petite histoire ancienne… 8 jours plus tard: Altération de l’état général Fièvre à 39°C Douleurs cervicales intenses

  5. 1ère description IRIS French et al., AIDS, 1992 nov;6(11):1293-7 64 patients avec CD4 < 200 Tous anergiques à la tuberculine 47% positivent cette réaction après AZT 4 : dans les deux semaines suivant la mise sous AZT Polyadénopathies Fièvre AEG

  6. Rappels d’immunologieApplication au VIH

  7. Lymphocytes T CD4 : chef d’orchestre de la réponse immunitaire Lymphocytes B Cellules présentatrices d’antigène (CPA) LymphocytesT CD4 LymphocytesT CD8 Natural Killer Chatenoud L et al. De la biologie à la clinique. Immunologie 5è édition. Edition Médecines-Sciences Flammarion, Paris 2008.

  8. Cellules présentatrices d’antigènes (CPA) • CPA • Cellules dendritiques, dont cellules de Langerhans • Monocytes, macrophages • Lymphocytes B • Présentation de l’antigène dans le contexte des molécules HLA de classe II aux lymphocytes T CD4 • Forte expression membranaire des molécules HLAde classe II Chatenoud L et al. De la biologie à la clinique. Immunologie 5è édition. Edition Médecines-Sciences Flammarion, Paris 2008.

  9. Le lymphocyte T CD4+ • Lymphocyte T auxiliaire ou T Helper • Reconnaît l’antigène associé aux molécules HLAde classe II des CPA • Possède un récepteur de surface pour l’antigène (TCR) associé au complexe CD3 qui existe sur tous les lymphocytes T • Exprime la molécule CD4 qui interagit avec les molécules HLA de classe II Joue un rôle central dans la générationdes réponses immunes cellulaires et humorales Chatenoud L et al. De la biologie à la clinique. Immunologie 5è édition. Edition Médecines-Sciences Flammarion, Paris 2008.

  10. Le lymphocyte T CD8+ • Principale fonction : cytotoxicité spécifique de l’Ag • Les lymphocytes cytotoxiques sont des lymphocytes T CD8 • Reconnaît un peptide viral présenté dans le contextedes molécules HLA de classe I • Possède un récepteur de surface pour l’antigène : • Le TCR associé au complexe CD3 • Exprime la molécule CD8 qui interagit avec les molécules HLA de classe I Chatenoud L et al. De la biologie à la clinique. Immunologie 5è édition. Edition Médecines-Sciences Flammarion, Paris 2008.

  11. Activation des lymphocytes T CD4+ naïfs Ag CPA Cellule présentatrice d’Ag HLA de classe II Ag CD4 TCR CD3 TCD4+ activé Prolifération Production de cytokines Chatenoud L et al. De la biologie à la clinique. Immunologie 5è édition. Edition Médecines-Sciences Flammarion, Paris 2008.

  12. Activation des lymphocytes T CD8+ Cellule cibleinfectée Molécule HLA Ag HLA de classe I Cytotoxicité CD8 TCR CD3 Perforine T CD8+ activé IL-2 Lymphocyte T CD4 IFN- Coopération T-B Chatenoud L et al. De la biologie à la clinique. Immunologie 5è édition. Edition Médecines-Sciences Flammarion, Paris 2008.

  13. Sous-populations de lymphocytes T CD4 matures CD4 naïve IFN-γ, IL-12 TGF-β IL-23 TGF-β + IL-6 IL-4 Th1 Th2 Th17 Treg IFN-γ, IL-2 … IL- 3, IL-4, IL-5, IL-13 … IL-17, IL-22 … IL-10, TGF-β… Immunitécellulaire Immunité humorale Réponseanti-inflammatoire Réponse Pro-inflammatoire Réponserégulatrice Chatenoud L et al. De la biologie à la clinique. Immunologie 5è édition. Edition Médecines-Sciences Flammarion, Paris 2008. Fouser LA et al. Immunol Rev 2008; 226: 87-102. Mills KHG Nat Rev Immunol 2004; 4: 841- 55.

