GLICOGENOSI DI TIPO III: RIVALUTAZIONE DELLE CARATTERISTICHE CLINICHE E GENETICHE DEI PAZIENTI E STA...
Download
1 / 25

Collaborazioni con: Istituto G. Gaslini, Genova: Mirella Filocamo Maja Di Rocco - PowerPoint PPT Presentation


  • 151 Views
  • Uploaded on

loader
I am the owner, or an agent authorized to act on behalf of the owner, of the copyrighted work described.
capcha
Download Presentation

PowerPoint Slideshow about ' Collaborazioni con: Istituto G. Gaslini, Genova: Mirella Filocamo Maja Di Rocco' - haines


An Image/Link below is provided (as is) to download presentation

Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author.While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server.


- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Presentation Transcript

GLICOGENOSI DI TIPO III: RIVALUTAZIONE DELLE CARATTERISTICHE CLINICHE E GENETICHE DEI PAZIENTI E STATO DELL’ARTE SUL MODELLO MURINO KNOCK-OUTGiacomo P. Comi, Sabrina Lucchiari, Serena Pagliarani, Domenico SantoroCentro Dino Ferrari, Dipartimento di Scienze Neurologiche, Università degli Studi di Milano, Fondazione I.R.C.C.S. Ospedale Maggiore Policlinico, Mangiagalli e Regina Elena, Milano, Italia


Collaborazioni con: CLINICHE E GENETICHE DEI PAZIENTI E STATO DELL’ARTE SUL MODELLO MURINO KNOCK-OUT

Istituto G. Gaslini, Genova: Mirella Filocamo

Maja Di Rocco

Dipartimento di Neuroscienze, Messina: Carmelo Rodolico

Antonio Toscano

Ist. Pediatrico, Univ. Federico II , Napoli: Daniela Melis

Michelina Sibilio

Pediatria, Ospedale S. Gerardo, Monza: Rossella Parini

Pediatria Ospedale San Paolo, Milano: Sabrina Paci

Marta Torcoletti

Ospedale Pediatrico Meyer, Firenze: Maria Alice Donati


Studio internazionale sulla glicogenosi di tipo iii
Studio Internazionale sulla Glicogenosi di tipo III CLINICHE E GENETICHE DEI PAZIENTI E STATO DELL’ARTE SUL MODELLO MURINO KNOCK-OUT

G.P.A. Smit, Beatrix Childern’s Clinic, University Medical Center, Groningen, NL

  • progetto multicentrico di ricerca retrospettivo che riguarda la diagnosi, il decorso clinico ed il trattamento della GSDIII

  • descrizione di ciascun paziente tramite dati clinici raccolti in un questionario appositamente elaborato

  • analisi dei dati complessivi per una valutazione più fine della malattia


Dati generali
Dati generali CLINICHE E GENETICHE DEI PAZIENTI E STATO DELL’ARTE SUL MODELLO MURINO KNOCK-OUT

  • Gravidanza/nascita

  • Primi sintomi

  • Diagnosi:

    istologica

    enzimatica

    analisi di mutazioni

  • Dieta e trattamenti farmacologici

  • Crescita


Parametri ematochimici e dati clinici
Parametri ematochimici e dati clinici CLINICHE E GENETICHE DEI PAZIENTI E STATO DELL’ARTE SUL MODELLO MURINO KNOCK-OUT

  • Ipoglicemia

  • Iperlipidemia

  • Complicanze epatiche

  • Osteopenia

  • Aspetti psicosociali

  • Cardiomiopatia

  • Disordini neuromuscolari

  • Disordini endocrinologici

  • Funzionalità renale


Iperlipidemia e rischio cardiovascolare early onset CLINICHE E GENETICHE DEI PAZIENTI E STATO DELL’ARTE SUL MODELLO MURINO KNOCK-OUT

ipercolesterolemia

Ipertrigliceridemia correlazione con ipoglicemia

importante in pts <3 aa

raccogliere dati sulla dieta

44 pts: 3 mesi-30 anni (0-3, 3-6, 6-12, 12-18, >18)


Maschi 26 CLINICHE E GENETICHE DEI PAZIENTI E STATO DELL’ARTE SUL MODELLO MURINO KNOCK-OUT

Pazienti GSDIII:

Femmine 25


Età alla diagnosi CLINICHE E GENETICHE DEI PAZIENTI E STATO DELL’ARTE SUL MODELLO MURINO KNOCK-OUT


Attività enzimatica in muscolo e globuli rossi CLINICHE E GENETICHE DEI PAZIENTI E STATO DELL’ARTE SUL MODELLO MURINO KNOCK-OUT


Correlazione tra età e transaminasi CLINICHE E GENETICHE DEI PAZIENTI E STATO DELL’ARTE SUL MODELLO MURINO KNOCK-OUT

AST

ALT


Classi di età CLINICHE E GENETICHE DEI PAZIENTI E STATO DELL’ARTE SUL MODELLO MURINO KNOCK-OUT

<10

11-20

21-30

>30

Media U/L

387

182

107

147

Classi di età

<10

11-20

21-30

>30

Media U/L

337

278

81

123


Ecografia epatica CLINICHE E GENETICHE DEI PAZIENTI E STATO DELL’ARTE SUL MODELLO MURINO KNOCK-OUT


Grado 0 CLINICHE E GENETICHE DEI PAZIENTI E STATO DELL’ARTE SUL MODELLO MURINO KNOCK-OUT

Tutte le funzioni normali, IperCK asintomatica.

Grado 1

Deambulazione normale, mialgie, atrofia, non corre.

Grado 2

Difficoltà a camminare su punte dei piedi, difetto di postura o marcia.

Grado 3

Ipostenia, marcia steppante, sale le scale con corrimano.

Grado 4

Segno di Gowers.

Grado 5

Non si alza in piedi se seduto sul pavimento.

Grado 6

Non sale le scale.

Grado 7

Non si alza da una sedia.

Grado 8

Deambulazione impossibile senza sostegno.

Grado 9

Impossibile mangiare, bere o restare seduto senza aiuto.

Grado 10

Compromissione muscolatura respiratoria, tetraplegia.

Scala modificata di Gardner–Medwin e Walton per la valutazione della severità della patologia muscolare


Nostri riscontri CLINICHE E GENETICHE DEI PAZIENTI E STATO DELL’ARTE SUL MODELLO MURINO KNOCK-OUT


Evoluzione clinica dell ipostenia
Evoluzione clinica dell'ipostenia CLINICHE E GENETICHE DEI PAZIENTI E STATO DELL’ARTE SUL MODELLO MURINO KNOCK-OUT

  • Correlazione diretta tra età e progressione dell'ipostenia.

  • Limitazione funzionale lieve in pazienti minori di 40 anni (Punteggio Scala di Walton < 2).

  • Ampia variabilità negli adulti maggiori di 40 anni (Punteggio Scala di Walton da 3 a 10).

  • Ipostenia variabile prossimale e distale con prensione debole, marcia steppante…

  • Frequente ipotrofia distale.


Correlazione CPK/età CLINICHE E GENETICHE DEI PAZIENTI E STATO DELL’ARTE SUL MODELLO MURINO KNOCK-OUT

Valori normali < 180 I.U./L


Valutazione ecografica dell’ipertrofia cardiaca CLINICHE E GENETICHE DEI PAZIENTI E STATO DELL’ARTE SUL MODELLO MURINO KNOCK-OUT(spessore del setto) in rapporto al BMSnormale <10 mmmild 10-11 mmmoderato 12-13 mmsevero >14 mm


  • Pt: donna, 42 aa, omozigosi R285X CLINICHE E GENETICHE DEI PAZIENTI E STATO DELL’ARTE SUL MODELLO MURINO KNOCK-OUT

  • debolezza msc severa, ipotrofia, crampi

  • segni miogenici diffusi

  • dim. conduz nervi arti infer.

  • no cardiomiopatia

  • Pt: uomo, 42 aa, omozigosi R285X

  • Progressiva debolezza msc prox e dist

  • LVH, ipertrofia del setto e parete posteriore ventricolo sin

  • Spessore del setto intervent.

  • Volume diastolico/sistolico

  • Frazione di eiezione


Ipertrofia cardiaca nei pazienti GSDIII CLINICHE E GENETICHE DEI PAZIENTI E STATO DELL’ARTE SUL MODELLO MURINO KNOCK-OUT

  • Una grossa percentuale (55%) di pazienti sviluppa una cardiomiopatia, ecocardiograficamente simile ad una iniziale cardiomiopatia ipertrofica idiopatica (ref. Lee et al. 1997).

