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Módulo 1 - Temas Generales Sección 2 Curso de Biodisponibilidad y Bioequivalencia

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Costa Rica, Septiémbre 2001 . Módulo 1 - Temas Generales Sección 2 Curso de Biodisponibilidad y Bioequivalencia. Colaboración entre PAHO y FDA . Indice . Tema Página 7. Relación PK/PD 2- 24 8. Estudios en las distintas fases del desarrollo de un fármaco 2- 37

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Presentation Transcript
m dulo 1 temas generales secci n 2 curso de biodisponibilidad y bioequivalencia

Costa Rica, Septiémbre 2001

Módulo 1 - Temas GeneralesSección 2Curso de Biodisponibilidad y Bioequivalencia

Colaboración entre PAHO y FDA

indice
Indice

Tema Página

7. Relación PK/PD 2- 24

8. Estudios en las distintas fases del desarrollo

de un fármaco 2- 37

  • Fase Pre-Clínica
  • Fase I
  • Fase II
  • Fase III
  • Fase IV

9. Tipos de estudios de Biodisponibilidad (BA) 2- 69

  • Biodisponibilidad Absoluta y Relativa
  • Estudios de BA usando dosis única
  • Estudio de BA usando dosis múltiple
indice1
Indice

Tema Página

10. División de Bioequivalencia (BE) 2- 94

11. Tipos de estudios de Bioequivalencia (BE) 2-108

  • De liberación Inmediata (IR)
  • De liberación Modificada (MR)
  • Efecto de comida
  • Efecto de fármacos de vida media-prolongada
  • Efecto de fármacos con un índice terapéutico estrecho

12. Exenciones para estudios de Bioequivalencia 2-143

13. Cuando fallan los estudios de Bioequivalencia... 2-161

14. Temas especiales 2-171

esquema del desarrollo de un f rmaco
Esquema del desarrollo de un fármaco

Estudios Pre-Clínicos

Estudios Clínicos

Evaluación de NDA

Pos-Aprobación

E

FASE I

y Vigilancia sobre:

SINTESIS

 Reacciones

Adversas

Y

E

FASE II

PURIFICACION

 Productos

Defectuosos

FASE III

DESCUBRIMIENTO

FASE IV

ESTUDIOS

APROBACION ACELERADA

EN ANIMALES

Examen de

Muestras

Proceso Abreviado

Estudios de Tratamiento

E

Inspecciones de

Proceso Paralelo

Pos-Aprobación

Proceso regular

PROMEDIO DE 5 ANOS

PROMEDIO DE 18 MESES

PROMEDIO DE 12 MESES

IND

NDA

APROBACION

TIEMPO EN LA FDA

EVALUACION ACELERADA

EXPANDED ACCESS:

TIEMPO EN INDUSTRIA

Tratamiento

SUBPARTE E

E

TIEMPO EN INDUSTRIA Y LA FDA

Proceso Paralelo

REUNIONES ENTRE EL SOLICITANTE Y LA FDA

APROBACION ACELERADA

costos de desarrollar un nuevo f rmaco
Costos de desarrollar un nuevo fármaco
  • Por cada fármaco aprobado por la FDA:
    • 6200 compuestos son investigados inicialmente,
    • 21 compuestos son evaluados por su perfil toxicológico,
    • 7 compuestos son estudiados en humanos, y
    • 3 compuestos son probados en Fase III.
  • Este proceso dura aproximadamente 13 años.
  • Cuesta aproximadamente US$350 millones
por que fallan o se atrasan los compuestos en su desarrollo
Por que fallan o se atrasan los compuestos en su desarrollo?
  • Fallan por que:
    • demuestran ser demasiado tóxicos - 22%,
    • no demuestran suficiente eficacia - 31%,
    • tienen dificultades de mercadeo o publicitarios - 6%, o
    • demuestran propiedades biofarmacéuticas bajas - 41%.
  • Se atrasan en el desarrollo por:
    • tener propiedades biofarmacéuticas dificultosas,
    • los resultados de estudios toxicológicos son ambiguos,
    • tienen un nivel bajo de potencia.

Para mas información:

Modern Drug Discovery 1999, 2(1), 55-60.

estudios cl nicos
Fase I -Estudios de Farmacología Clínica (usualmente 1-10 voluntarios masculinos).

Fase II -Estudios bien controlados en la población propuesta (usualmente 50-200 pacientes).

Fase III -Estudios abiertos y bien controlados (alrededor de 1000 o mas pacientes bien monitoreados para capturar reacciones ad versas (AE) e información de uso y dosis apropiado como cualquier otra información para ser incorporada en el etiquetado.

Estudios de Tratamiento -Es para fármacos que han demostrado cierto grado de eficacia e incluye pacientes que tengan una enfermedad o condición letal y otros métodos de tratamiento no estén disponibles o no sean eficaces.

Seguridad

Eficacia

Seguridad y Eficacia

Tratamiento de pacientes

Estudios Clínicos

Tipos de Estudios

Propósito Primario

reuniones con la fda
Reuniones con la FDA
  • Pre-IND
    • Información química, manufactura y métodos de análisis
    • Información pre-clínica (Farmacología y Toxicología)
    • Protocolos para estudios clínicos
  • Fase II/III
  • Pre-NDA
cual es el prop sito de los distintos tipos de estudios
¿Cual es el propósito de los distintos tipos de estudios?
  • Estudios clínicos - determinar la seguridad y eficacia del fármaco en los varios grupos de población;
  • Estudios de biodisponibilidad - obtener el perfil farmacocinético del fármaco bajo distintas condiciones;
  • Estudios de bioequivalencia - comparar la biodisponibilidad de varios fármacos siguiendo la dosis, dosificación y régimen de dosis de un producto.
proceso de evaluaci n de los datos e informaci n farmacocin tica
Proceso de evaluación de los datos e información farmacocinética
  • Proceso sistemático de preguntas para evaluar datos e información proveída en la aplicación (“Question-Based Review”)
    • ¿Que necesito saber del fármaco?
    • ¿Que puedo asumir del fármaco?
    • ¿Cuan seguro debo de estar con respecto a la data e información proveída?
    • ¿De que data e información estoy seguro?
  • El objetivo de este proceso es poder enfocar en los aspectos críticos de cada aplicación para así acelerar su evaluación y decisión de aprobación o no.