  14. Le lymphocyte B • Reconnaît l’antigène par des immunoglobulines de membrane • Internalise le complexe antigène-immunoglobuline • Association peptide/molécules HLA de classe II • Présente l’antigène aux lymphocytes T CD4 • Activation, prolifération et différenciation des lymphocytes B spécifiques de l’antigène en présence de cytokines d’origine lymphocytaire T CD4 • Sécrétion d’anticorps spécifiques par les plasmocytes différenciés Chatenoud L et al. De la biologie à la clinique. Immunologie 5è édition. Edition Médecines-Sciences Flammarion, Paris 2008.

  15. Cytokines et réponse spécifique anti-VIH CPA VIH Peptide VIH IL-12, IFN-,  Cellule infectée par le VIH Lymphocyte T auxiliaire quiescent TH1 Lymphocyte T auxiliaire activé IL-2 IL-2 IL-2 IFN- Lymphocyte T CD8 cytotoxiqueanti-VIH Expansion clonale Levy JA. AIDS 2009; 23 : 147-60. Chatenoud L et al. De la biologie à la clinique. Immunologie 5è édition. Edition Médecines-Sciences Flammarion, Paris 2008.

  16. Étapes initiales de l’infection VIH Primo-infection  Virémie plasmatique +++ Dissémination virale Stockage du VIH dans les tissus lymphoïdes Activation immune ++ Atteinte muqueuse avec déplétion des LT CD4+CCR5+  Réponses immunes anti-VIH  Diminution de la virémie plasmatique Équilibre viro-immunologique Girard PM et al. VIH édition 2007 Doin, 2007. P 71-6.;Chatenoud L et al. De la biologie à la clinique. Immunologie 5è édition. Edition Médecines-Sciences Flammarion, Paris 2008; Gordon S et al. J. Immunol. 2007; 179 : 3026–34; Grossman Z et al.Nat. Med. 2006; 12 : 289–95.

  17. Altérations quantitatives et qualitatives des lymphocytes T CD4 Au cours de l’infection VIH : • Diminution du nombre des lymphocytes T CD4 • Altérations qualitatives variablesdes fonctions des lymphocytes T CD4 • Déficit de la production d’IL-2 (cytokine Th1) • Diminution des réponses T CD4 spécifiques contre des antigènes de rappel (tuberculine, tétanos…) • Diminution des réponses T CD4 spécifiques anti-VIH Clerici M et al. J Clin Invest. 1989, 84 : 1892-9. Rosenberg ES et al. Science. 1997, 278 : 1447-50. Miedema F et al. J Clin Invest. 1988, 82 : 1908-14.

  18. Contamination Primo-infection Tuberculose pulmonaire, infection bactérienne type pneumococcie Candidoses buccales, leucoplasie de la langue… PNEUMOCYSTOSE CANDIDOSE ŒSOPHAGIENNE TOXOPLASMOSE CÉRÉBRALE CYTOMÉGALOVIRUS MYCOBACTÉRIES Évolution naturelle T4 1000 Charge virale 200 Temps 1 à 6 mois 3 à 15 ans

  19. Altérations des fonctions des lymphocytes T CD8 • Rôle des lymphocytes T CD8 dans le contrôle de l’infection VIH : • Cytotoxicité • Production de facteurs solubles qui inhibent la réplication virale(-chimiokines notamment MIP1, MIP1, RANTES et -défensines) • Si déficit des lymphocytes T CD4, les lymphocytes T CD8 sont moins fonctionnels : •  cytotoxicité T CD8 •  production des facteurs solubles inhibant la réplication virale Yang OO et al. J Virol. 1997, 71 : 3120-8. Kalams SA et al. J Exp Med. 1998, 188 : 2199-204.