  • L’ecocardio è in genere normale o mostra lieve ipertrofia cardiaca asintomatica nella prima decade.

  • Tra i pazienti nella prima decade, 8 avevano un ecocardio normale (47%), 9 avevano una lieve ipertrofia (53%), mentre nessuno aveva un’ipertrofia cardiaca moderata o severa.

  • Nel gruppo di età tra gli 11 e i 20 anni, un paziente aveva un ecocardio normale, 2 avevano lieve e uno moderata ipertrofia.

  • Tra i maggiori di 21 anni, abbiamo rilevato 5 pazienti (31%) con ecocardio normale, 9 (56%) con lieve e 1 (6%) con moderata ipertrofia.

  • Un paziente è stato sottoposto a trapianto cardiaco all’età di 45 anni.

  • I nostri dati indicano globalmente un basso richio di scompenso cardiaco e una lenta evoluzione del danno cardiaco, ma un attento follow up annuale è necessario per identificare soggetti a richio.


  • Dati elettromiografici di 21 pazienti CLINICHE E GENETICHE DEI PAZIENTI E STATO DELL’ARTE SUL MODELLO MURINO KNOCK-OUT

  • Scariche pseudomiotoniche in 4 pts con segni di miopatia e in 10 pts con denervazione neurogenica cronica


Modello animale CLINICHE E GENETICHE DEI PAZIENTI E STATO DELL’ARTE SUL MODELLO MURINO KNOCK-OUT

Targeting vector completato ma non è stato possibile trovare una sonda specifica per rilevare le ES positive al K.O. dell’esone 3

1

collocare la cassetta Neo nell’esone 4 ripetendo l’intera procedura per la costruzione del vettore e il disegno della sonda

2

metodica del gene trap con l’acquisto di cloni di cellule ES 129SvEv che contengono già il gene interrotto.


1 Lucchiari S, Santoro D, Pagliarani S, Comi GP. Clinical, biochemical and genetic features of glycogen debranching enzyme deficiency. Acta Myol. 2007;26(1):72-4.2 Lucchiari S, Pagliarani S, Salani S, Filocamo M, Di Rocco M, Melis D, Rodolico C, Musumeci O, Toscano A, Bresolin N, Comi GP. Hepatic and neuromuscular forms of glycogenosis type III: nine mutations in AGL. Hum Mutat. 2006 Jun;27(6):600-13 Lucchiari S, Donati MA, Melis D, Filocamo M, Parini R, Bresolin N, Comi GP. Mutational analysis of the AGL gene: five novel mutations in GSD III patients. Hum Mutat. 2003;22(4):337. 4 Lucchiari S, Donati MA, Parini R, Melis D, Gatti R, Bresolin N, Scarlato G, Comi GP. Molecular characterisation of GSD III subjects and identification of six novel mutations in AGL. Hum Mutat. 2002;20(6):480. 5 Lucchiari S, Fogh I, Prelle A, Parini R, Bresolin N, Melis D, Fiori L, Scarlato G, Comi GP. Clinical and genetic variability of glycogen storage disease type IIIa: seven novel AGL gene mutations in the Mediterranean area. Am J Med Genet. 2002 1;109(3):183-90. 6 Comi GP, Fortunato F, Lucchiari S, Bordoni A, Prelle A, Jann S, Keller A, Ciscato P, Galbiati S, Chiveri L, Torrente Y, Scarlato G, Bresolin N. Beta-enolase deficiency, a new metabolic myopathy of distal glycolysis. Ann Neurol. 2001;50(2):202-7. 7 Hadjigeorgiou GM, Comi GP, Bordoni A, Shen J, Chen YT, Salani S, Toscano A, Fortunato F, Lucchiari S, Bresolin N, Rodolico C, Piscaglia MG, Franceschina L, Papadimitriou A, Scarlato G. Novel donor splice site mutations of AGL gene in glycogen storage disease type IIIa. J Inherit Metab Dis. 1999;22(6):762-3.

“Piazza Cavour”, Rimini 1940


ad