GLICOGENOSI DI TIPO III: RIVALUTAZIONE DELLE CARATTERISTICHE CLINICHE E GENETICHE DEI PAZIENTI E STA...
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Collaborazioni con: Istituto G. Gaslini, Genova: Mirella Filocamo Maja Di Rocco

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Presentation Transcript


Collaborazioni con istituto g gaslini genova mirella filocamo maja di rocco

GLICOGENOSI DI TIPO III: RIVALUTAZIONE DELLE CARATTERISTICHE CLINICHE E GENETICHE DEI PAZIENTI E STATO DELL’ARTE SUL MODELLO MURINO KNOCK-OUTGiacomo P. Comi, Sabrina Lucchiari, Serena Pagliarani, Domenico SantoroCentro Dino Ferrari, Dipartimento di Scienze Neurologiche, Università degli Studi di Milano, Fondazione I.R.C.C.S. Ospedale Maggiore Policlinico, Mangiagalli e Regina Elena, Milano, Italia


Collaborazioni con istituto g gaslini genova mirella filocamo maja di rocco

Collaborazioni con:

Istituto G. Gaslini, Genova: Mirella Filocamo

Maja Di Rocco

Dipartimento di Neuroscienze, Messina: Carmelo Rodolico

Antonio Toscano

Ist. Pediatrico, Univ. Federico II , Napoli: Daniela Melis

Michelina Sibilio

Pediatria, Ospedale S. Gerardo, Monza: Rossella Parini

Pediatria Ospedale San Paolo, Milano: Sabrina Paci

Marta Torcoletti

Ospedale Pediatrico Meyer, Firenze: Maria Alice Donati


Studio internazionale sulla glicogenosi di tipo iii

Studio Internazionale sulla Glicogenosi di tipo III

G.P.A. Smit, Beatrix Childern’s Clinic, University Medical Center, Groningen, NL

  • progetto multicentrico di ricerca retrospettivo che riguarda la diagnosi, il decorso clinico ed il trattamento della GSDIII

  • descrizione di ciascun paziente tramite dati clinici raccolti in un questionario appositamente elaborato

  • analisi dei dati complessivi per una valutazione più fine della malattia


Dati generali

Dati generali

  • Gravidanza/nascita

  • Primi sintomi

  • Diagnosi:

    istologica

    enzimatica

    analisi di mutazioni

  • Dieta e trattamenti farmacologici

  • Crescita


Parametri ematochimici e dati clinici

Parametri ematochimici e dati clinici

  • Ipoglicemia

  • Iperlipidemia

  • Complicanze epatiche

  • Osteopenia

  • Aspetti psicosociali

  • Cardiomiopatia

  • Disordini neuromuscolari

  • Disordini endocrinologici

  • Funzionalità renale


Collaborazioni con istituto g gaslini genova mirella filocamo maja di rocco

Iperlipidemia e rischio cardiovascolare early onset

ipercolesterolemia

Ipertrigliceridemia correlazione con ipoglicemia

importante in pts <3 aa

raccogliere dati sulla dieta

44 pts:3 mesi-30 anni(0-3, 3-6, 6-12, 12-18, >18)


Collaborazioni con istituto g gaslini genova mirella filocamo maja di rocco

Maschi 26

Pazienti GSDIII:

Femmine 25


Collaborazioni con istituto g gaslini genova mirella filocamo maja di rocco

Età alla diagnosi


Collaborazioni con istituto g gaslini genova mirella filocamo maja di rocco

Attività enzimatica in muscolo e globuli rossi


Collaborazioni con istituto g gaslini genova mirella filocamo maja di rocco

Correlazione tra età e transaminasi

AST

ALT


Collaborazioni con istituto g gaslini genova mirella filocamo maja di rocco

Classi di età

<10

11-20

21-30

>30

Media U/L

387

182

107

147

Classi di età

<10

11-20

21-30

>30

Media U/L

337

278

81

123


Collaborazioni con istituto g gaslini genova mirella filocamo maja di rocco

Ecografia epatica


Collaborazioni con istituto g gaslini genova mirella filocamo maja di rocco

Grado 0

Tutte le funzioni normali, IperCK asintomatica.

Grado 1

Deambulazione normale, mialgie, atrofia, non corre.

Grado 2

Difficoltà a camminare su punte dei piedi, difetto di postura o marcia.

Grado 3

Ipostenia, marcia steppante, sale le scale con corrimano.

Grado 4

Segno di Gowers.

Grado 5

Non si alza in piedi se seduto sul pavimento.

Grado 6

Non sale le scale.

Grado 7

Non si alza da una sedia.

Grado 8

Deambulazione impossibile senza sostegno.

Grado 9

Impossibile mangiare, bere o restare seduto senza aiuto.

Grado 10

Compromissione muscolatura respiratoria, tetraplegia.

Scala modificata di Gardner–Medwin e Walton per la valutazione della severità della patologia muscolare


Collaborazioni con istituto g gaslini genova mirella filocamo maja di rocco

Nostri riscontri


Evoluzione clinica dell ipostenia

Evoluzione clinica dell'ipostenia

  • Correlazione diretta tra età e progressione dell'ipostenia.

  • Limitazione funzionale lieve in pazienti minori di 40 anni (Punteggio Scala di Walton < 2).

  • Ampia variabilità negli adulti maggiori di 40 anni (Punteggio Scala di Walton da 3 a 10).

