А Н Т И Н Е О П Л А С Т И Ч Н И  И
Download
1 / 65

А Н Т И Н Е О П Л А С Т И Ч Н И И И М У Н О М О Д У Л И Р А Щ И L - PowerPoint PPT Presentation


  • 111 Views
  • Uploaded on

А Н Т И Н Е О П Л А С Т И Ч Н И И И М У Н О М О Д У Л И Р А Щ И L. Ц И Т О С Т А Т И Ц И L 01. А Л К И Л И Р А Щ И А Н Т И М Е Т А Б О Л И Т И Р А С Т И Т Е Л Н И А Л КА Л О И Д И И Д Р УГ И П Р И Р О Д Н И П Р О Д У К Т И Ц И Т О Т О К С И Ч Н И А Н Т И Б ИО Т И Ц И

loader
I am the owner, or an agent authorized to act on behalf of the owner, of the copyrighted work described.
capcha
Download Presentation

PowerPoint Slideshow about ' А Н Т И Н Е О П Л А С Т И Ч Н И И И М У Н О М О Д У Л И Р А Щ И L' - gotzon


An Image/Link below is provided (as is) to download presentation

Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author.While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server.


- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Presentation Transcript

А Н Т И Н Е О П Л А С Т И Ч Н И И ИМ У Н О М О Д У Л И Р А Щ ИL

Ц И Т О С Т А Т И Ц И L 01

А Л К И Л И Р А Щ И

А Н Т И М Е Т А Б О Л И Т И

Р А С Т И Т Е Л Н И АЛКАЛОИДИ И

ДРУГИ ПРИРОДНИ П Р О Д У К Т И

Ц И Т О Т О К С И Ч Н И А Н Т И Б ИО Т И Ц И

Д Р У Г И Ц И Т О С Т А Т И Ц И:

С Ъ Е Д И Н Е Н И Я Н А П Л А Т И Н А Т А;

Х О Р М О Н И; Х О Р М О Н О А К Т И В Н И И

А Н Т И-Х О Р М О Н О А К Т И В Н И

(Х О Р М О Н Н И А Н Т А Г О Н И С Т И)


Основни понятияСтруктура на DNA

Първична структура: нуклеозид-два компонента – деокси(дезокси)рибоза и база; четири нуклеозида – деоксиаденозин, деоксигуанозин, деоксицитидин, деокситимидин.



DNA - нуклеозиди



Вторична структура – от две фосфатни групиDNA вериги (връзки между базите).

Третична структура – често е игнорирана, но е важна за действието на антибактериалните хинолони. Те инхибират бактериалната DNA спирала.


Лекарства с действие върху фосфатни групиDNC

Класификация

  • Вмъкващи се цитостатични агенти: противотуморни антибиотици (Actinomycin D),Chloroquine (антималариен) и др.

  • Алкилиращи агенти (електрофилни съединения).

    3. “Режещи” веригата (Bleomycin).


Алкилиращи: фосфатни групиелектрофилни с-я, кито реагират с нуклеофили, като формират здрави ковалентни връзки.

Има няколко нуклеофилни групи в DNC, особено N7 на гуанина.

Реакция на заместване: нуклеофилният агент от биополимера измества напускащата група от алкилиращия агент.

1. Бис-бета-хлоретиламини


Скорост на реакцията фосфатни групи

Зависи от нуклеофилността на N, S, O-атоми, която се увеличава, ако нуклеофилът е йонизиран.

Зависи и от структурата на алкилиращия агент. Напускащата група да е с –І ефект, ако е протонирана – по-лесно протича, както и ако се отделя като стабилен анйон.


19 в. Токсичен ефект на фосфатни групиS-иприт и азиридина при животни.

S-иприт е активен при някои тумори при животни,

но е твърде неспецифичен.

N-иприт е синтезиран през ІІ световна война и е по-нетоксичен

и е по-селективен.


Първият алкилиращ агент, 1942 г. фосфатни групи

Реакцията с биополимера е по-бавна и тя определя скоростта.


Образуването на еписулфониевия йон е по-бавния етап.


Арилзаместените йон е по-бавния етап.N-иприти са относително

стабилни (Chlorambucil) по отношение

формирането на азиридиниевия йон

и лекарствени форми.


