药品不良反应监测 基本知识

1. 药品不良反应监测基本知识 王光芳 药剂科临床药学室

2. 一、基本概念 • 二、药品不良反应（ADR）的特点 • 三、ADR分类 • 四、ADR产生的原因 • 五、ADR的危害 • 六、ADR监测的目的和意义 • 七、ADR监测的方法

3. 一、基本概念 药品不良反应(Adverse Drug Reaction,简称ADR): 是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关或意外的有害反应。 合格药品: 药品质量符合药典或其它药品标准 。 正常的用法用量:按药品说明书、国家处方集等应用。 ◇ 定义中限定为质量合格药品，排除了错误用药、超剂量用药引起的反应，这就排除了因以上情况所引起的责任性或刑事性事件，消除报告人的疑虑，便于ADR监测工作开展。

4. 药物不良事件(Adverse Drug Event,ADE)： 是指药物治疗过程中出现的任何不利的医疗事件，它不一定与该药有因果关系。包括使用某种药物期间出现的病情恶化、并发症，就诊或住院，各种原因的死亡，各种事故如骨折、车祸等，以及可疑的药品不良反应。 为了最大限度的降低人群的用药风险，本着“可疑即报”原则，对有重要意义的ADE也要进行监测，并进一步明确药品的因果关系。

5. 药源性疾病（Drug Induced Diseases，DID）： 是指在预防、诊断、治疗或调节生理功能过程中，与用药有关的人体功能异常或组织损伤引起的临床症状。 • 它不仅包括正常用法用量情况下所发生的ADR，而且还包括超量、误用、错用及不正常使用药物引起的疾病。 • 药源性疾病和药品不良反应，难以划分。 • 抽象地说，前者是后者一定条件下形成的“终产物”。 • 一般说来，ADR出现较快，消退也快。

6. 群体不良反应/事件：是指在同一地区，同一时间段内，使用同一种药品对健康人群或特定人群进行免疫防治，普查普治，群防群治过程中出现的多人药品不良反应/事件。 • 群体不良反应/事件影响较大，一旦发现群体不良反应，应立即向所在地的省、自治区、直辖市食品药品监督管理局、卫生厅（局）以及药品不良反应监测中心报告。

7. 新的药品不良反应：是指药品说明书中未载明的不良反应。即说明书是判断某不良反应是否为新的药品不良反应的唯一依据。新的药品不良反应：是指药品说明书中未载明的不良反应。即说明书是判断某不良反应是否为新的药品不良反应的唯一依据。 • 药品严重不良反应/事件：是指因使用药品引起以下损害情形之一的反应： • 1、引起死亡； • 2、致癌、致畸、致出生缺陷； • 3、对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的 伤残； • 4、对器官功能产生永久损伤； • 5、导致住院或住院时间延长。

8. 药品不良反应报告和监测 是指上市药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程。其主要内容有： （1）收集药品不良反应并报告； （2）及时向企业、医疗卫生机构和公众反馈药品不良反应信息，防止其重复发生，保障人民群众的用药安全。 2001.11～2010.9国家食品药品监督管理局共发布32期《药品不良反应信息通报》

9. 二、药品不良反应的特点 • 1.普遍性：是“药”三分毒，中药也不例外。 • 2.特异性：因药而异、因人而异。 • 3.滞后性：上市前临床试验研究受多种因素限制，如人数、病种、病情、时间等。 • 4.长期性：罕见反应发生率低，需时间长。 • 5.可塑性：坏事可变成好事。老药新用、创制新药。如西地那非（万艾可、伟哥）。 • 6.可控性：通过监管、宣传，减少ADR发生。

10. 药品不良反应的发生率： • 十分常见：≥1/10 • 常见：≥1/100～＜1/10 • 偶见：≥1/1000～＜1/100 • 罕见：≥1/10000～＜1/1000 • 十分罕见：＜1/10000

11. ◇据WHO在发展中国家的调查发现，住院病人ADR发生率10-20%，其中5％发生严重ADR。药源性死亡占住院死亡人数的3.6%-25%。住院病人ADR发生率:挪威:11.5%，法国：13.0%，英国：16.0%。◇据WHO在发展中国家的调查发现，住院病人ADR发生率10-20%，其中5％发生严重ADR。药源性死亡占住院死亡人数的3.6%-25%。住院病人ADR发生率:挪威:11.5%，法国：13.0%，英国：16.0%。 ◇我国是药品不良反应的重灾区，住院病人ADR发生率10-30%，每年约有500-1000万住院病人发生ADR，其中严重的ADR可达25～50万件，约有20万人死于ADR。