  • Ipostenia variabile prossimale e distale con prensione debole, marcia steppante…

  • Frequente ipotrofia distale.


Collaborazioni con istituto g gaslini genova mirella filocamo maja di rocco

Correlazione CPK/età

Valori normali < 180 I.U./L


Collaborazioni con istituto g gaslini genova mirella filocamo maja di rocco

Valutazione ecografica dell’ipertrofia cardiaca (spessore del setto) in rapporto al BMSnormale<10 mmmild10-11 mmmoderato12-13 mmsevero>14 mm


Collaborazioni con istituto g gaslini genova mirella filocamo maja di rocco

  • Pt: donna, 42 aa, omozigosi R285X

  • debolezza msc severa, ipotrofia, crampi

  • segni miogenici diffusi

  • dim. conduz nervi arti infer.

  • no cardiomiopatia

  • Pt: uomo, 42 aa, omozigosi R285X

  • Progressiva debolezza msc prox e dist

  • LVH, ipertrofia del setto e parete posteriore ventricolo sin

  • Spessore del setto intervent.

  • Volume diastolico/sistolico

  • Frazione di eiezione


Collaborazioni con istituto g gaslini genova mirella filocamo maja di rocco

Ipertrofia cardiaca nei pazienti GSDIII

  • Una grossa percentuale (55%) di pazienti sviluppa una cardiomiopatia, ecocardiograficamente simile ad una iniziale cardiomiopatia ipertrofica idiopatica (ref. Lee et al. 1997).

  • L’ecocardio è in genere normale o mostra lieve ipertrofia cardiaca asintomatica nella prima decade.

  • Tra i pazienti nella prima decade, 8 avevano un ecocardio normale (47%), 9 avevano una lieve ipertrofia (53%), mentre nessuno aveva un’ipertrofia cardiaca moderata o severa.

  • Nel gruppo di età tra gli 11 e i 20 anni, un paziente aveva un ecocardio normale, 2 avevano lieve e uno moderata ipertrofia.

  • Tra i maggiori di 21 anni, abbiamo rilevato 5 pazienti (31%) con ecocardio normale, 9 (56%) con lieve e 1 (6%) con moderata ipertrofia.

  • Un paziente è stato sottoposto a trapianto cardiaco all’età di 45 anni.

  • I nostri dati indicano globalmente un basso richio di scompenso cardiaco e una lenta evoluzione del danno cardiaco, ma un attento follow up annuale è necessario per identificare soggetti a richio.


Collaborazioni con istituto g gaslini genova mirella filocamo maja di rocco

  • Dati elettromiografici di 21 pazienti

  • Scariche pseudomiotoniche in 4 pts con segni di miopatia e in 10 pts con denervazione neurogenica cronica


Collaborazioni con istituto g gaslini genova mirella filocamo maja di rocco

Modello animale

Targeting vector completato ma non è stato possibile trovare una sonda specifica per rilevare le ES positive al K.O. dell’esone 3

1

collocare la cassetta Neo nell’esone 4 ripetendo l’intera procedura per la costruzione del vettore e il disegno della sonda

2

metodica del gene trap con l’acquisto di cloni di cellule ES 129SvEv che contengono già il gene interrotto.


Collaborazioni con istituto g gaslini genova mirella filocamo maja di rocco

1 Lucchiari S, Santoro D, Pagliarani S, Comi GP. Clinical, biochemical and genetic features of glycogen debranching enzyme deficiency. Acta Myol. 2007;26(1):72-4.2 Lucchiari S, Pagliarani S, Salani S, Filocamo M, Di Rocco M, Melis D, Rodolico C, Musumeci O, Toscano A, Bresolin N, Comi GP. Hepatic and neuromuscular forms of glycogenosis type III: nine mutations in AGL. Hum Mutat. 2006 Jun;27(6):600-13 Lucchiari S, Donati MA, Melis D, Filocamo M, Parini R, Bresolin N, Comi GP. Mutational analysis of the AGL gene: five novel mutations in GSD III patients. Hum Mutat. 2003;22(4):337. 4 Lucchiari S, Donati MA, Parini R, Melis D, Gatti R, Bresolin N, Scarlato G, Comi GP. Molecular characterisation of GSD III subjects and identification of six novel mutations in AGL. Hum Mutat. 2002;20(6):480. 5 Lucchiari S, Fogh I, Prelle A, Parini R, Bresolin N, Melis D, Fiori L, Scarlato G, Comi GP. Clinical and genetic variability of glycogen storage disease type IIIa: seven novel AGL gene mutations in the Mediterranean area. Am J Med Genet. 2002 1;109(3):183-90. 6 Comi GP, Fortunato F, Lucchiari S, Bordoni A, Prelle A, Jann S, Keller A, Ciscato P, Galbiati S, Chiveri L, Torrente Y, Scarlato G, Bresolin N. Beta-enolase deficiency, a new metabolic myopathy of distal glycolysis. Ann Neurol. 2001;50(2):202-7. 7 Hadjigeorgiou GM, Comi GP, Bordoni A, Shen J, Chen YT, Salani S, Toscano A, Fortunato F, Lucchiari S, Bresolin N, Rodolico C, Piscaglia MG, Franceschina L, Papadimitriou A, Scarlato G. Novel donor splice site mutations of AGL gene in glycogen storage disease type IIIa. J Inherit Metab Dis. 1999;22(6):762-3.

“Piazza Cavour”, Rimini 1940


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