Para mas información:

The Question-Based Review Applied Clinical Trials Vol. 8, No. 6, pp. 56-62, 1999

ocpb temas en la evaluaci n de un nda
OCPB: Temas en la evaluación de un NDA
  • Farmacodinámica
    • Objetivo Final Clínico o Finalidad Clínica - Fase III
    • PK/PD indicador substitutivo - específico a la enfermedad
      • Bioindicador vs. indicador substitutivo
  • Dosis Proporcional
    • Escala recomendada para la dosis en la etiqueta
  • Grupos o Poblaciones Especiales
    • Ancianos
    • Niños e Infantes
    • Género específico
    • Enfermedad específica, e.g. cáncer
    • Estado de salud, e.g. insuficiencia renal o del hígado.
estructura de una solicitud de producto nuevo new drug application nda
Estructura de una Solicitud de Producto Nuevo (New Drug Application - NDA)
  • Item 1. Indice
  • Item 2. Resumen
  • Item 3. Química, Manufactura y Controles [Similar con el ANDA}
  • Item 4. Muestras, Métodos de Validación, Etiquetado [Similar con el ANDA}
  • Item 5. Farmacología Pre-clínica y Toxicología
  • Item 6. Farmacocinética Humana y Biodisponibilidad [Similar con la sección de BE en el ANDA}
estructura de una solicitud de producto nuevo new drug application nda1
Estructura de una Solicitud de Producto Nuevo (New Drug Application - NDA)
  • Item 7. Microbiología [Similar con el ANDA}
  • Item 8. Data Clínica
  • Item 9. Reporte Actualizado de la Seguridad del producto
  • Item 10. Sección de Estadística
  • Item 11. Tabulación de los Reportes de casos individuales
  • Item 12. Ejemplo de los Reportes de casos individuales
  • Item 13. Información de las apropiadas Patentes
  • Item 14. Certificación de Patentes
esquema del equipo de evaluaci n para inds y ndas

Medico

Farmacólogo

Clínico

Estadistico

Coordinador

de

Proyectos

Farmacólogo

y

Toxicólogo

Químico

Evaluador

Asesor

Esquema del equipo de evaluación para INDs y NDAs
preguntas b sicas en la evaluaci n de un nda
Preguntas básicas en la evaluación de un NDA
  • ¿Es el fármaco seguro y eficaz bajo su propuesta indicación de uso?
  • ¿Los beneficios del fármaco sobrepasan los riesgos del mismo?
  • ¿Es la información dentro del etiquetado suficiente y adecuada? Y si no, ¿que información y data debe de contener dicho etiquetado?
  • ¿Son los métodos usados en la manufactura del fármaco y sus controles apropiados y adecuados?
  • ¿Cuales son las diferencias del comportamiento del fármaco en distintos grupos de individuos y pacientes (e.g., ancianos, niños, mujeres, gente con deficiencias hepáticas y/o renales, etc..)?
que data e informaci n contiene el nda
¿Que data e información contiene el NDA?
  • Razón medica para el fármaco,
  • Estructura química,
  • Data e información pre-clínica (in vitro y en animales), metabolismo, enlazamiento con proteínas,
  • Farmacocinética (PK) y Biodisponibilidad (BA),
  • Proporcionalidad de dosis, dosis única y/o múltiples,
  • Todos los resultados de los estudios clínicos (voluntarios y pacientes, efecto de comida, interacciones con otros fármacos, y grupos de poblaciones especiales),
  • Métodos propuestos para la manufactura y empacado,
  • Métodos in vitro de disolución y Correlación in vivo-in vitro,
  • Descripción del producto farmacéutico (Drug Product) y substancia farmacológica (Drug Substance),
  • Lista y Certificación de Patentes, y
  • Etiquetado propuesto.
estructura de una solicitud abreviada de producto nuevo anda
Estructura de una Solicitud Abreviada de Producto Nuevo (ANDA)
  • Sección 1. Forma 356 h
  • Sección 2. Base científica para someter un ANDA
  • Sección 3. Certificación de Patentes 314.94(a)(12) y Declaración de Exclusividad (314.94(a)(3)
  • Sección 4. Comparación de Producto Genérico y el producto de Referencia (RLD)
  • Sección 5. Etiquetado propuesto.
  • Sección 6. Biodisponibilidad y Bioequivalencia
estructura de una solicitud abreviada de producto nuevo anda1
Estructura de una Solicitud Abreviada de Producto Nuevo (ANDA)
  • Sección 7. Declaración de componentes del fármaco
  • Sección 8. Listado de los componentes primarios
  • Sección 9. Descripción de las Instalaciones de Manufactura
  • Sección 10. Compañías Externas, incluyendo laboratorios de contrato.
  • Sección 11. Instrucciones de Manufactura y proceso de preparación
  • Sección 12. Información todavía en proceso
preguntas b sicas en la evaluaci n de un anda
Preguntas básicas en la evaluación de un ANDA
  • ¿Cual es la utilidad clínica de la nueva formulación?
  • ¿Como fue la nueva formulación desarrollada?
  • ¿Es la potencia mas alta de la nueva formulación bioequivalente a el fármaco de referencia?
  • ¿Se le puede otorgar a el solicitante la exención a las potencias menores de la nueva formulación?
  • ¿Cual fue el método de análisis para medir las concentraciones del fármaco en la sangre y orina?
  • ¿Desarrollo el solicitante un método de disolución y especificaciones adecuadas para la nueva formulación?
slide21

21 CFR 320.36 - Requisitos sobre el mantenimiento de los datos e información de estudios de BE

  • Toda la data e información de pruebas in-vivo o in-vitro usando lotes de fármacos encaminados al mercado para evaluar si el producto pasa los requisitos de BE deberán de ser retenidos por el fabricante por lo menos 2 años después de la fecha de vencimiento de dicho lote. Tanto las muestras como los resultados de dichas pruebas deben de estar disponible a la FDA a todo momento.
slide22

21 CFR 320.63 - Retención de las muestras de estudios de Bioequivalencia

  • El solicitante de un ANDA o suplemento a un NDA deberá retener las reservas de muestras de el fármaco de prueba y el de referencia apropiadamente identificadas que se hayan utilizado en cualquier estudio in-vivo de bioequivalencia.
  • Cada solicitante deberá retener las reservas de muestras de acuerdo con y por el periodo especificado en 21 CFR 320.28. Estas reservas de muestras deberán ser hechas disponibles a la FDA a todo momento.
orange book
“Orange Book”
  • Productos listados en el Orange Book:
    • Productos aprobados: NDAs y ANDAs.
  • Productos NO listados en el Orange Book:
    • Productos Pre-1938.
    • Productos DESI para los cuales no hay data de eficacia.
  • Códigos de productos equivalentes terapéuticos:
    • “A” = sustituibles.
    • “B” = inequivalentes y no sustituibles.
pk pd en el desarrollo de f rmacos
PK/PD en el desarrollo de fármacos
  • “Opportunities for Integration of Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, and Toxicokinetics in Rational Drug Development”

Peck C, Barr WH, Benet L, Collins J, Desjardins R, Furst D, Harter J, Levy G, Ludden T, Rodman J, Sanathanan L, Schentag J, Shah V, Scheiner L, Skelly JP, Stanski D, Temple R, Viswanathan CT, Weissinger J, Yacobi A.

