ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΩΣΗ-ΣΤΑΔΙΑ ΙΙΙ-Ι V : ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΩΣΙΚΕΣ ΚΥΣΤΕΙΣ - ΘΕΡΑΠΕΙΑ – ΕΠΙΠΤΩΣΗ ΣΤΗ ΓΟΝΙΜΟΤΗΤΑ

1. ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΩΣΗ-ΣΤΑΔΙΑ ΙΙΙ-ΙV: ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΩΣΙΚΕΣ ΚΥΣΤΕΙΣ - ΘΕΡΑΠΕΙΑ – ΕΠΙΠΤΩΣΗ ΣΤΗ ΓΟΝΙΜΟΤΗΤΑ ΓΕΩΡΓΙΟΣ Ν.ΤΑΒΕΡΝΑΡΑΚΗΣ ΕΙΔ/ΝΟΣ πτ. ΛΟΥΡΟΥ Α’ΜΓ ΚΛΙΝΙΚΗ ¨ ΓΝΑ¨ ΑΛΕΞΑΝΔΡΑ Διευθυντής: Καθ. Αντσακλής Αρ.

2. Σταδιοποίηση ενδομητρίωσης • Πολλά είδη σταδιοποίησης της νόσου έχουν προταθεί που αποσκοπούν στην συσχέτιση με την υπογονιμότητα και το χρόνιο πυελικό άλγος και βοηθούν την σύγκριση των ευρημάτων των διαφόρων ερευνητών και την αποτελεσματικότητα των διαφόρων θεραπειών • Καμία όμως από αυτές δεν πληροί απόλυτα τους σκοπούς αυτούς

3. Η πλέον χρησιμοποιημένη σταδιοποίηση είναι αυτή που έχει προταθεί από την Αμερικανική Εταιρεία Αναπαραγωγής • Στάδιο Ι (ελάχιστη) βαθμοί 1 – 5 • Στάδιο ΙΙ (ελαφριά) βαθμοί 6 – 15 • Στάδιο ΙΙΙ (μέτρια) βαθμοί 16 – 40 • Στάδιο ΙV (βαριά) βαθμοί > 41

4. Αναθεωρημένο σύστημα σταδιοποίησης της ενδομητρίωσης (1985)

5. Μορφολογική και παθολογοανατομική εικόνα της ενδομητρίωσης • Η ενδομητρίωση είναι μια εξελικτική νόσος • Όταν οι ενδομητριωσικές εστίες εντοπίζονται στην περιτοναϊκή επιφάνεια εμφανίζονται σαν μικρές εστίες ερυθρωπές, καφεοειδείς, μελανές, λευκωπές. • Ορισμένες φορές εμφανίζονται υπό μορφή οζιδίων (ιερομητρικοί σύνδεσμοι, ορθοκολπικό διάφραγμα κτλ.) • Στην ωοθήκη η ενδομητρίωση μπορεί να είναι επιφανειακή με την ίδια μορφολογία όπως στο περιτόναιο και εν τω βάθει όταν δημιουργείται ενδομητριωσική κύστη με σοκολατοειδές περιεχόμενο και διάμετρο από λίγα χιλιοστά έως και 10 εκατοστά

14. ΤΙ ΠΡΟΚΑΛΕΙ Η ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΩΣΗ; • Πόνο • Υπογονιμότητα

15. Μορφές πόνου • Δυσμηνόρροια • Δυσπαρεύνια • Δυσουρία • Δυσχεσία • Χρόνιο πυελικό άλγος Ο πόνος είναι βαθύς Εντοπίζεται στη κατώτερη κοιλιακή χώρα και την πύελο με αντανάκλαση ορισμένες φορές προς την οσφύ ή τα κάτω άκρα. Υπεύθυνοι μηχανισμοί: • φλεγμονή (μακροφάγα), • πίεση παρακείμενων ιστών, • ίνωση και συμφύσεις, • προσβολή νεύρων, • αυξημένη παραγωγή προσταγλανδινών Η όλη κατάσταση επηρεάζεται και από ψυχολογικούς παράγοντες

16. Υπογονιμότητα • Η ενδομητρίωση σε 20-40% προκαλεί υπογονιμότητα και η συχνότητά της είναι μεγαλύτερη στις υπογόνιμες γυναίκες παρά στις γόνιμες • Δεν υπάρχει γραμμική σχέση μεταξύ σταδίου ενδομητρίωσης και υπογονιμότητας