Melphalan sarcolysine
Melphalan (Sarcolysine) йон е по-бавния етап.

4-[бис(2-хлороетил)амино]-L-фенилаланин

ВР 2007 4-bis(2-chloroethyl)amino-L-phenylalanine


Chlorambucil
Chlorambucil йон е по-бавния етап.

4-[бис(2-хлороетил)амино]бензенбутанова киселина

Ph Eur

4,4-[di(2-chloroethyl)amino]phenylbutyric acid


2 busulfan
2. Алкилсулфонати йон е по-бавния етап.Busulfan

1,4-бутандиол диметансулфонат естер (1,4-ди(метансулфонилокси)бутан)

Ph Eur

butane-1,4-diyl di(methanesulphonate)

Реагира с тиоли.


Действие и биотрансформация йон е по-бавния етап.

Цикличен сулфониев

междинен продукт.


3. Халогенполиоли йон е по-бавния етап.

1,6-Dibromo-1,6-dideoxy-D-mannitol

При рН 8, диепоксид, който има алкилиращ потенциал.


4. Нитрозоуреи йон е по-бавния етап.Във воден р-р образуват карбониеви йони (карбениеви),които могат да алкилират.


1-(2-chloroethyl)-3-cyclohexyl-1-nitrosourea йон е по-бавния етап.

Ph Eur

N-(2-хлороетил)-NІ-циклохексил-N-нитрозоуреа

Ph Eur

1,3-bis(2-chloroethyl)-1-nitrosourea

N,NІ-бис(2-хлороетил)- N-нитрозоуреа


Lomustine
Метаболизъм на йон е по-бавния етап.Lomustine


Заместителите при йон е по-бавния етап.N-атоми са от значение за механизма на разпадане на структурата във вода,

което обуславя различни видове, както и контрол на биологичния ефект

Carmustineсе отклонява от нормалния механизъм, като се получава цикличен междинен продукт, който се разпада до винилдиазохидроксид, прекурсор на винилкарбониевия йон и 2-хлороетилизоцианат, като допълнителен алкилиращ агент.


CARMUSTINE йон е по-бавния етап.

2-хлороетилизоцианат

винилдиазохидроксид

винилкарбониев йон


Бис-бета-хлоретиламини йон е по-бавния етап.

N,N- Bis(2-chloroethyl)tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-

2-amine-2-oxide monohydrate;2-[bis(2-chloroethyl)amino]tetrahydro-

2H-1,3,2-oxazophosphorine-2-oxide monohydrate;

Ph Eur

(2RS)-N,N-bis(2-chloroethyl)tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-amine 2-oxide


Някои алкилиращи агенти не са активни, докато не бъдат трансформирани от метаболитни процеси.

Cyclophosphamide, сполучливо лекарство, което не е токсично само за себе си.

Като се приведе в активна форма в черния дроб се превръща в токсичен алкилиращ агент. По тази причина се приема орално, без дразнене на стомашната лигавица.

Група: рrodrugs маскиращи токсични и странични ефекти.


Cyclophosphamide oxazaphosphorines
Получаване на активни, докато не бъдат трансформирани от метаболитни процеси.Cyclophosphamideгрупа: oxazaphosphorines

N,N-бис(2-хлороетил)фосфорамидихлорид


4-хидрокси производно активни, докато не бъдат трансформирани от метаболитни процеси.

фосфорамид-иприт

акролеин

аминоалдехид

азиридиниев йон


5. Метилхидразини активни, докато не бъдат трансформирани от метаболитни процеси.Алкилирането може да се осъществи и чрез свободни радикалови реакции.

N- (1-Methylethyl)-4-[(2-methylhydrazino)methyl]benzamide 1963 г.

Относително е стабилен при рН 7,

но се окислява на въздуха до азопрокарбазин,

това става бързо и в присъствие на металпротеини, комплекси с Mg, S, напр.


изомеризация - хидразон активни, докато не бъдат трансформирани от метаболитни процеси.

метилхидразин

4-формил-N-изопропилбензамид


алкилиращ и антиметаболит активни, докато не бъдат трансформирани от метаболитни процеси.

