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生物可降解支架研究进展

生物可降解支架研究进展. 李 淑 梅 吉林大学第二医院. 与裸金属支架相比 , 药物洗脱支架 风险 / 获益的概况是什么 ?. 支架血栓. 减少再狭窄. 心梗 , 死亡 , 靶病变血运重建率. 不会回到裸金属支架时代 !. BMS = bare metal stent; DES = drug-eluting stent; MI = myocardial infarction; TLR = target lesion revascularization. 再狭窄的机制. 内膜过度增生. 慢性回缩. 急性弹性回缩. 为什么应用可降解支架 ?.

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生物可降解支架研究进展

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Presentation Transcript

  1. 生物可降解支架研究进展 李 淑 梅 吉林大学第二医院

  2. 与裸金属支架相比,药物洗脱支架风险/获益的概况是什么?与裸金属支架相比,药物洗脱支架风险/获益的概况是什么? 支架血栓 减少再狭窄 心梗, 死亡, 靶病变血运重建率 不会回到裸金属支架时代! BMS = bare metal stent; DES = drug-eluting stent; MI = myocardial infarction; TLR = target lesion revascularization.

  3. 再狭窄的机制 内膜过度增生 慢性回缩 急性弹性回缩

  4. 为什么应用可降解支架? • 第一代药物洗脱支架（DES）—CYPHER和TAXUS显著降低了再狭窄，降低了靶病变血运重建率(TLR)，然而轻度但有统计学意义地增加了晚期和极晚期支架血栓的发生率。 • 第一代DES不能降解的多聚物涂层引起局部过敏反应或由于生物相容性欠佳引起的炎症反应也可能影响内皮愈合。 • 探索新的药物，进一步改进多聚物涂层的生物相容性，应用可降解的多聚物涂层甚至无多聚合物涂层（polymer-free）的DES，成为近年来的研究趋势。

  5. Why Degradable Stents? 为什么应用可降解支架? • 无远期不良事件 • 晚期血栓形成 • 超敏反应 (慢性炎症反应) • 支架破裂 • 不限制动脉重构 • 允许非侵入性动脉成像 • 允许将来冠状动脉旁路移植术

  6. 生物可降解多聚物 • 减少了亚急性血栓和血管瘤的发生率,提高患者的生存机率 • 100%的药物释放和聚合物降解 • 支架术后抗血小板药物治疗时间6个月,减少病人费用 • 不用担心像传统永久性的聚合物载体可能会引起的长期结构损坏和慢性炎症的影响。

  7. 生物可降解支架 and many more…

  8. 生物可降解支架发展趋势 • 可降解多聚物为主体支架（如PLA等），支撑力低于金属支架，达不到临床要求。 • 可降解金属支架（可降解金属镁支架），尚未大规模应用于临床 ，ABSORB and PROGRESS-AMS 试验结果令人振奋，但仍面临许多障碍。 • 可降解涂层支架是目前主要发展应用的主流。

  9. 可降解金属支架的可能益处 • 提供了金属支架的支撑力 • 可吸收 (无慢性炎症反应，无对局部血管舒缩的长期挤压作用） • 方便外科冠状动脉旁路移植手术 • 降低支架血栓发生率 • 不必要延长抗血小板治疗时间 • MRI / CT 相容性  提供非侵入性动脉成像

  10. 可吸收镁支架* FEA: Crimped state * Investigational device only - not for sale - FEA: Fully expanded state

  11. 第一个应用于人冠状动脉的可降解金属支架研究: PROGRESS 1 Clinical Performance and Angiographic Results of the Coronary Stenting with Absorbable Metal Stents Principal Investigator: Prof. Raimund Erbel

  12. PROGRESS AMS 1 目的 设计 病人 • 评价可降解支架在单一冠状动脉原发病灶的的可行性 • 前瞻，多中心，连续，非随机 FIM (First In Man – coronary) study • 研究纳入来自8个研究中心的63名患者

