Aleksandar Sekulic, MD, PhD

1. Bezpečnost a účinnost vismodegibu u pacientů s pokročilým basocelulárním karcinomem (aBCC): 18- měsíční aktualizace klíčové studie ERIVANCE BCC Aleksandar Sekulic, MD, PhD Za tým: Michael R, Migden, Nicole Basset-Seguin, Claus Garbe, Anja Gerierich, Christopher Lao, Chris Miller, Laurent Mortier, Dedee F, Murrell, Omid Hamid, Jorge F, Quevedo, Jeannie Hou, Howard M, Mackey a Dirk Schadendorf Prezentováno formou posteru na ASCO 2013

2. Studie ERIVANCE BCC prokázalavysokou četnost léčebných odpovědí u lokálně pokročilého (la) a metastatického (m) BCC Maximální pokles velikosti nádoru podleIRF Klíčová studie splnila primární cíl, • Nezávislé hodnocení ORR: • 30% u mBCC • 43% u laBCC • Medián DOR: 7,6 měsíců(obě kohorty) mBCC 100 Odpověď Stabilizace onemocnění Progrese onemocnění 50 Změna v průměru léze, % 0 ‒50 ‒100 laBCC 100 Odpověď Stabilizace onemocnění Progrese onemocnění 50 Change in lesion diameter, % 0 ‒50 ‒100 DOR: trvání odpovědi; IRF: nezávislá hodnotící komise; ORR: celková četnost odpovědí, Sekulic A et al.N Engl J Med 2012;366:2171-2179.

3. ERIVANCE: schéma a cíle studie • Primární analýza studie ERIVANCE byla na základě dat k 26.11. 2010 (9 měsíců po zařazení posledního pacienta) • Tato analýza je na základě dat získaných po dalších 18 měsících sledování ( data ke 29.5. 2012), s celkovým obdobím sledování minimálně 27 měsíců u všech pacientů Pacienti s aBCC (N = 104) n = 71 s IaBCC n = 33 s mBCC Vismodegib podáván • kontinuálně 150 mg/den Do progrese nemoci, netolerovatelné toxicity nebo vyřazení ze studie (se 4-týdenním přerušením podávání, pokud nutné kvůli toxicitě) Nábor pacientů

4. Klíčová vstupní kritéria • Min. 18 let věku, adekvátní orgánové funkce, ECOG PS ≤ 2 • Pacienti s mBCC: • RECIST v1.0-měřitelné onemocnění (včetně uzlinových metastáz) potvrzené podle CT nebo NMR • Pacienti s laBCC: • Nejméně jedna léze o nejdelším průměru ≥ 10 mm, která je nevhodná k chirurgické léčbě • Předchozí radioterapie na ≥ 1 cílovou lézi, pokud nebyla kontraindikovaná, nebo nevhodná CT, computed tomography; ECOG PS, Eastern Cooperative Oncology Group performance status; MRI, magnetic resonance imaging; RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,

5. Demografické a vstupní charakteristiky SD-standardní odchylka SD, standard deviation,

6. Dispozice pacientů při 18-měsíční aktualizaci Data ke:29.5. 2012

7. Hodnocení účinnosti podle zkoušejících • Při 18-měsíční aktualizacičetnost odpovědí srovnatelná s primární analýzou IS:interval spolehlivosti

8. Příklad léčebné odpovědi po léčbě vismodegibem • Věk: 68 • Předpokládaná výrazná deformita v souvislosti s chirurgickou léčbou; radioterapie kontraindikována

9. Přežití bez progrese (PFS) podle hodnocení zkoušejících + 1,0 + + + mBCC (n = 33) laBCC(n = 63) + + + + + + + 0,8 + + + + 0,6 Poměr + + 0,4 + + + + + + + + + + + + + + + + + 0,2 + + + 0,0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 PFS dle zkoušejících, měsíce Pacienti v riziku: mBCC laBCC 33 63 31 55 26 42 16 38 12 24 10 19 7 17 6 16 3 13 2 6 0 3 0 2 0 0 medián PFS u pacientů s mBCC: 9,3 měsíců medián PFS u pacientů s laBCC: 12,9 měsíců

10. Celkové přežití (OS) dle hodnocení zkoušejících 1,0 + + + + + mBCC (n = 33) laBCC (n = 63) + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + 0,8 + + 0,6 + + + + + + + + + + + Poměr + + + 0,4 0,2 0,0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 OS dle zkoušejících, měsíce Pacienti v riziku: mBCC laBCC 33 63 33 61 33 57 29 55 25 52 22 48 20 45 18 43 18 38 13 29 6 15 1 7 0 2 0 0 medián OS u pacientů s mBCC: 30,9 měsíce medián OS u pacientů s laBCC: Nedosaženo

11. Nejčastější nežádoucí příhody v souvislosti s léčbou

12. Závažné než. příhody a nežádoucí příhody vedoucí k ukončení léčby • Závažné než. příhody (n>1) • Synkopa, n=4; Pneumonie, n=3; Úmrtí z neznámé příčiny, n=3; Plicní embolizace, n=2; Kardiální selhání, n=2; Bakteriální kožní infekce, n=2; Hluboká žilní trombóza, n=2; Pád, n=2; GI krvácení, n=2 • Nežádoucí příhody vedoucí k ukončení léčby (n>1) • Svalové spasmy, n=5; Pokles hmotnosti, n=2; Dysgeusie, n=2 • Úmrtí • Progrese nemoci, n=15 • Než. příhoda, n=7 (bez nových hlášení při této aktualizaci) • Jiný důvod, n=5 (během sledovací fáze)

13. Souhrn • Vismodegib je první inhibitor Hedgehog signální dráhy registrovaný FDA • 18-měsíční aktualizace: • Prokázala prodloužení trvání léčebné odpovědi • Prokázala konzistentní bezpečnostní profil vismodegibu • Data dlouhodobé účinnosti a bezpečnosti jsou velmi důležitá • medián trvání léčby je více než 1 rok • medián trvání léčebné odpovědi je u pacientů s laBCC 20,3 měsíce