5-(3,3-Dimethyl-1-triazenyl)-1 H- imidazole-4-carboxamide

ВР 2007 5-(3,3-dimethyltriazeno)imidazole-4-carboxamid


DACARBAZINE активни, докато не бъдат трансформирани от метаболитни процеси.

карбониев йон

диазониев йон

по-малко активен път

междинен продукт при биосинтез на пурина

5-амино-имидазол-4-карбоксамид

метилкарбониев йон

метилдиазохидроксид


Антиметаболити активни, докато не бъдат трансформирани от метаболитни процеси.

1940 г. Антиметаболитна теория

Структурни аналози на нормалните клетъчни метаболити и действат като инхибитори на междиннитереакции от междинния метаболизъм или като неактивни аналози на компонентите на тези реакции. Активни са по време на специфични фази на клетъчния цикъл. Те се конкурират с нормалните метаболити за активните места на редица ензими. В биологичните реакции, естествените(нормалните) метаболити са “хлабаво” свързани със съответните ензими, което осигурява динамика на процеса.


Антиметаболитите се свързват стабилно с ензимите и така прекъсват биолоичние реакции, като ги

Отклоняват по друго, несвойственно за клетката направление.

Селективност:

Ензимът има 100 000 пъти по-голям афинитет към METHOTREXATE, от колкото към Folic acid.


Антиметаболити стабилно с ензимите и така прекъсват биолоичние реакции, като ги

1940 г.

FOLIC ACID

METHOTREXATE

N- [4-[[(2,4-диамино-6-птеридинил)метил]-

метиламино]бензоил]-L-глутаминова киселина

Ph Eur

(2S)-2-[[4-[[(2,4-diaminopteridin-6-yl)methyl]methylamino]benzoyl]

amino]pentanedioic acid


Methotrexate
Получаване на стабилно с ензимите и така прекъсват биолоичние реакции, като ги Methotrexate


N стабилно с ензимите и така прекъсват биолоичние реакции, като ги -(4-метиламинобензоил)-

L-глутаминова киселина


Azathioprine
Azathioprine стабилно с ензимите и така прекъсват биолоичние реакции, като ги

6-[(1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5

ил)тио]-1Н-пурин

Ph Eur

6-[(1-methyl-4-nitro-1H-imidazol-5-yl)sulfanyl]-

7H-purine


Thioguanine
Thioguanine стабилно с ензимите и така прекъсват биолоичние реакции, като ги

2-амино-1,7-дихидро-6Н-пурин-6-тион

(2-аминопурин-6-тиол)


Mercaptopurine
Mercaptopurine стабилно с ензимите и така прекъсват биолоичние реакции, като ги

Ph Eur

7H-purine-6-thiol


Fluorouracil
Fluorouracil стабилно с ензимите и така прекъсват биолоичние реакции, като ги

5-флуоро-2,4(1Н,3Н)-пиримидиндион

Ph Eur

5-fluoropyrimidine-

2,4(1H,3H)-dione

Tegafur

5-флуоро-1-(тетрахидро-2-фуранил)-

2,4(1Н,3Н)-пиримидиндион


Антибиотици стабилно с ензимите и така прекъсват биолоичние реакции, като ги

Потискат клетъчния растеж, като нарушават синтеза на нуклеиновите киселини (предимно DNА). Моат да образуват комплекси с DNА или да я разкъсат.


Антибиотици стабилно с ензимите и така прекъсват биолоичние реакции, като ги

Streptomyces parvullus

DACTINOMYCIN1940 г.

Група: Actinomycins

Структура: пентапептидлактон


Daunorubicin 1963
DAUNORUBICIN стабилно с ензимите и така прекъсват биолоичние реакции, като ги 1963 г.(дауномицин)

Streptomyces peucetius

Streptomyces coeruleorubidus

Антрациклинов гликозиден антибиотик


Daunorubicin hydrochloride
Daunorubicin Hydrochloride стабилно с ензимите и така прекъсват биолоичние реакции, като ги

(8S,10S)-8-Acetyl-10-[(3-amino-2,3,6-trideoxy-a-L-lyxo-hexopyranosyl)oxy]-6,8,11-trihydroxy-1-methoxy-7,8,9,10-tetrahydrotetracene-5,12-dione hydrochloride