12. ◇据统计，美国每年住院病人发生的严重ADR占6.7%，致死ADR占0.32% ；药源性死亡高居美国人口死亡的第4-6位，仅次于心脏病、癌症、中风和肺部疾病。

13. 三、药品不良反应分类（按发病机制） A型不良反应：是由于药品的药理作用增强所 致，其特点是可以预测，与常规的药理作用有关， 通常与剂量相关，停药或减量后症状减轻或消失， 一般发生率高、死亡率低。副作用、毒性反应、 继发反应、后遗效应、首剂效应和撤药反应等均 属A型不良反应。阿托品可抑制腺体分泌、解除平 滑肌痉挛、加快心率等作用。利用其解痉作用时， 口干和心悸就成为副作用。 B型不良反应：是指与药品本身药理作用无关 的异常反应，与使用剂量无相关性，一般难以预测， 发生率较低，但死亡率高，而且时间关系明确。过 敏反应、特异质反应属于此类。如青霉素引起的过 敏性休克等。

14. 四、药物不良反应产生的原因 (一) 药物方面： 1.正常的药理效应。 2.杂质。如青霉噻唑酸。目前的药品标准对于某些有害物质只是限度检查,且项目有限。 3.制剂质量。同一药品即使在质量检验合格，由于不同生产企业的制剂工艺、技术条件的差别，带来质量的差异，可能成为导致不良反应发生的因素。 4、添加剂。如增溶剂、赋形剂、抗氧剂、防 腐剂等都有可能成为诱发不良反应的因素。

15. (二) 机体方面： • 种族：白种人与有色人种间差异，与遗传因素有关(药物代谢酶)。 • 性别：部分药物反应存在性别差异。 药物皮炎：男女(32) 保泰松、氯霉素引起粒细胞缺乏： 男女(13) • 年龄：儿童及老年人的生理特征与成年人不同。新生儿肝肾等系统发育不完善，应用在肝内代谢的药物如氯霉素易引起中毒（灰婴综合征）。而老年人肾功减弱会使药物消除速率减慢，应用庆大霉素时可致肾毒性和耳毒性。

16. 个体差异：药效学差异(催眠药兴奋，咖啡因 抑制) 药动学差异(基因多态性引起的药 物代谢差异)；敏感性 • 病理状态：可影响药效学及药动学过程 胃肠道疾病：影响口服药物吸收 心血管疾病：影响药物吸收、分 布、代谢及排泄。 肝脏损害： 影响药物代谢消除 肾功能损害：影响药物排泄

17. (三) 用药方面 • 药物相互作用：为药物不良反应产生的重要因素，用药种类越多发生率越高。 合用5种药物 4.2% 6 ～10种 7.4% 11～15种 24.2% 16～20种 40.0% 21种以上 45.0%

18. （四）药品上市前临床试验的局限性 • 1、观察对象样本量有限（Ⅰ期：20～30例，Ⅱ期：100例，Ⅲ期：300例，Ⅳ期：1000例） • 2、观察时间短 • 3、病种单一 • 4、受试对象的局限：多为18～50岁，病种 单一，全身情况较好，多不并用其他药物。 ◇一些发生率低于1%的不良反应、需要较长时间应用才发现，迟发性ADR可能未能被发现。

19. 由于上述原因，即使经过严格审批的药品，在质量检验合格、正常用法用量情况下，仍有可能在一部分人身上出现不良反应，甚至是严重的不良反应。这样的不良反应不能认为是药品审批不严、质量有问题或者医疗事故。所以需要在药物上市后对其安全性和有效性进行再评价。由于上述原因，即使经过严格审批的药品，在质量检验合格、正常用法用量情况下，仍有可能在一部分人身上出现不良反应，甚至是严重的不良反应。这样的不良反应不能认为是药品审批不严、质量有问题或者医疗事故。所以需要在药物上市后对其安全性和有效性进行再评价。