  13. PROGRESS: 临床结果 4-12 Months N % In Hospital N % 4 Months N % 12 Months N %

  14. AMS program 药物涂层可吸收金属支架（理想） AMS 1 AMS 2 AMS 3 第一个临床试验证实：可吸收金属支架是安全的 通过改良合金提高机械完整性和改进设计

  15. 在人体冠状动脉应用是安全的 在外周动脉（股动脉）应用安全 90天内可吸收 良好的与 CT or MRI 兼容性 再狭窄原因主要为早期回缩和内膜增生 新一代可降解金属支架正在临床前试验 新的试验结果将公布 可降解金属支架地位

  16. 生物可降解涂层支架 • BioMatrix（柏盛国际，Biosensors） 聚乳酸涂层+Biolimus（雷帕霉素的衍生物），涂层非对称，支架外面涂层厚。 Biolimus具有高度的脂溶性，减少支架携带的药物剂量，并充分覆盖再狭窄发生的时间窗。 • Nobori（日本Terumo公司 ） 基于S-stent支架平台,应用单面生物可降解多聚体涂层(PLA),装载Biolimus A9(雷帕霉素衍生物)的新型药物洗脱支架 • Excel（吉威医疗，JW Medical） 聚乳酸(PLA) 支架外侧涂层，装载雷帕霉素 • Infinnium (印度Sahajanand医学科技公司，SMT) Millennium平台裸支架基础上开发，装载紫杉醇药物。４层涂层系统，最外层非洗脱，内３层包括不同的聚合物，具有不同的释放动力。

  17. 可降解聚合物涂层技术 • -100%的药物释放和聚合物降解 • 无慢性炎症影响，内皮愈合理想。 • - 术后药物治疗时间6个月,减少病人费用 • 减少了晚期血栓发生率。 • 与永久聚合物比较，PLA具有更大的载药能力

  18. 与其他聚合物相比，生物可降解聚合物DES是安全有效的与其他聚合物相比，生物可降解聚合物DES是安全有效的 • 作为ISAR-TEST-3试验的一部分，由德国国家心脏中心的Adnan Kastrati 教授带领的研究组，随机入选了605例原发冠脉病变患者，分组使用三种雷帕霉素洗脱支架：永久聚合物支架，生物可降解聚合物支架及无聚合物支架 • June 2008 TCTMD

  19. 基 本 资 料 • 共入选605例，其中糖尿病患者占27.4%，712处病变中74.1%为复杂病变。492例（81.3%）再次造影，两治疗组随访率没有明显差别。 • 随机分配到各组，其中生物可降解聚合物组（202例），永久性聚合物组（202例），无聚合物组（201例）

  20. 死亡、非致死性心梗和支架血栓的发生率

  21. 结 论 • 在造影结果和临床结果方面，生物可吸收聚合物支架可完全达到甚至超过永久性聚合物支架。

  22. Drug carrier: Poly (lactic acid) Blood Stream Nobori –新一代药物洗脱支架 裸支架平台 (S-Stent) 优异的弹性和支撑力 最佳爱的侧枝通路 创新的传送系统 聚乳酸 （PLA）生物可降解多聚物 血管壁侧包被 可控的降解性能 精确的药物释放 伴随药物释放多聚物分解 • 雷帕霉素衍生物Biolimus A9™ • 一种新的强有效的大环内酯类免疫抑制剂 • 强大的抗内皮增生抗炎性反应性能 • 阻止平滑肌细胞增生 • 高的亲脂性

  23. 单 面 涂 层 VESSEL WALL 对称的涂层: 释放到血流中和组织中的药物是相等的 MEDIA BLOOD VESSEL WALL 不对称涂层: 药物更多地释放到组织中，而非血流中 MEDIA BLOOD

