芳胺类药物指氨基直接与苯环相连。

1. 第七章　芳香胺类药物的分析 芳胺类药物指氨基直接与苯环相连。 芳烃胺类药物指氨基在烃基侧链上。 芳胺类* : 酰胺类、对氨基苯甲酸酯类 芳烃胺类: 苯乙胺类 .芳氧丙醇胺类

2. 第一节 芳胺类药物的分析 • 一、对氨基苯甲酸酯类 1．结构特点： • 具有对氨基苯甲酸酯基本结构。 • 具有游离的芳伯氨基。

3. 代表药物有： 盐酸普鲁卡因 苯佐卡因 盐酸丁卡因

4. ①具有芳伯氨基，发生重氮化 或重氮化-偶合反应 • 2．性质： ②碱性 具有脂烃胺侧链—碱性，能与生 物碱沉淀试剂发生反应。

5. ③具有酯的结构，容易水解。 ④紫外吸收 具有苯环结构，有紫外吸收。

6. 二、酰胺类 1.结构特点： 苯胺酰基衍生物，酰胺基邻位 或对位有取代基。

7. 代表药物有： 对乙酰氨基酚 盐酸利多卡因

8. ①水解后可发生重氮化反应 • 具有酰胺结构—共性。 • 水解成芳伯氨基，发生重氮化偶合反应。 • 2．性质： ※利多卡因，酰胺基邻位上有两个甲基，有很大空间位阻，水解较为困难。（利多卡因在80%的硫酸溶液中加热才能水解）

9. ②与FeCl3反应 • 具有酚羟基或水解后能产生酚羟基（对 乙酰氨基酚），可与FeCl3作用呈色。 • ③碱性 • 利多卡因侧链中具有叔氨N原子，显弱碱性，能与酸成盐，且能与生物碱沉淀试剂或重金属离子反应。 • ④紫外吸收 • 具有苯环结构，有紫外吸收。

10. 三、鉴别反应 • (一)、重氮化-偶合反应 • 具有芳伯氨基药物，如盐酸普鲁卡因等，在酸性溶液中与NaNO2TS发生重氮化反应，再与碱性-萘酚偶合产生红色偶氮化合物。 • 具有潜在芳伯氨基，如对乙酰氨基酚，水解后可得芳伯氨基，能发生类似反应。

11. ※ 盐酸丁卡因（芳香第二胺结构）与 NaNO2作用生成乳白色N-亚硝基化合物 沉淀。

12. (二)、三氯化铁反应 • 具有酚羟基（如对乙酰氨基酚），可 与FeCl3TS作用显蓝紫色。

13. (1)．与铜离子的反应 • (三)、与重金属离子反应 • (2)．与钴盐反应

14. 具有酰胺结构，被H2O2氧化成羟肟酸，羟肟 酸与FeCl3反应生成紫红色羟肟酸铁，随即 变为暗棕色至棕黑色。如盐酸普鲁卡因胺。 (3)．羟肟酸铁的反应 具有酰胺结构的药物 羟肟酸 羟肟酸铁

15. (4)与汞离子反应 • (四)、水解产物的反应 • (1)．苯佐卡因的鉴别试验

16. (2).盐酸普鲁卡因的鉴别试验

17. (五)制备衍生物测熔点 (六)紫外特征吸收光谱 (七)红外吸收光谱

18. 四.特殊杂质检查 • (一)对乙酰氨基酚中的特殊杂质检查 对乙酰氨基酚中除检查酸度、氯化物、硫酸盐、重金属、水分、炽灼残渣等一般杂质外，还需要检查：乙醇溶液的澄清度与颜色、有关物质（对氯乙酰苯胺） 、对氨基酚等特殊杂质。

19. 对乙酰氨基酚以对硝基氯苯为原料合成。

20. (1)．乙醇溶液的澄清度与颜色 • 对乙酰氨基酚易溶于乙醇中，如乙醇液不澄清或有颜色，则说明有杂质存在。 • 生产工艺用铁粉作还原剂，如带入成品，则导致对乙酰氨基酚乙醇溶液产生浑浊。 • 中间体对氨基酚有色氧化物在乙醇中显橙红色或棕色。

21. 副反应副副反应 （2）有关物质（对氯乙酰苯胺） 副反应 对硝基氯苯为原料合成对乙酰氨基酚时，如发生这样的副反应就能够引入对氯乙酰苯胺。

22. TLC法 • ①样品液 • ②对照液 • 对氯乙酰苯胺乙醚溶液（50g/ml） • ③分离系统 • 硅胶GF254 • 氯仿-丙酮-甲苯（13∶5∶2）

23. ④ 点样量 • 样品液：200l • 点于硅胶GF254薄层板上 • 对照液：40l • ⑥   限量: • ⑤判断 • 在254nm波长紫外灯下观察，供试品与对照品主斑点Rf值相同的斑点比较,不得超过其大小与颜色。

24. (3)．对氨基酚 • 制备中乙酰化不完全或贮存不当发生水解都能引入对氨基酚 • ☆检查原理： • 对氨基酚在碱性条件下，与亚硝基铁氰化钠作用，生成蓝色络合物，与对照液比较判断对氨基酚的限量。

25. 检查方法： • 限量：0.005% (二)盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸的检查

26. 五、含量测定 • 1．亚硝酸钠滴定法 • ①   原理 • 具有芳伯氨基药物，在酸性条件下与NaNO2反应生成重氮盐，根据消耗NaNO2量，计算出含量。 • 潜在芳伯氨基药物，如芳酰氨基、硝基等，可先水解或还原，得芳伯氨基后，再进行测定。