20. 五、药品不良反应的危害 年代 地区 药物 用途 毒性表现 受害人数 1890欧美亚 甘汞 通便、驱虫、 汞中毒 死亡儿童 ～1950 制牙粉 >585人 1900 欧美 蛋白银 消毒、抗炎 银质沉着症 ～1949 >100人 1930 各国 醋酸铊 头癣 铊中毒 半数用药者 ～1960 死亡(>1万人) 1922 各国 氨基比林 退热、止痛 粒细胞缺乏 死亡>2082人 ～1970 1940 各国 硫代硫酸 风湿病、哮喘 肝、肾、骨髓 约1/3用药者 ～ 金钠 损害 1935 欧美 二硝基酚 减肥 白内障 近万人失明 ～1970 死亡9人 1937 美 磺胺酏剂 抗菌消炎 肝肾损害 358人中毒 (含二甘醇) 107人死亡 1953 欧美加 非那西丁 止痛退热 肾损害、溶血 肾病>2000人 死亡500人

21. 年代 地区 药物 用途 毒性表现 受害人数 1954 法 二磺二 疥、粉刺 神经毒性、 中毒270人 乙基锡 脑炎、失明 死亡110人 1956 美 三苯乙醇 高血脂症 白内障、阳痿、 >1000人， 脱发 占1％ 1956 欧南美 反应停 妊娠反应 海豹肢畸形 1.2万人 ～1961 日本 （沙利度胺） 死亡5000人 1967 欧 氨苯 减肥 肺动脉高压 70％用药者 唑啉 1960 英美澳 异丙肾 止喘 心率失常、 死亡3500人 气雾剂 心衰 1963 日本 氯碘喹啉 肠炎 脊髓病变、 中毒>7856人 ～1972 失明 死亡5％ 1933 美 己烯雌酚 保胎 阴道腺癌(女) >300人 ～1972 1968 美 心得宁 抗心率失常 眼、粘膜损害 >2200人 ～1979 共计 16种 死亡2.2万人 1890～1980伤残1.1万人

22. 被反应停夺去胳膊的孩子们

30. 在“反应停事件”发生之后，各国政府开始对药品安全性高度重视，现代意义上的ADR监测报告制度在各国相继建立。在“反应停事件”发生之后，各国政府开始对药品安全性高度重视，现代意义上的ADR监测报告制度在各国相继建立。 “反应停事件”可以被视为药品不良反应监测史上的分水岭，由此药品不良反应监测跨出了其历史性的一步。 WHO国际药品监测计划-乌普萨拉监测中心（UMC）：于1968年正式成立，只有10个成员国。2003年发展为84个成员国，中国于1998年参加该国际药品监测计划，实行资源共享。

31. 我国的严重药品不良反应事例 • 1970～1986 四咪唑引发脑炎报告逾2万（实际可能上百万） • 药物性耳聋：与个人易感性和家族基因遗传有关。老年人及儿童应慎用耳毒性药物，如氨基糖苷类。 • 乙双吗啉诱发白血病：治疗牛皮癣，除抑制表皮细胞，也抑制骨髓的造血细胞，引起白血病。1984～1992年140例。 • 酮康唑引发中毒性肝损害：1986～1992年治疗甲癣、脚癣，引起肝损害22例，死亡3例。

32. 近年的药品不良反应/事件 • 2000年苯丙醇胺（PPA）召回事件 • 2001年西伐他汀（拜斯亭）事件 • 2001年马兜铃酸（关木通）事件 用木通代替关木通 • 2004年罗非昔布（万络）事件 • 2006年鱼醒草注射液致过敏性休克死亡事件 • 2006年克林霉素注射液（欣弗）事件（死亡11人） 灭菌温度不达标 • 2006年亮菌甲素注射液（齐二药）事件（死亡13人）二甘醇（代替丙二醇）→草酸→肾衰 • 2010年上海阿瓦斯汀事件→眼内炎 假药

33. 案例 药源性耳聋 • 我国有5000-8000万残疾人，听力残疾约占1/3，其中60-80%与药物有关 • 氨基糖苷类抗生素是致耳聋的主要药物

34. 六、ADR监测的目的和意义 （一）目的 • 1.尽早发现药品不良反应的信号 • 2.寻找药品不良反应的诱发因素 • 3.探究药品不良反应的发生机理 • 4.定量性地进行药品的利弊分析 • 5.反馈、宣传药品不良反应监测方面的信息，为政府的管理决策提供依据。

35. （二）意义 1、防止严重药害事件的发生、蔓延和重演。 • 2、弥补药品上市前研究的不足，为上市后再 评价提供服务。 • 3、促进临床合理用药。 • 4、为遴选、整顿和淘汰药品提供依据。 • 5、促进新药的研制开发。特非那定→非索非那定；卡托普利（致干咳）→去掉巯基→依那普利。