  • Pharmaceutical Research 9:826-833, (1992)
  • Clinical Pharmacol Ther 51: 465-473, (1992)
  • J Pharmaceutical Sciences 81:605-10, (1992)
pk pd en el desarrollo de f rmacos1

Farmacocinética

Concentración vs. Tiempo

Farmacodinámica

Efecto vs. Concentración

Modelo PK-PD

Efecto vs. Tiempo

PK/PD en el desarrollo de fármacos
  • ¿Cual es la mejor dosis?
  • ¿Cual es el mejor régimen de dosificación?
  • ¿Cual es la mejor ruta de administración?
  • ¿Cual es la mejor formulación del fármaco?
slide27

PK/PD en el desarrollo de fármacos

  • PK/PD tiene la capacidad de mejorar la sección clínica en el desarrollo de un fármaco:
          • Por ser un proceso mas eficiente,
          • Por ser un proceso mas informativo.
  • Las relaciones PK/PD son
          • Dosis - Respuesta
          • Concentración - Respuesta
  • Modelos farmacodinámicos comúnmente usados:
          • Modelo de efecto fijo
          • Modelo Lineal
          • Modelo Lineal-Logarítmico
          • Modelo Emax
          • Modelo Emax Sigmoide
slide29

La importancia de PK/PD en las decisiones regulatorias

  • La relación PK/PD provee la información necesaria para formarse una opinión sobre los resultados de estudios farmacocinéticos.
  • La relación PK/PD provee perspectiva sobre la eficacia de fármacos.
  • Estudios PK/PD pueden usarse como alternativa a estudios convencionales de eficacia.
  • Los modelos PK/PD sirven para apoyar y evaluar las recomendaciones y normas de la agencia regulatoria.
slide30

PK/PD como herramienta

  • Para formarse una opinión sobre la calidad y amplitud de los estudios de PK.
  • Con énfasis en lo racional y terapéutico en el desarrollo de fármacos:
      • PK como criterio descriptivo de bioequivalencia.
      • Interpretación clínica de los parámetros de PK en estudios de interacción de fármacos y grupos de población especiales.
      • Estudios de PK que determinan o afectan las recomendaciones sobre el etiquetado como también la dosis y dosificación.
slide31

El impacto de PK/PD en la evaluación de eficacia en fármacos

  • Mejoramiento de diseños para los estudios de eficacia “convencionales”:
      • Predicciones de mas confianza sobre los resultados de eficacia basado en los estudios clínicos usando la evaluación PK/PD como parte integra de la evaluación de eficacia.
      • Selección de dosis y dosificación mas eficaces incluyendo dosificación individualizada y la selección de los objetivos clínicos finales representativos de eficacia.
      • El impacto de dichos mejoramientos alude a diseños y resultados mas eficientes de estudios de eficacia (e.g., menor numero de pacientes, menor costo, mas breves, etc.).
slide32

PK/PD y en desarrollo de fármacos

  • Datos PK/PD para demostrar la efectividad del fármaco bajo nuevas condiciones.
  • Posible determinación de bioequivalencia basado en datos y evaluación de PD.
  • Modelaje de PK/PD como parte integra del análisis de los datos de los estudios de eficacia.
  • Modelaje PK/PD no solo en el desarrollo de fármacos sino también en el proceso de evaluación y aprobación de normas y recomendaciones.
slide33

Data PK/PD para demostrar la eficacia de un fármaco bajo nuevas condiciones

  • Otros grupos de poblaciones: Edad, Genero, Etnicos, Enfermedades, Estados de enfermedad o condición, etc.:
      • Uso potencial de estudios PK/PD como guía para proveer los datos e información necesaria para la aprobación del fármaco.
        • “ICH Guidelines - E5: Ethnic Factors in the Acceptability of Foreign Clinical Data”.
      • Regla Pediatrica de la FDA [21 CFR 201.57 (f)(9)]
        • “FDA podrá aprobar un fármaco para uso pediátrico basado en estudios adecuados y bien controlados en adultos in conjunción con otra información relativa al uso pediátrico.”
          • ==> “Otra información” = Estudios PK o PK/PD en niños
  • Nuevas formulaciones o dosificaciones:
  • IR ---> ER
  • PO ---> IV
slide34

Data PK/PD en el desarrollo y evaluación de normas y recomendaciones

  • Modelaje PK/PD puede ser usado para evaluar el impacto de las normas y recomendaciones propuestas:
      • con respecto a el diseños y análisis de estudios,
      • con respecto a las estrategias globales en el desarrollo de fármacos,
      • con respecto a la información en el etiquetado.
  • Información PK/PD tiene un impacto en las decisiones regulatorias como también puede reducir responsabilidad de las agencias regulatorias.
slide35

Dificultades con la implementación de PK/PD en el desarrollo de fármacos

  • Dificultades Científicas y Técnicas:
      • Ausencia de medidas PD apropiadas,
      • Insuficiente información de la relación entre las medidas de PK y PD con respecto a la fisiología patológica de la enfermedad,
      • Modelaje de PK/PD requiere procesos mas complejos o difíciles que el convencional estudio de “dosis y respuesta”.
  • Dificultades Culturales:
      • Aspectos idiosincráticos de la industria farmacéutica y la agencia regulatoria,
      • Falta de conocimientos sobre métodos y procesos de PK/PD,
      • Desconfianza del proceso de modelaje y complejidad matemática necesaria,
      • Preferencia por procesos empíricos simples y tradicionales.
slide36