Ph Eur


Doxorubicin
DOXORUBICIN стабилно с ензимите и така прекъсват биолоичние реакции, като ги

Streptomyces coeruleorubidus

Streptomyces peucetius

(8S,10S)-10-[(3-Amino-2,3,6-trideoxy-

a-L-lyxo-hexopyranosyl)oxy]-6,8,11-

trihydroxy-8-(hydroxyacetyl)-1-methoxy-

7,8,9,10-tetrahydrotetracene-5,12-dione

hydrochloride

14-хидрокси-дауномицин

Ph Eur

Doxorubicin Hydrochloride


Epirubicine
EPIRUBICINE стабилно с ензимите и така прекъсват биолоичние реакции, като ги

Епимер на Doxorubicin

4-епидоксорубицин

Epirubicin Hydrochloride

Ph Eur

(8S,10S)-10-[(3-Amino-2,3,6-trideoxy-a-L-arabino-

hexopyranosyl)oxy]-6,8,11-trihydroxy-8-(hydroxyacetyl)-

1-methoxy-7,8,9,10-tetrahydrotetracene-5,12-dione hydrochloride


BLEOMYCINS стабилно с ензимите и така прекъсват биолоичние реакции, като ги

Streptomyces verticillus

~ 65%

~ 20-30%

Ph Eur

гликопептид

Bleomycin Sulphate


Растителни продукти стабилно с ензимите и така прекъсват биолоичние реакции, като ги

Podophyllum peltatum

PODOPHYLLOTOXIN

Противотуморна активност,много токсично с-е.

Приложение: дерматологията, антимикотик.

лактон на подофиловата к-на

подофилова к-на


Podophyllotoxin стабилно с ензимите и така прекъсват биолоичние реакции, като ги е прекурсор.

ДНК-топиозомераза ІІ инхибитор

Ph Eur

(5R,5aR,8aR,9S)-9-[[4,6-O-[(R)-еthylidene]-b-D-glucopyranosyl]oxy]-

5-(4-hydroxy-3, 5-dimethoxyphenyl)-5,8,8a,9-

tetrahydroisobenzofuro[5,6-f][1,3]benzodioxol-6(5aH)-one


Podophyllotoxin стабилно с ензимите и така прекъсват биолоичние реакции, като ги е прекурсор.


Vinca alkaloids
Vinca alkaloids стабилно с ензимите и така прекъсват биолоичние реакции, като ги

Vinca roseaCATHARANTHINE


Vinblastine Sulphate стабилно с ензимите и така прекъсват биолоичние реакции, като ги

Ph Eur


Ph Eur стабилно с ензимите и така прекъсват биолоичние реакции, като ги

Vincristine Sulphate


Изолиран 1960 г. стабилно с ензимите и така прекъсват биолоичние реакции, като ги

Активност 1970 г.

Paclitaxel

(TAXOL)

TAXUS BREVIFOLIA, TAXACEAE

Синтез 1994 г.


ХО Р М О Н И, Х О Р М О Н О А К Т И В Н И И А Н Т И-Х О Р М О Н О А К Т И В Н И (Х О Р М О Н Н И А Н Т А Г О Н И С Т И)

Естрогенна активност

ВР 2007 Fosfestrol Sodium

Prodrug на

В простатната жлеза ензимно се превръща в drug.

tetrasodium (E)-4,4-(1,2-diethylvinylene)bis (phenyl orthophosphate)


антиестрогенен И И А Н Т И-

2-[4-[(Z)-1,2-diphenylbut-1-enyl]phenoxy]-N,N-

dimethylethanamine dihydrogen 2-hydroxypropane-

1,2,3-tricarboxylate,

Ph Eur

Tamoxifen Citrate


Инхибира синтеза на кортикостероиди и естрогени

Ph Eur

(3RS)-3-(4-aminophenyl)-3-ethylpiperidine-2,6-dione


Triptorelin кортикостероиди и естрогени

Генно инженерство

Агонист на Luteinizinghormone-releasingfactor


Метални комплекси кортикостероиди и естрогени

Ph Eur

cis-diamminedi-chloroplatinum (II)


ad