17. Πιθανοί αιτιολογικοί μηχανισμοί που μπορούν να προκαλέσουν υπογονιμότητα στην ενδομητρίωση • Μηχανικοί παράγοντες: συμφύσεις κτλ. • Διαφοροποιήσεις του περιτοναϊκού υγρού: άμεση τοξική δράση, προσταγλανδίνες, ενεργοποίηση φαγοκυττάρων • Ενδοκρινική δυσλειτουργία: ανωοθυλακιορρηξία, ανώμαλη ανάπτυξη του ωοθυλακίου, ανεπάρκεια του ωχρού σωματίου, σύνδρομο του άρρηκτου ωχρινοποιημένου ωοθυλακίου, υπερπρολακτιναιμία • Ανωμαλίες στην εμφύτευση • Αυτόματες αποβολές

18. LEVEL Ia Ib 2a 2b 3 4 EVIDENCE Systematic review and met analysis of RCTs At least one RCT At least one well-designed controlled study without randomization At least one other type of well-designed quasi-experimental study Well-designed,non-experimental,descriptive studies such as comparative,correlation or case studies Expert committee reports or opinions and/or clinical experience of respected authorities HIERARCHY OF EVIDENCE

19. GRADE A B C D GPP STRENGTH OF EVIDENCE Directly based on level 1 evidence Directly based on level 2 or extrapolated recommendation from level 1 Directly based on level 3 or extrapolated recommendation from either level 1 or level 2 Directly based on level 4 or extrapolated recommendation from either level 1,2 or 3 Good practice point based upon the views of the Guideline Development Group STRENGTH OF EVIDENCE

20. Αντιμετώπιση ενδομητρίωσης • Φαρμακευτική • Χειρουργική: Συντηρητική ή ριζική • Συνδυασμός φαρμακευτικής και χειρουργικής

21. Φαρμακευτική αγωγή • Αντισυλληπτικά δισκία χαμηλής δοσολογίας σε οιστρογόνα • Προγεσταγόνα (Medroxy – progesterone acetate) • Δαναζόλη • Γεστρινόνη • Αντιπρογεστερόνη (Mifepristone ή R4-486) • GnRH agonist

22. Χειρουργικήθεραπεία • Συντηρητική • Ριζική

23. Συντηρητική χειρουργική θεραπεία • Σε ασθενείς νέες, για να διατηρήσουν ή να βελτιώσουν την αναπαραγωγική τους ικανότητα • Σε ασθενείς με υπογονιμότητα στις οποίες η κύρια αιτία της είναι η ενδομητρίωση • Καυτηρίαση ενδομητριωσικών εστιών, • εξαίρεση οζιδίων και ενδομητριωσικών κύστεων, • λύση συμφύσεων • αποκατάσταση της σαλπιγγωοθηκικής σχέσης και της κινητικότητας μήτρας-εξαρτημάτων

24. Ριζική χειρουργική θεραπεία • Σε πολύ βαριές καταστάσεις • Έχει αποτύχει η συντηρητική επέμβαση και η φαρμακευτική αγωγή, • Οι ασθενείς δεν επιθυμούν να διατηρήσουν την γονιμότητά τους • Υπάρχουν έντονα συμπτώματα Ολική υστερεκτομή μετά των εξαρτημάτων και θεραπεία υποκατάστασης

25. Συνδυασμός χειρουργικής και φαρμακευτικής αγωγής Συνιστάται μετά συντηρητική χειρουργική αντιμετώπιση εκτεταμένης ενδομητρίωσης σε γυναίκες που έχουν υπογονιμότητα ή επιθυμούν να διατηρήσουντη γονιμότητά τους. Θεωρείται ότι μειώνονται οι υποτροπές (;)

26. Υποτροπή ενδομητρίωσης 20 – 50% μετά φαρμακευτική ή συντηρητική χειρουργική θεραπεία μέσα σε 5 χρόνια

27. Από τι εξαρτάται ο τρόπος αντιμετώπισης: • από το στάδιο και έκταση της νόσου • από την ύπαρξη συμπτωμάτων (πόνος, υπογονιμότης) • από την ηλικία της ασθενούς • από την επιθυμία διατήρησης της γονιμότητας

28. ΕΜΠΕΙΡΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΠΟΝΟΥ ΧΩΡΙΣ ΟΡΙΣΤΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ Περιλαμβάνει: • Συμβουλευτική • Επαρκή αναλγησία • Προγεσταγόνα • Αντισυλληπτικά • GnRH αγωνιστές (πιο ακριβά και περισσότερες παρενέργειες)

29. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΠΟΝΟΥ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΩΣΗΣ • Πόσο αποτελεσματικά είναι τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη (naproxen); Μη πειστικά στοιχεία - Σε μια πρόσφατη μετανάλυση που συνέκρινε τη ναπροξιφένη με placebo: δεν υπήρξαν στοιχεία θετικής επίδρασης στην ανακούφιση του πόνου:level Ia • Πόσο αποτελεσματικά είναι τα ορμονικά σκευάσματα; Καταστολή ωοθηκικής λειτουργίας για 6 μήνες, μειώνει τον πόνο: Α Η επανεμφάνιση των συμπτωμάτων είναι συνήθης μετά τη διακοπή: Β Τα αντισυλληπτικά, η νταναζόλη, η γεστρινόνη, η οξική μεδροξυπρογεστερόνη και οι GnRH αγωνιστές που μελετήθηκαν έχουν τα ίδια καλά αποτελέσματα, αλλά διαφέρουν στο κόστος και τις παρενέργειες: level Ia

30. Πόσο αποτελεσματικό είναι το ενδομήτριο σύστημα λεβονοργεστρέλης; 2 randomized + 3 prospective observational studies: Μειώνει τον πόνο για 3 χρόνια: level Ia Για πόσο καιρό μπορεί να συνεχιστεί η θεραπεία; Εξαρτάται από το φάρμακο, την απόκριση και τις παρενέργειες Μπορεί να εμποδιστεί η απώλεια οστικής μάζας με GnRH αγωνιστές χρησιμοποιώντας add-back therapy; Ναι, χρησιμοποιώντας οιστρογόνο, προγεστίνη ή τιμπολόνη μέχρι και 2 χρόνια: level Ia ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΠΟΝΟΥ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΩΣΗΣ

31. ΠΡΟΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΗ ΠΡΟΕΤΟΙΜΑΣΙΑ • Ποιες εξετάσεις προτείνονται για να εκτιμηθεί το μέγεθος της πάθησης; Αν υπάρχουν ενδείξεις σοβαρής ενδομητρίωσης, πρέπει να εκτιμηθεί η συμμετοχή του ουρητήρα, της κύστης και του εντέρου, με MRI ή U/S διορθικό ή διακολπικό, με IVP και βαριούχο • Πως χειριζόμαστε μια ύποπτη για σοβαρή νόσο; Πρέπει να αντιμετωπιστεί από εξειδικευμένο κέντρο

32. ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΠΟΝΟΥ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΩΣΗΣ (1) • Πότε τη σκεφτόμαστε; Καλή πρακτική είναι να διαγνώσεις και να αφαιρέσεις τη νόσο χειρουργικά στον ίδιο χρόνο • Ανακουφίζει τον πόνο; Ο καυτηριασμός των ενδομητριωσικών βλαβών μειώνει τον πόνο συγκρινόμενος με τη διαγνωστική λαπαροσκόπηση: level Ia • Η νευρική εκτομή παρέχει ανακούφιση; Η λαπαροσκοπική εκτομή μητριαίων νεύρων μόνη δεν μειώνει τον πόνο Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία που να υποστηρίζουνότι η LUNA είναι απαραίτητη ούτε επηρεάζει τη δυσμηνόρροια:level Ib Σε περιπτώσεις που δεν ανταποκρίθηκαν σε συντηρητική χειρουργική θεραπεία, η προιερή νευρεκτομή , ειδικά σε σοβαρή δυσμηνόρροια, μπορεί να έχει κάποιο ρόλο:level Ib

33. ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΠΟΝΟΥ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΩΣΗΣ (2) • Ποιος ο ρόλος πιο ριζικής θεραπείας; Ο πόνος μπορεί να μειωθεί, αφαιρώντας όλες τις βλάβες στη σοβαρή ενδομητρίωση Αν πραγματοποιηθεί υστερεκτομή, όλες οι εμφανείς εστίες πρέπει να αφαιρεθούν στον ίδιο χρόνο Lefebvre et al 2002 Αμφοτερόπλευρη εξαρτηματεκτομή οδηγεί σε μεγαλύτερη ανακούφιση του πόνου και μειώνει τις πιθανότητες για μελλοντικό χειρουργείο Namnooum et al 1995

34. ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΠΟΝΟΥ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΩΣΗΣ (3) • Η ορμονική θεραπεία πριν ή μετά το χειρουργείο έχει θέση Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία που να δικαιολογούν τη χρήση ορμονικής θεραπείας προ ή μετεγχειρητικά Αν και η ορμονική θεραπεία πριν το χειρουργείο βελτιώνει το rAFS score, δεν υπάρχουν στοιχεία που να τεκμηριώνουν την επίδρασή της στον πόνο και να δικαιολογούν τη χρήσηlevel Ia Αν συγκριθούν το χειρουργείο ή το χειρουργείο+placebo, η μετεγχειρητική ορμονική θεραπεία δεν προκαλεί σημαντική μείωση στην επανεμφάνιση του πόνου 12 ή 24 μήνες μετά και δεν παίζει ρόλο στην επανεμφάνιση της νόσου Yap et al 2004 : level Ia

35. ΕΠΙΠΤΩΣΗ ΣΤΗ ΓΟΝΙΜΟΤΗΤΑ • Η ενδομητρίωση προκαλεί στείρωση σε ποσοστό 20-40% Dmowski 1981 • Στα υπογόνιμα ζευγάρια ανευρίσκεται σε ποσοστό 5-50% Hasson et al 1976 Hornstein et al 1999 ή 4.5-33%Panerstein 1989 • 6-15% η αιτία στείρωσης, αν αποκλεισθούν άλλες αιτίες Hull et al 1986 Αντίθετα, • Γυναίκες με ενδομητρίωση Ι-ΙΙ, συλλαμβάνουν συχνά χωρίς θεραπεία και Γυναίκες με ενδομητρίωση ΙΙΙ-ΙV, συλλαμβάνουν αυτόματα σπανίως Olive et al 1985 • Υπογόνιμα ζευγάρια, με ενδομητρίωση χωρίς σημαντική ανατομική παραμόρφωση, είναι ικανά να συλλάβουνκαι τα ποσοστά είναι καλά αν η γυναίκα είναι νέα σχετικά (<40 ) και παράγει αρκετά ωάρια κατά την ωοθηκική διέγερση

36. ΕΠΙΛΟΓΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΥΠΟΓΟΝΙΜΟΤΗΤΑΣ ΣΤΗΝ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΩΣΗ • Αναμονή • Χειρ/κή Αφαίρεση - καυτηρίαση • Καταστολή ωοθήκης • Συνδυασμός χειρ/κής και ορμονικής θεραπείας • Ελεγχόμενη υπερδιέγερση ωοθήκης+/- σπερματέγχυση • Τεχνικές υποβοηθούμενης αναπαραγωγής

37. ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΥΠΟΓΟΝΙΜΟΤΗΤΟΣ ΠΟΥ ΟΦΕΙΛΕΤΑΙ ΣΕ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΩΣΗ III-IV (1) • Η ορμονική θεραπεία έχει θέση? Δεν υπάρχουν στοιχεία που να δικαιολογούν τη χρήση σκευασμάτων που καταστέλλουν την ωοθηκική λειτουργία, για βελτίωση της γονιμότητας σε ενδομητρίωση III-IV. level Ia • Η χειρ/κή θεραπεία βελτιώνει τα ποσοστά εγκυμοσύνης? Ο ρόλος της είναι αβέβαιος. Δεν υπάρχουν τυχαιοποιημένες ή μεταναλύσεις που να απαντούν. 3 μελέτες δείχνουν πως υπάρχει αρνητική συσχέτιση μεταξύ σταδίου και αυτόματης εγκυμοσύνης μετά αφαίρεση ενδομητρίωσης, αλλά στατιστική σημαντικότητα είχε μόνο μιαlevel III Osuga et al 2002 Άλλες μελέτες έδειξαν ότι η χειρ/κή θεραπεία αυξάνει τα ποσοστά εγκυμοσύνης σε σύγκριση με με τη μη θεραπεία, αλλά τα ποσοστά ήταν 1.5-2 % ανα μήνα

38. ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΥΠΟΓΟΝΙΜΟΤΗΤΟΣ ΠΟΥ ΟΦΕΙΛΕΤΑΙ ΣΕ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΩΣΗ III-IV (2) • Πως πρέπει να αντιμετωπίζονται τα ενδομητριώματα? Η λαπ/κή εξαίρεση κύστεων>4cm είναι προτιμότερη από την παροχέτευση και αιμόσταση Η επανεμφάνιση των κύστεων και των συμπτωμάτων μειώνεται περισσότερο, Vercellini et al 2003 ενώ και τα ποσοστά αυτόματης σύλληψης αυξάνονται level Ia Chapron et al 2002

39. ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΥΠΟΓΟΝΙΜΟΤΗΤΟΣ ΠΟΥ ΟΦΕΙΛΕΤΑΙ ΣΕ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΩΣΗ III-IV (3) • Ποιος ο ρόλος της ορμονικής θεραπείας μετεγχειρητικά? Η θεραπεία με Danazol ή GnRH αγωνιστές μετεγχειρητικά, δεν βελτιώνει τη γονιμότητα level Ib Parazzini et al 1994 Bianchi et al 1999 Vercellini et al 1999

40. ΥΠΟΒΟΗΘΟΥΜΕΝΗ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΗ ΣΤΗΝ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΩΣΗ (1) • Ενδείκνυται η IVF? Η υπογονιμότητα σε γυναίκες με ενδομητρίωση III-IV είναι ανθεκτική στη υπερδιέγερση ωοθηκών και σπερματέγχυση, ειδικά αν η πυελική ανατομία είναι πολύ διαταραγμένη. Αυτές οι γυναίκες θα συλλάβουν μόνο με IVF Ενδείκνυται, ειδικά αν η λειτουργία των σαλπίγγων είναι επιβαρυμένη, αν υπάρχει ανδρικός παράγων και αν οι άλλες θεραπείες έχουν αποτύχει Μια μετανάλυση δείχνει ότι τα ποσοστά εγκυμοσύνης με IVF είναι μικρότερα σε γυναίκες με ενδομητρίωση από αυτές με σαλπιγγικό παράγοντα Barnhart et al 2002 Αντίθετα, η οδηγία της ESHRE τονίζει ότι, η ενδομητρίωση δε φαίνεται να επηρεάζει αρνητικά τα ποσοστά εγκυμοσύνηςlevel III Templeton et al 1996

41. ΥΠΟΒΟΗΘΟΥΜΕΝΗ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΗ ΣΤΗΝ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΩΣΗ (2) • Έχει θέση η χειρ/κη θεραπεία τωνενδομητριωμάτων πριν την IVF? H λαπ/κή εξαίρεση ενδομητριωσικών κύστεων>4cm ενδείκνυται πριν την IVF Δεν υπάρχουν τυχαιοποιημένες μελέτες, αλλά επιβεβαιώνεται η διάγνωση ιστολογικά, πιθανά βελτιώνεται η ωοθηκική απάντηση και εμποδίζεται η εξέλιξη της ενδομητρίωσηςGPP Garcia-Velasco et al 2004 • Έχει θέση η ορμονική θεραπεία πριν την IVF? Η θεραπεία με GnRH αγωνιστές για 3-6 μήνες πριν την IVF, σε γυναίκες με ενδομητρίωση III-IV, βελτιώνει τα ποσοστά εγκυμοσύνηςlevel Ib Rickes et al 2002 Surrey et al 2002

42. ΕΝΑΛΛΑΚΤΙΚΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ • Ρεφλεξιολογία • Βελονισμός • Παραδοσιακή Κινέζικη Ιατρική • Ομοιοπαθητική • Βιταμίνη Β1, Μαγνήσιο Αν και δεν υπάρχουν RCTs για την ενδομητρίωση, δε θα πρέπει να τις απαγορεύσουμε, αν μια γυναίκα πιστεύει ότι θα ωφεληθεί σε συνδυασμό με τις κλασσικές θεραπείες Proctor et al 2004

43. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ (1) ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΠΟΝΟΥ Φαρμακευτική: Τα μη στεροειδή = αναποτελεσματικά Τα ορμονικά σκευάσματα: Μειώνουν πόνο, επανεμφάνιση πόνου μετά διακοπή, όλα τα ίδια καλά αποτελέσματα Χειρουργική: Ο καυτηριασμός εστιών μειώνει πόνο Η LUNA και η προιερή νευρεκτομή αμφίβολα αποτελέσματα Η ΚΟΥ+εξαρτήματα μειώνει πόνο αν αφαιρεθούν όλες οι εστίες Η ορμονική θεραπεία προ ή μετεγχ/κά : ‘Όχι επαρκή στοιχεία

44. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ (2) ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΥΠΟΓΟΝΙΜΟΤΗΤΑΣ • Η ορμονική θεραπεία προ ή μετεγχειρητικά δε βελτιώνει τη γονιμότητα • Η χειρουργική θεραπεία έχει αμφίβολα αποτελέσματα • Η αφαίρεση κύστεων >4cm, βελτιώνει τη γονιμότητα • Η IVF ενδείκνυται σε βαριά ενδομητρίωση και η προεγχ/κή ορμονική θεραπεία καθώς και η αφαίρεση μεγάλων κύστεων αυξάνουν τα ποσοστά επιτυχίας