Bioequivalencia basado en la evaluación de PD

  • Medidas de PD son interpretadas a través del modelos de la relación PK/PD que a su vez son basados en los datos PK.
  • Este método de evaluación de BE no-convencional, es mas aplicable para aquellos fármacos que tienen puntos de acción locales. Por ejemplo:
      • Tópicos - corticosteroides tópicos
      • Inhaladores - broncodilatadores inhalados
listados de los posibles estudios de farmacocin tica y biofarmace tica
Listados de los posibles estudios de farmacocinética y biofarmaceútica
  • Estudios de balance de masas con el fármaco marcados con radioisótopos.
  • Estudios de farmacocinética de dosis única y múltiple.
  • Biodisponibilidad absoluta del fármaco.
  • Proporcionalidad entre distintas dosis.
  • Estudios para evaluar el efecto de comida en la absorción y biodisponibilidad del fármaco.
  • Estudios de bioequivalencia por distintas razones o propósitos.
  • Pruebas de la metodología de disolución.
listados de los posibles estudios de farmacolog a cl nica
Listados de los posibles estudios de Farmacología Clínica
  • Metabolismo del fármaco.
  • Perfil de farmacocinética en un grupo de población designado (voluntarios y/o pacientes) .
  • Estudios en grupos de población especiales:
    • Edad, Genero, Raza, etc.
    • Interacción con otros fármacos.
    • Efecto de otras condiciones de salud, e.g., insuficiencia renal y/o hepática.
  • Establecer una posible correlación entre PK y PD.
desarrollo pre cl nico
Desarrollo Pre-Clínico
  • Estudios in-vitro:
    • mecanismo acción,
    • farmacología molecular,
    • farmacodinámica intracelular,
    • procesos de resistencia,
    • desarrollo de un método analítico, y
    • marcadores de efecto o farmacodinámicos.
  • Estudios in-vivo en animales:
    • 3 distintas especies,
    • perfil y relación entre la farmacocinética y farmacodinámica,
    • comparación de distintas rutas de administración y formulaciones,
    • perfil toxicológico (agudo y crónico), y
    • estimación de la dosis mas “segura” para humanos en Fase I (1/10 LD10 de ratones o 1/3 LD10 de perros).
prop sito de los estudios pre cl nicos
Propósito de los estudios Pre-clínicos

Validación de concepto

  • Modelo animal debe
    • ser lo mas “similar”posible a humanos (e.g., perros, monos, ratas, etc.),
    • ser reproducible,
    • ser predecible,
    • ser selectivo y sensitivo a la enfermedad.
  • El modelo animal es:
    • costoso como método de rutina para las investigaciones iniciales,
    • no son fisiológicamente representativos de humanos, y
    • no se puede imitar las condiciones o la enfermedad para la cual el fármaco se está desarrollando.
slide43

Data Pre-Clínica

Concentración en el plasma de Midazolam Concentración del efecto al EEG en

(círculos) y su efecto al EEG en relación al la misma rata. Gráfica de los datos

tiempo. Gráfica representa los datos de una usando el modelo farmacodinámico

rata individual después de un dosis IV de Emax Sigmoide.

10 mg/kg administrada en 5 minutos.

Para mas información:

Mandema et. al., Br. J. Pharmacol., 102: 663-668, 1991

slide44

Data Pre-Clínica

Concentración del efecto al EEG en cuatro distintas ratas, las cuales recibieron 2.5 mg/kg de Flunitrazepam (diamantes, ), 5 mg/kg de Midazolam (círculos, ), 10 mg/kg de Oxazepam (triángulos, ) o 20 mg/kg de Clobazam (cuadros, ). Las líneas representan los datos siguiendo el modelo Emax Sigmoideo.

Para mas información:

Mandema et. al., J. Pharmacol. Exp., 257: 472-478, 1991

slide45

PK/PD en el desarrollo de fármacos

Gráfica demostrando la declinación en la intensidad del efecto farmacológico con respecto al tiempo después de un dosis única.

Para mas información:

Rowland M., Tozer T.N., Clin. Pharmacok., pp. 340-341, 1989

de que consta la fase i
¿De que consta la Fase I?
  • Primera vez que el fármaco es dado a humanos,
  • Se obtiene el perfil farmacocinético en humanos [¿Que le hizo el cuerpo al fármaco?],
    • ¿Cual es el t1/2?
    • ¿Sufre el fármaco de efecto de primer-paso (“First-pass”)?
    • ¿Cual es el perfil y lugar de absorción?
  • Se obtiene el perfil farmacodinámico en humanos [¿Que le hizo el fármaco al cuerpo?],
    • ¿Cual es el mecanismo de acción?
    • ¿Cual es la mejor dosis y régimen de dosis?
  • Hay efectos de comida?
  • ¿Cuales son los efectos secundarios o adversos?
slide48

PK/PD en el desarrollo de fármacos - Fase I

  • Fase I
      • Define la seguridad y tolerancia del fármaco para su uso en humanos.
      • Tolerancia en la escalación de dosis única.
      • Tolerancia en la escalación de dosis múltiples.
      • Efecto y Respuesta a altas dosis del fármaco
      • Relación entre Concentración - Respuesta
      • Relación entre Concentración - Toxicidad
slide50

PK/PD en el desarrollo de fármacos - Fase II

  • Fase II
      • Evidencia preliminar de la efectividad del fármaco en pacientes.
      • Amplitud de dosis y concentraciones para los estudios en Fase III.
      • Diseño para los estudios de Fase III basado en la interpretación de los datos e información de variabilidad en la relación PK/PD.
slide51

PK/PD en el desarrollo de fármacos

  • Fase II y III
    • Estudios de PK que incluyan aspectos para la evaluación de PD.
    • Estudios de PD deben incluir elementos de PK.
      • Diseño Paralelo de dosis
      • Diseño de Escalación de dosis
      • Diseño Controlado aleatorio de dosis
      • Diseño Controlado aleatorio de concentraciones
transici n entre fases ii y iii
Transición entre Fases II y III
  • Reunión entre la compañía y la agencia regulatoria para presentar y discutir los datos sobre:
    • Seguridad crónica y aguda del fármaco en humanos,
    • Formulación/es del fármaco,
    • PK/PD, proceso metabólico,
    • Dosis y Régimen de dosis, y
    • Identificación de grupos de población.
slide54