28. ②操作中的主要条件 ＊重氮化反应属于分子反应 ＊滴定液NaNO2及反应生成的重氮 盐都不稳定 ＊反应速度受多种因素影响

29. ⅰ．反应速度与药物结构的关系 重氮化反应机制： 第一步反应速度比较慢，而后两步反应速度则比较快。

30. 等可使氨基的碱性降低，重氮化反应速 度加快。 • a. 当苯环上特别是氨基邻位或对位上有吸电基时,如 • 吸电基通过诱导效应使氨基 上电子云密度降低，从而碱 性降低，游离芳伯胺浓度增 大，所以反应速度就快。

31. b.当在苯环上有供电基时，则使反应速度降低。如 等。 • 供电基能使氨基碱性增强，这样氨 基成盐的机会就增大，游离芳伯胺 的浓度就减小，所以反应速度就慢。

32. ⅱ．反应速度与酸及酸度的关系 • a.酸的种类 • 重氮化反应在HBr、HCl、H2SO4中反应速度是 HBr＞HCl＞H2SO4 K1比K2大300倍

33. 用HBr时，生成NOBr量大，反应速度快。 • 但HBr价格贵，用盐酸代替，为加快反应速度，需加入KBr（催化剂）。 • 产生HBr与HNO2反应，可生成大 量NOBr，加快反应速度。

34. b.盐酸的用量 • 理论上: 芳胺∶盐酸＝1∶1mol • 实际上: 芳胺∶盐酸＝1∶2.5~6mol • 原因： ＊强酸性可加速反应 ＊重氮盐在酸性下稳定 ＊酸性下避免副反应发生。

35. 如酸度不足则没反应的芳胺与生成的重 氮盐产生偶氮氨基化合物，而影响测定 结果。 • 如盐酸量增加，则反应向左进行。 • 如盐酸浓度太大，反到会使游离芳伯氨的量减小（成盐），而影响重氮化反应速度，使反应速度减慢。

36. ⅲ．反应速度与滴定时温度的关系 • 一般，温度升高反应速度加快。 • 但重氮化反应所生成的重氮盐不稳定，温度升高重氮盐分解速度也加快。 • 另外，温度高时，滴定液亚硝酸钠也容易分解逸失，而影响测定结果。 • 所以，重氮化反应应在低温条件下进行。

37. 中国药典规定：在30C以下，把滴定管尖端插入液面下中国药典规定：在30C以下，把滴定管尖端插入液面下 处进行滴定。在滴定时一边搅拌一边加入大部分标准溶液。 标准溶液在液面下加入，可避 免NaNO2挥发。 到近终点时把滴定管提出液面， 用水冲洗后再继续滴定至终点。

38. ⅳ．反应速度与滴定速度的关系 • 重氮化反应属分子反应，反应速度比较慢，滴定速度不能过快。 • 尤其是近终点时，更要慢慢地滴定。近终点时，游离芳伯胺浓度非常低，反应速度就更慢了。 • 所以，每加一滴标准液后，要搅拌1~5分钟后再判断终点。

39. ③指示终点的方法 • 重氮化滴定法指示终点的方法有: 永停法 电位法 外指示剂法 内指示剂法 • 我国药典主要采用永停滴定法指示终点

40. ⅰ．永停法 • 原理： • 在被测溶液中插入两个相同铂电极，在两个电极间加10~200mV电压，并且在回路中串联一个灵敏的检流计（10A－9/格）。 • 当用NaNO2滴定时，在终点前回路中没有电流，电流计指针指零。 • 当到达滴定终点时，由于溶液中有微过量的NaNO2，使得在两个电极上发生氧化还原反应

41. 阴极： 阳极: • 导致在两电极间有电子流动，从而回 路中有电流产生，使得电流计指针发 生偏转并且不再返回零点。

42. ⅱ．电位法 • 在被测溶液中插入甘汞-铂电极， • 到达滴定终点时，溶液中稍过量的NaNO2使电位产生突跃，从而指示终点。 • USP采用这个方法指示终点。

43. ⅲ．外指示剂法 • 淀粉-KI糊剂或试纸 • 原理： 当达到滴定终点时，溶液中稍过量 的NaNO2在酸性条件下氧化KI析出I2， I2遇淀粉显蓝色。

44. 使用方法： • 滴定时，把淀粉-KI试液滴在白磁板上，用玻璃棒蘸取少量被滴定的溶液，在白磁板上划，如果立即出现蓝色即已到滴定终点。

45. 外指示剂法的缺点： 由于滴定的溶液是强酸性，KI遇光能被空气氧化析出碘，所以，在没有达到终点时，就有可能呈现蓝色，而造成误判。 由于经常蘸取溶液进行试验，可造成滴定液的损失而带来误差。 方法难掌握。

46. ⅳ．内指示剂法 • 内指示剂法指示终点，操作简便，但生成重氮盐一般都带有颜色，干扰指示剂颜色变化的观察，尤其是颜色很深时，更是这样。 • 在重氮化滴定法中，内指示剂法应用不是很广泛。

47. (二)非水溶液滴定法 (三)分光光度法 (四)比色法 (五)盐酸普鲁卡因胺的快速荧光测定 (六)高效液相色谱法

48. 第二节 苯乙胺类药物分析 • 一．结构特点 • 具有烃胺侧链，属于芳烃胺类药物。 • 多数在苯环上有1~2个羟基取代基。 • 如在苯环3、4位上有羟基取代，则为儿茶 酚胺类药物。

49. 代表药物 肾上腺素　 去甲肾上腺素

50. 二．性质： • 1.   易被氧化 • 邻苯二酚或苯酚结构，易被氧化呈色。 • 2.   显碱性 具有烃胺侧链，显弱碱性。能与酸成盐。 • 3.   具有旋光性 具有手性碳原子，具有光学活性。