  20. Cellules NK Fauci AS et al. Nature Rev Immunol 2005, 5 : 835-44. Scott-Algara D et al. Plos One 2008, 3 (4): e1975.

  21. Mécanisme du déficit immunitaire lié au VIH

  22. Contamination Primo-infection Effet du traitement antirétroviral ARV T4 1000 Charge virale 200 Temps 1 à 6 mois 3 à 15 ans

  23. Syndrome de reconstitution immunitaire (IRIS) • Ensemble des manifestations cliniques: • Survenant dans les jours à semaines suivant la mise en route des antirétroviraux • Concerne surtout des patients très immunodéprimés • Survient à la faveur de la restauration des T4, quantitatif mais surtout qualitatif

  24. Critères diagnostics IRIS French, AIDS, 2004 • 2 critères majeurs ou 1 critère majeur A + 2 critères mineurs • Critères majeurs: • A: présentation atypique d’une pathologie opportuniste ou tumorale chez un patient répondant à un traitement antirétroviral • Réaction inflammatoire exagérée • Réponse inflammatoire atypique • Progression d’une atteinte d’organe ou augmentation de taille de lésions présentes à l’initiation du traitement • Après exclusion d’une toxicité médicamenteuse ou d’un autre diagnostic • B: baisse de charge virale > 1 log10 copies/mL • Critères mineurs: • Augmentation du nombre de T4 • Augmentation de la réponse immunitaire spécifique (ex: IDR) • Résolution sans traitement spécifique et avec poursuite du traitement ARV ou anti-infectieux

  25. French, AIDS, 2004

  26. Facteurs de risque IRIS • Certains: • Infection opportuniste disséminée (charge microbienne plus importante) • CD4 bas (< 50/mm3) • Instauration des ARV rapide • Certaines infections opportunistes (IO) • Moins certains: • Remontée des CD4 • Vitesse importante de charge virale • Charge virale plasmatique pré thérapeutique élevée

  27. 3 formes cliniques IRIS • Forme paradoxale: • IO connue au moment de la mise sous ARV • Aggravation des lésions connues • Forme démasquant une IO: • IO non connue à l’initiation des ARV • Apparition des symptômes révélant la maladie sous ARV • Forme inflammatoire ou auto-immune: • Manifestations inflammatoires sous ARV sans IO • Sarcoïdose like, etc…

  28. Breton G, 2012

  29. OI free IRIS OI Effet protecteur IRIS ? Non IRIS OI Park, AIDS, 2006

  30. Prise en charge IRIS • Prévention: • Dépister toutes les IO chez les patients au stade Sida • Débuter par le traitement des IO • Début différé du traitement ARV • Traitement: • Traitement symptomatique simple le plus souvent suffisant • Ne pas arrêter les ARV • Parfois : corticoïdes

  31. Quand débuter le traitement ARV ? • Règle générale: • Débuter ARV 15 jours après le début du traitement de l’IO • Si trop d’attente, risque d’autres IO • Tuberculose: • Entre 2 et 8 semaines • Si CD 4 bas: plutôt 2 semaines • Si atteinte « dangereuse » (méningée…): essayer de retarder 4 semaines si CD 4 bas, 8 semaines sinon • Cryptococcose neuroméningée: • Attendre obligatoirement 4 semaines

  32. Mais il n’y a pas que le VIH dans la vie…

  33. IRIS et grossesse? • Tolérance materno-foetale: • Anergie tests tuberculiniques • IL 10 • Rupture de tolérance à l’accouchement: rebond de prolifération dès H24 • Poussées de maladies auto-immunes après accouchement (LED,…)

  34. 29 cas de TB postpartum • Survenue: 4ème j postpartum (1-30) • Formes graves: méningites, miliaires

  35. Histoire naturelle tuberculose hors VIH

  36. Tuberculose hors VIH

  37. Histoire naturelle tuberculose D’après Anne Bougarit, 2009

  38. D’après Anne Bougarit, 2009

  39. Réaction paradoxale et tuberculose hors VIH • Mise sous traitement anti-tuberculose: • Destruction des bacilles de Koch • Levée de l’immunosuppression induite par la bactérie • Relargage des produits de destruction • Réponse inflammatoire exacerbée: • Aggravation possible des lésions • Même tardive • Facteurs de risque: • Miliaire • Tuberculose extra-pulmonaire

  40. La lèpre

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