PK/PD en el desarrollo de fármacos

  • Fase III
    • Data e información conclusiva para la seguridad y eficacia del fármaco en un numero alto de pacientes.
      • Detectar efectos adversos no frecuentes.
    • Grupos de población especiales.
      • Presencia de múltiples enfermedades.
      • Uso simultaneo de múltiples fármacos.
      • Edad, Genero, Raza, Peso, etc.
    • Evaluación rutinaria de la concentración del fármaco en el plasma en un grupo amplio y representativo.
slide55

Ejemplo No. 1 de un estudio PK/PD

Evaluación clínica de la eficacia y seguridad de “Noberastine”

  • Es un antagonista de H1 para alergias de temporada (rinitis).
  • Diseño: Estudio de dosis y respuesta controlado con placebo.
  • Número de pacientes: 250 de ambos géneros y todas las edades.
  • Aleatorio, Ciego doble y con cuatro grupos en paralelo.
  • Dosis: 10 mg, 20 mg, 30 mg y un placebo.
  • Dosificación de una vez al día por tres semanas.

Para mas información:

Night A. et. al., J. Allergy Clin. Immunol. 88, pp. 926-934, 1991

slide56

Ejemplo No. 1 de un estudio PK/PD

Para mas información:

Night A. et. al., J. Allergy Clin. Immunol. 88, pp. 926-934, 1991

slide57

Ejemplo No. 1 de un estudio PK/PD

Comparación en el porcentaje de inhibición (Medio ±SD) de ronchas e inflamación después de administrar placebo o Noberastine en el estado estacionario [“steady-state” (Css)].

Dosis diaria Placebo Noberastine 10 mg 20 mg 30 mg

% Inhibición 3.9+8.4 27.1+14.6 28.6+9.9 31.8+11.3

de inflamación

% Inhibición 5.0+15.9 53.5+13.6 67.0+14.9 73.0+10.9

de ronchas

Css --- 1.0+1.1 1.6+1.1 2.2+1.3

Para mas información:

Kamali et. al., Br. J. Clin. Pharmcol. 20, pp 607, 1990

slide58

Ejemplo No. 1 de un estudio PK/PD

Inhibición de ronchas (weal) e inflamación (flare) basado en la respuesta a dosis de Noberastine de hasta 40 mg/día:

Para mas información:

The in vivo study of drug action, Heykants et. al., pp. 337-356, 1992.

slide59

Ejemplo No. 1 de un estudio PK/PD

  • Conclusiones:
    • Una relación entre dosis y respuesta no fue identificada.
    • La amplitud de respuestas entre las distintas dosis de Noberastine fue mas del 10%.
    • Entre los distintos grupos que recibieron Noberastine no demostraron eficacia con suficiente poder estadístico o de importancia clínica significativa.
slide61

Comparación de dosis-respuesta entre el promedio de la población vs. individuos específicos

Para mas información:

Commission of the European Communities, Sheiner, pp. 22-23, 1992

slide62

Comparación del estimado de vida entre dos grupos de tratamiento

Para mas información:

Fischl M.A. et. al., N Eng J Med, 323, pp 1009-1014, 1990

slide63

Estimado de vida después del primer episodio de Anemia y Neutropenia

Neutropenia <0.75 x 109/l

Hemoglobina <5 mmol/l (80 gm/l)

slide64

Ejemplo No. 2 de un estudio PK/PD

  • Evaluación clínica de la eficacia y seguridad de un nuevo fármaco para el bloqueo del receptor “Alpha Adrenergico”.
  • Pacientes: 374 de ambos géneros
  • Aleatorio, Multi-centro, Ciego doble y con grupos en paralelo
  • Dosis: 0.4 mg y 0.8 mg
  • Dosificación: Una vez diaria por 13 semanas
slide65

Ejemplo No. 2 de un estudio PK/PD

Porcentaje de cambio en la escala AUA de síntomas vs dosis (AUA = American Urological Association)

slide66

Ejemplo No. 2 de un estudio PK/PD

Punto máximo de la producción de orina vs dosis

ejemplo de grupos de poblaci n con aspectos nicos
Ejemplo de grupos de población con aspectos únicos

“En un estudio de farmacocinética usando una dosis única de 20 mg de omeprazole, se observo un aumento en el AUC de aproximadamente cuatro veces en voluntarios asiáticos en comparación a voluntarios caucásicos. Se concluyó que se debe de considerar necesario un ajuste de dosis para efecto crónico en el tratamiento de inflamación del esófago en pacientes con insuficiencia hepática y asiáticos.”

Información presentada fue descubierta durante la Fase I y II.

21 cfr 320 24 tipos de evidencia para establecer ba o be
21 CFR 320.24 - Tipos de evidencia para establecer BA o BE
  • Determinar los niveles de fármaco/metabólitos en fluidos biológicos como función de tiempo.
  • Determinar el efecto farmacológico del fármaco como función de tiempo.
  • Estudios clínicos bien controlados.
  • Evaluación in-vitro.
21 cfr 320 25 gu as como conducir un estudio de ba
21 CFR 320.25 - Guías como conducir un estudio de BA
  • Estudio de BA con dosis única.
  • Estudio de BA con dosis múltiple.
  • El diseño del estudio será determinado por:
    • Las preguntas científicas,
    • Disponibilidad de métodos analíticos apropiados,
    • Consideraciones de Beneficios y Riesgos, y
    • Las forma de dosificación del fármaco y sus referencias.
21 cfr 320 27 ocasiones cuando se requiere un estudio con dosis m ltiple
21 CFR 320.27 - Ocasiones cuando se requiere un estudio con dosis múltiple
  • Cuando hay diferencias en el índice de absorción pero no en el alcance de absorción.
  • Cuando hay excesiva variabilidad en la Biodisponibilidad comparando entre individuos.
  • Cuando el fármaco tiene parámetros cinéticos no-lineales.
  • Cuando después de un única dosis, la concentración del fármaco activo/metabólitos en la sangre es tan baja que el método de analítico no los puede detectar.
21 cfr 320 29 m todos anal ticos para estudios de biodisponibilidad
21 CFR 320.29 - Métodos analíticos para estudios de biodisponibilidad
  • El método analítico usado para medir la concentración del fármaco y/o metabólito en fluidos biológicos o para medir un efecto farmacológico agudo debe de ser validado para ser:

Sensible

Específico

Preciso

  • Cuando el método analítico no es suficientemente sensitivo, dos o mas dosis únicas se pueden administrar para así obtener niveles de concentración altos y perceptibles.
21 cfr 320 31 requisitos para estudios de ba be en un ind
21 CFR 320.31 - Requisitos para estudios de BA/BE en un IND
  • Todos los planes con respecto a estudios de BA o BE deberán de someterse bajo un IND si cumplen con:
    • El nuevo fármaco contiene una nueva entidad química,
    • El estudio incluye la administración de un fármaco radioactivo, y/o
    • El estudio incluye fármaco citotóxicos.
  • Todos los planes con respecto a estudios de BA o BE que incluyan fármacos ya aprobados, fármaco que no es una nueva entidad química deberán de someterse bajo un IND si una de las siguientes condiciones existe:
    • Si la dosis del estudio de dosis única o múltiple en voluntarios excede la dosis mencionada en el etiquetado del fármaco ya aprobado.
    • Un estudio de dosis múltiple con un fármaco de liberación controlada (CR) para el cual no se haya completado un estudio de dosis única.
    • El estudio incluye fármacos radioactivos o citotóxicos.
21 cfr 320 38 retenci n de muestras en los estudios de biodisponibilidad
21 CFR 320.38 - Retención de muestras en los estudios de biodisponibilidad
  • El solicitante de un NDA o un suplemento a un NDA deberá retener muestras del fármaco y las referencias usadas en los estudios de biodisponibilidad.
  • Cada muestra deberá ser suficiente para realizar cinco veces las pruebas de disolución requeridas en la aplicación.
  • Las muestras se deberán de retener por lo menos por cinco años después de que la aplicación es aprobada. Si la aplicación es negada, las muestras se deberán de retener por cinco años después de la conclusión de los estudios de biodisponibilidad.
  • Durante el proceso de evaluación, el personal de la FDA podrá recoger las muestras directamente del solicitante durante una inspección de pre-aprobación.
biodisponibilidad
Biodisponibilidad
  • Pruebas de biodisponibilidad in-vivo de un producto farmacéutico (21 CFR 320.25(c))
    • Material de Referencia
      • solución o suspensión intravenosa: productos en el mercado; un solo ingrediente para manufacturadores de combinación
    • a menos que otro método sea mas apropiado por razones válidas y científicas
      • Ejemplo: Cerca de 100% del fármaco primario es recuperado en la orina luego de la administración del producto
data de biodisponibilidad
Data de Biodisponibilidad

¿Que mide un estudio de biodisponibilidad?

  • Ingrediente activo/moieties
  • Metabólitos activos cuando es apropiado

¿Cuales son las características de los datos de biodisponibilidad?

  • In vivo
  • Permeabilidad
  • Influencia de transportes
  • Solubilidad del fármaco
  • Disolución del producto farmacéutico
factores que pueden afectar la biodisponibilidad de un producto farmac utico
Factores que pueden afectar la Biodisponibilidad de un Producto Farmacéutico
  • Factores Farmacéuticos
    • Estructuras cristalizadas: formas amorfas generalmente se disuelven mas rápido.
    • Tamaño de la partícula: entre mas pequeña la partícula, mas rápido disuelve.
    • Excipientes como diluentes, productos para ligar, agentes para humedecer…
    • Origen de la materias primas.
factores que pueden afectar la biodisponibilidad de un producto farmac utico1
Factores que pueden afectar la Biodisponibilidad de un Producto Farmacéutico
  • Procedimiento de Manufactura
    • Métodos de Granulación
    • Fuerza de Compresión
    • Equipo de Manufactura
    • Sitio de Manufactura
    • Tamaño de la Hornada/Lote
factores que pueden afectar la biodisponibilidad de un producto farmac utico2
Factores que pueden afectar la Biodisponibilidad de un Producto Farmacéutico
  • Prueba In-Vitro
    • Potencia
    • Uniformidad del Contenido
    • Características Física del Ingrediente Activo y otro excipientes pertinente
      • pruebas de disolución
biodisponibilidad absoluta

14

12

10

8

Cápsula

Concentración (ng/ml)

6

Solución IV

4

2

0

96

106

116

126

Tiempo (hrs)

Biodisponibilidad Absoluta
  • Es cuando se compara
  • un fármaco con la
  • solución intravenosa
  • del mismo.
  • [AUC]oral/dosisoral
  • [AUC]iv/dosisiv
  • Es igual a la fracción de la dosis que es biodisponible (F).
    • Fármacos IV, F=1
    • Fármacos extravascular, F1
biodisponibilidad relativa

14

12

10

8

Cápsula

Concentración (ng/ml)

6

Tableta

4

2

0

96

106

116

126

Tiempo (hrs)