  24. BMS & DES 兔髂动脉28天结果 NOBORI Bx Velocity Express S Stent Cypher Taxus Overlapped Courtesy of R. VIRMANI

  25. NOBORI 1试验设计 2:1 randomization Single blind - two vessel – staging allowed 血管直径: 2.5-3.5 mm 病变长度: <25 mm 预扩张 PI: Dr B. Chevalier N = 363 patients 29 sites: Europe, Asia, Australia Nobori 支架 n = 85 phase 1 153 phase 2 对照Taxus 支架 n = 35 Express Ph 1 90 Liberte Ph 2 Clinical endpoints 临床/主要心脏不良事件 9mo 30d 12mo 2yr 3yr 4yr 5yr 4mo 血管内超声 QCA / IVUS • 主要终点: 通过定量冠脉造影检查测9个月后晚期支架内管腔丢失 • 次要终点: 9个月时主要心脏不良事件 (死亡,心肌梗死, 靶血管血运重建) 靶病变血运重建, 靶血管失败 和 操作性, 病变成功率, 节段内晚期管腔丢失 • 药物治疗:阿司匹林 and氯吡格雷6 个月

  26. 2年支架内血栓情况 符合方案的支架内血栓情况 根据美国学术研究联合会规定的 明确和可 能血栓 双重抗血小板治疗 1年 2年 Nobori= 52% Nobori = 25% Taxus = 55% Taxus = 20% *ARC = Academic Research Consortium – Procedural MIs not counted against ST **Only patients from Phase 1 were followed up to 2 Years

  27. 结论:NOBORI-I 2年无血栓事件发生 • 与第一代药物洗脱支架的多聚物涂层不可降解，药物向四周释放相比，第二代药物洗脱支架Nobori 支架，其多聚物载体可降解，且药物释放限制在血管壁侧，故更安全。 • 尚需要更多的临床病例去确证这个具有前景的发现。

  28. Stent / Delivery Catheter Polymer Drug S-Stent (欧洲进口支架) 生物降解聚合物载体 雷帕霉素 EXCEL System

  29. EXCEL DES药物涂层的特点 聚合物载体 药 物 生物降解聚合物载体 雷帕霉素 非对称涂层工艺 • 药物涂层只涂在支架外表面(组织一侧) • 药物进入血流明显减少 • 有利于内皮愈合

  30. Excel支架内雷帕霉素的释放特征 40％的Sirolimus在24 h内释放，随后长时间缓慢释放，3~6月完全释放完毕

  31. EXCEL循证医学的临床研究 • EXCEL First-In-Man 临床研究 （印度尼西亚、新加坡，第一个关于EXCEL支架的临床研究 ） • PILOT 研究 （沈阳军区总医院，中国上市后首个前瞻性单中心先期临床 注 册研究 ） • CREATE 研究 （沈阳军区总院牵头，多中心、大样本的临床注册研究 ）

  32. EXCEL First-In-Man 临床研究结论 • 尽管入选标准属于挑战 “real world cases” (糖尿病, 多血管, 小血管, 复杂病变, 长病变/弥漫性病变, 钙化病变, 开口病变, 左主干, 急性心梗, CTO, 支架内再狭窄等)，但是 EXCEL支架的结果 results 仍然是令人感到振奋的, 较低的 MACE发生率及 “清晰” 的造影结果。 • 尽管双联抗血小板治疗仅6个月, 2年随访结果没有晚期和极晚期的支架血栓发生。

  33. 从PILOT到CREATE 初步结论 • 当前数据表明 ，即使在“真实世界”，使用Excel生物可降解聚合物涂层药物洗脱支架同样也是安全的。 ●与之前进行的一些药物洗脱支架的研究结果相同，Excel支架可以有效减少再狭窄。 ●支架植入后6个月双联抗血小板治疗是安全的。 • 长期的疗效和安全性需要更远期的研究结果来证明。

  34. 可降解涂层支架总结 • 可降解多聚物涂层支架是安全有效的 • 非常低的心脏不良事件发生率 • 非常低的再狭窄发生率 • 无或非常低的6个月远期血栓发生率 • 双重抗血小板治疗 • 更好的内皮功能修复

  35. “Biodegradable Stents: They Do Their Job and Disappear” Thanks

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