36. 七、药品不良反应监测的方法 1.自发呈报系统 2.处方事件监测（PEM） 3.医院集中监测 4.药物流行病学研究 5.强制性报告系统 我国主要采用的方法： 强制性报告系统 适合我国国情，起步晚、进步快、起点高

37. 我国药品不良反应监测法律法规《中华人民共和国药品管理法》《药品不良反应报告和监测管理办法》我国药品不良反应监测法律法规《中华人民共和国药品管理法》《药品不良反应报告和监测管理办法》

38. 《中华人民共和国药品管理法》 第七十一条　国家实行药品不良反应报告制度。药品生产企业、药品经营企业和医疗机构必须经常考察本单位所生产、经营、使用的药品质量、疗效和反应。发现可能与用药有关的严重不良反应，必须及时向当地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门和卫生行政部门报告。具体办法由国务院药品监督管理部门会同国务院卫生行政部门制定。

39. 《药品不良反应报告和监测管理办法》 中华人民共和国卫生部 国家食品药品监督管理局 2004年3月4日发布

40. 第一条：为加强上市药品的安全监管，规范药品不良反应报告和监测的管理，保障公众用药安全，根据《中华人民共和国药品管理法》制定本办法。第一条：为加强上市药品的安全监管，规范药品不良反应报告和监测的管理，保障公众用药安全，根据《中华人民共和国药品管理法》制定本办法。 • 第二条：国家实行药品不良反应报告制度。药品生产企业、药品经营企业、医疗卫生机构应按规定报告所发现的药品不良反应。

41. 第十三条：药品生产、经营企业和医疗卫生机构必须指定专（兼）职人员负责本单位生产、经营、使用药品的不良反应报告和监测工作，发现可能与用药有关的不良反应应详细记录、调查、分析、评价、处理，并填写《药品不良反应/事件报告表》，每季度集中向所在地的省、自治区、直辖市药品不良反应监测中心报告，其中新的或严重的药品不良反应应于发现之日起15日内报告，死亡病例须及时报告。第十三条：药品生产、经营企业和医疗卫生机构必须指定专（兼）职人员负责本单位生产、经营、使用药品的不良反应报告和监测工作，发现可能与用药有关的不良反应应详细记录、调查、分析、评价、处理，并填写《药品不良反应/事件报告表》，每季度集中向所在地的省、自治区、直辖市药品不良反应监测中心报告，其中新的或严重的药品不良反应应于发现之日起15日内报告，死亡病例须及时报告。

42. 第十四条：《药品不良反应/事件报告表》的填报内容应真实、完整、准确。第十四条：《药品不良反应/事件报告表》的填报内容应真实、完整、准确。 第十五条：新药监测期内的药品应报告该药品发生的所有不良反应；新药监测期已满的药品，报告该药品引起的新的和严重的不良反应。 （注：目前，药品所有不良反应均可报）

43. 第五章　处罚 • 第二十七条：有下列情形之一的，视情节严重程度，予以责令改正、通报批评或警告，并可处以一千元以上三万元以下的罚款；情节严重并造成不良后果的，按照有关法律法规的规定进行处罚。 （一）无专（兼）职人员负责本单位药品不良反应监测工作的； （二）未按要求报告药品不良反应的； （三）发现药品不良反应匿而不报的； （四）未按要求修订药品说明书的； （五）隐瞒药品不良反应资料的。

44. 第三十条：药品不良反应报告的内容和统计资料是加强药品监督管理、指导合理用药的依据，不作为医疗事故、医疗诉讼和处理药品质量事故的依据。第三十条：药品不良反应报告的内容和统计资料是加强药品监督管理、指导合理用药的依据，不作为医疗事故、医疗诉讼和处理药品质量事故的依据。

45. 对于医务人员，通过开展药品不良反应监测，提高对药品不良反应的认知程度，减少和防止药品不良反应的重复发生，从而也达到减少医疗纠纷的发生。因此是医疗机构和医务人员自我保护的一个重要手段。对于医务人员，通过开展药品不良反应监测，提高对药品不良反应的认知程度，减少和防止药品不良反应的重复发生，从而也达到减少医疗纠纷的发生。因此是医疗机构和医务人员自我保护的一个重要手段。 • 对于民众：可降低医疗费用、减轻病人负担；用药安全得到进一步的保障、健康水平得到进一步的提高。

46. 谢谢