Biodisponibilidad Relativa
  • Donde uno de los fármaco es considerado la referencia.
  • El parámetro AUC debe ser corregido por la dosis administrada.
  • [AUC]A
  • [AUC]B
dosificaci n s lida v a oral
Dosificación Sólida vía Oral
  • Fármacos de Prueba vs. Referencia
  • Fármaco de liberación Convencional o Inmediata
    • estudio in-vivo con dosis individual y en ayunas,
    • estudio in-vivo con dosis individual y con alimentos, y
    • estudio in-vitro de disolución.
  • Fármaco de liberación Controlada o Continua
    • igual que para los de liberación convencional o inmediata
descripci n de un estudio de dosis nica
Descripción de un estudio de dosis única
  • Voluntarios saludables
    • El criterio de selección de los voluntarios deberá reducir la variación inter-individual,
    • El perfil demográfico debe ser explícito,
    • Consentimiento escrito, y
    • Nuevos voluntarios se pueden usar en sustitución a aquellos que abandonen el estudio.
  • Diseño del estudio
    • “Two-way crossover randomized” o diseño apropiado,
    • Periodo de lavado “washout” de por lo menos 5 vidas medias (“half-lives”),
    • Administración de fármacos será en ayunas, y
    • Si apropiado, un estudio con comida puede ser aceptable.
par metros de monitoreo en estudios de ba
Parámetros de monitoreo en estudios de BA
  • Cmax - Concentración máxima,
  • Tmax - Tiempo a concentración máxima, y
  • AUC - Area bajo la curva.
descripci n de un estudio de dosis nica1
Descripción de un estudio de dosis única
  • Muestreo en plasma, suero sanguíneo, o sangre
    • 10 a 15 muestras por periodo,
    • suficientes muestras para obtener un perfil completo,
    • muestreo intensivo alrededor del Cmax,
    • muestreo que cubra por lo menos 3 vidas-medias (half-lives) de eliminación.
  • Parámetros de farmacocinética
    • Perfil de área bajo la curva (AUC),
    • Area bajo la curva hasta el ultimo muestreo en que sea perceptible el fármaco y/o el metabólito (AUC0-ultimo),
    • El AUC0-último extrapolado a infinito (AUC0-),
    • Concentración máxima (Cmax) y Tiempo a concentración máxima (Tmax) y
    • Constantes del Indice de eliminación final y vida-media (half-life).
biodisponibilidad productos de liberaci n inmediata ir
Biodisponibilidad: Productos de Liberación Inmediata (IR)
  • Estudio de Dosis única, en ayunas
    • Todas las dosis
  • Estudio de Dosis única, con comidas
    • Dosis mas alta
  • Estudios de Dosis múltiple, depende del tipo de fármaco y el etiquetado o si hay inquietudes sobre el efecto acumulativo del fármaco
    • Dosis mas alta
  • Perfiles de disolución in-vitro
    • Todas las dosis
productos de liberaci n extendida er
Productos de liberación extendida (ER)
  • En la dosis mas alta;
  • Estudio replicado en ayunas; o
  • Estudio cruzado “Two-way”, con comidas.
  • Estudios de dosis múltiple no se recomiendan.
  • Dicho diseño se aplica a tabletas como también a cápsulas con esferas (“beaded”).
posibles problemas de ba con productos orales de liberaci n extendida
Posibles problemas de BA con productos orales de liberación extendida
  • Tiempo en el sistema gástrico varía entre individuos.
  • Absorción concentrada en áreas del sistema gástrico.
  • Liberación incompleta del fármaco.
  • Liberación del fármaco mas lenta de lo esperado.
  • Metabolismo del fármaco de primer paso (First-pass)
  • Efecto de comida en la liberación del fármaco.
  • Variabilidad diurna o efecto de ritmo circadio.
  • Variabilidad excesiva entre individuos.
  • Descarga rápida (“Dose Dumping”).
posibles problemas de pd con productos orales de liberaci n extendida
Posibles problemas de PD con productos orales de liberación extendida
  • Acumulación de efectos tóxicos del fármaco, e.g., corticosteroides.
  • Variación de la tolerancia al fármaco, e.g., nitroglicerina, furosemide.
productos de liberaci n retardada dr
Productos de Liberación Retardada (DR)
  • Los mismos estudios requeridos para productos de liberación extendida (ER).
  • Para disolución, todas las dosis, deben:
    • Demostrar estabilidad en medios ácidos; y
    • Evaluar liberación del fármaco bajo condiciones neutrales.
  • e.g., Diclofenac sodium tableta DR
    • Se debe determinar perfiles de disolución en medios ácidos (0.1 N HCl) y regulador neutrales (“buffer”), i.e., pH 6.8.
biodisponibilidad productos de liberaci n modificada mr
Biodisponibilidad: Productos de Liberación Modificada (MR)
  • Tipos de productos MR:
    • Productos de liberación Extendida (controlada)
    • Productos de liberación retardada
  • Estudios de Dosis única, en ayunas
    • Todas las dosis de las tabletas
    • La dosis mas alta de cápsulas con esferas (‘beaded’)
  • Estudio de Dosis única, con comidas
    • Dosis mas alta
  • Estudio en Estado Estacionario
    • Dosis mas alta
  • Perfiles de disolución In-vitro
    • Todas las dosis
biodisponibilidad productos de liberaci n modificada mr1
Biodisponibilidad: Productos de Liberación Modificada (MR)
  • Evaluar reclamos de liberación modificada
  • Eliminar la posibilidad de descarga rápida (‘dose-dumping’)
  • Evaluar el funcionamiento en estado estacionario en referencia a
    • un producto de liberación no controlada actualmente en el mercado, o
    • productos de liberación controlada actualmente en el mercado, o
    • producción de liberación no controladas no comercial
  • Evaluar consistencia en el funcionamiento de la formulación de unidades de dosificación
esquema de la oficina de f rmacos gen ricos ogd

Director

Vice-Director

Director Asociado

Director Asociado

de

de

Aspectos Médicos

Asuntos Químicos

División de

División de

División de

División de

Etiquetado

Química I

Química II

Bioequivalencia

Esquema de la Oficina de Fármacos Genéricos (OGD)
definici n de bioequivalencia
Definición de Bioequivalencia
  • Equivalentes farmacéuticos cuyo velocidad y magnitud de absorción no son estadísticamente diferentes cuando se administran a pacientes o individuos en el misma dosis y bajo condiciones experimentales similares
prop sito regulatorio de una evaluaci n de bioequivalencia be
Propósito Regulatorio de una Evaluación de Bioequivalencia (BE)
  • Equivalentes Terapéuticos (TE)
  • Productos bioequivalentes pueden ser sustituidos el uno por el otro sin necesidad de ajustar dosis o utilizar monitoreo terapéuticos adicionales.
  • El método mas eficiente para asegurar TE es asegurando que las formulaciones funcionan de manera equivalente.
nda vs anda
NDA vs ANDA

Requisitos para Productos

Originales (NDA)

1. Química

2. Manufactura

3. Controles

4. Etiquetado

5. Pruebas

6. Estudios Preclínicos y Clínicos

7. Biodisponibilidad

Requisitos para Productos

Genéricos (ANDA)

1. Química

2. Manufactura

3. Controles

4. Etiquetado

5. Pruebas

6. Bioequivalencia

modelo de funcionamiento de formas de dosificaci n oral
Modelo de Funcionamiento de Formas de Dosificación Oral

Medidas de

Farmacocinética

Medidas clínicas y/o PD

Evaluación de la

formulación

Fármaco en

solución

Pared

intestinal

Sangre

Lugar de

efecto

Efecto

Terapéutico

Formulación

ln Dosis

Dosis

slide102

Esquema de Dosis-Respuesta Clínica/PD

Repuesta Clinica/PD

Log Dosis

Para mas información:

Topical Dermatologic Corticosteroids: In Vivo Bioequivalence (www.fda.gov/cder/guidance/old098fn.pdf)

conceptos de bioequivalencia
Equivalente Farmacéutico:

Mismo Ingrediente Activo

Misma dosis (Concentración)

Misma forma de dosificación

Misma ruta de administración

Pasa estándares de compendio en cuanto a pureza, fuerza, identidad y calidad

Alternativa Farmacéutica:

Misma Sustancia Terapéutica

Puede no ser la misma dosis

Puede no ser la misma forma de dosificación

Puede no ser la misma sal o éster

Pasa estándares de compendio de Pureza, Fuerza, Identidad, Calidad

Conceptos de Bioequivalencia
conceptos de bioequivalencia1
Conceptos de Bioequivalencia
  • Bioequivalencia:
    • Equivalentes farmacéutico o Alternativa farmacéutica
    • Biodisponibilidad equivalente (comparable
  • Equivalencia Terapéutica
    • Equivalente farmacéutico
    • Bioequivalente
    • Apropiadamente etiquetado
    • Fabricado de acuerdo a buenas practicas de manufactura
    • Intercambiable
conceptos de bioequivalencia2
Conceptos de Bioequivalencia
  • Biodisponibilidad Relativa
  • Se enfoca en la comparación de medidas de liberación de la sustancia activa de los productos de referencia y genéricos
  • La pregunta primaria es la calidad del producto
  • Documentación del funcionamiento del producto equivalente en comparación a un producto de referencia
slide106

Equivalente

Farmacéutico

Mismo Ingrediente/s activos

Misma Formulación

Misma fuerza o potencia

Fármaco

de

prueba

Fármaco

de

referencia

Misma ruta de administración

Sigue los mismos estándares o estándares de compendio

Estudio de Bioequivalencia

Objetivos

Farmacocinéticos

Objetivos

Farmacodinámicos

Objetivos

Clínicos

Objetivos de los

estudios in-vitro

Bioequivalente

Equivalente Terapéutico

Fármaco de prueba y de referencia (RLD) reciben el código“AB”en el Orange Book y sonIntercambiables.

slide107

Alternativo

Farmacéutico

Idéntico “moiety” terapéutico

Montos distintos de ingredientes

Formulación diferente

Fármaco

de

referencia

Fármaco de prueba

Diferente sal o éster

Mismo estándar de compendio

Estudio de Bioequivalencia

Objetivos de

Farmacocinética

Objetivos de

Farmacodinámica

Objetivos

Clínicos

Objetivos de los

estudios in-vitro

Bioequivalente

NO es

Equivalente Terapéutico

Fármaco de prueba y de referencia (RLD) NO reciben el código “AB” en el Orange Book y NO son intercambiables.

m todos para determinar bioequivalencia 21 cfr 320 24
Métodos para Determinar Bioequivalencia(21 CFR 320.24)
  • Medida In vivo del sustancia(s) activa en un fluido biológico
  • Comparación farmacodinámica in-vivo
  • Comparación limitada clínica in-vivo
  • Comparación in-vitro
  • Cualquier otro método que el FDA haya determinado que es apropiado
evaluaciones de bioequivalence en nda s
Evaluaciones de Bioequivalence en NDA’s
  • Formulaciones piloto
  • Formulación usada en estudios clínicos es diferente a la formulación comercial
  • Comparación de un producto nuevo vs el producto de referencia
evaluaci n de bioequivalencia
Evaluación de Bioequivalencia
  • Fármaco de Prueba:
    • Tamaño de los lotes de producción
    • Fuerza
    • Potencia
    • Uniformidad en su contenido
    • Número de lotes o biolotes
  • Fármaco de Referencia (RLD):
    • Debe estar listado en el Orange Book como fármaco aprobado y equivalente terapéutico para con el fármaco de prueba
    • Fuerza
    • Potencia
    • Número de lotes o biolotes
    • Fecha de vencimiento
disenos de estudios in vivo
Disenos de Estudios In-vivo
  • Dosis única, cruzado doble y en ayunas
  • Dosis única, cruzado doble y con comida
  • Diseños alternativos
    • Dosis única, paralelo y en ayunas
    • Dosis única replicado
    • Dosis múltiple, cruzado doble y en ayunas
    • Estudio de Farmacodinámica
    • Estudio basado en los objetivos clínicos “Clinical endpoints”
estudios de bioequivalencia
Estudios de Bioequivalencia
  • Estudios de Farmacocinética
    • Mayoría de productos farmacéuticos
  • Estudios de Farmacodinámica
    • Aerosoles con dosis medidas, e.g., Albuterol
    • Productos dermatológicos, e.g., corticoesteroides
  • Estudios Clínicos
    • Anti-infeccioso (tópicos y anti-fungales vaginales)
    • Productos que no se absorben (e.g., Sucralfate, Mebendazole)
  • Estudios In-Vitro
    • Resinas de cholestyramina
tipos de estudios de farmacocin tica
Tipos de Estudios de Farmacocinética
  • Productos de Liberación Inmediata (IR):
    • Estudio de dosis única en ayunas
    • Estudio de dosis única con comidas (para productos específicos)
  • Productos de Liberación Extendida (ER) (controlled-release):
    • Estudio de dosis única en ayunas
    • Estudio de dosis única con comidas
  • Productos de Liberación Retardada (capa entérica):
    • Estudio de dosis única en ayunas
    • Estudio de dosis única con comidas
ejemplos de distintas formulaciones
Formas de dosificación sólida orales:

Tabletas: IR, MR (DR & ER)

Tabletas Sub-linguales

Cápsulas: IR & ER

Polvos

Suspensión Oral

Parenteral

Solución, suspensión, emulsión

Oticos

Soluciones, suspensiones

Oftálmicos

Soluciones, suspensiones

Sistemas transdermales

Soluciones

Parenteral, solución oral, jarabe, elixir, soluciones para inhalación, inhaladores nasales con dosis medidas

Suspenciones

Parenteral, nasales con dosis medidas, tópicos

Tópicos

Cremas, ungüentos, gel, lociones, emulsiones, algodones (“swab”), champú

Supositorios, enemas

Ejemplos de distintas formulaciones
caracter sticas de los estudios de dosis nica en ayunas
Características de los estudios de dosis única en ayunas
  • Compara el genérico con el producto de referencia (RLD)
  • Dosis
    • Liberación inmediata usando la dosis mas alta
    • Liberación Extendida:
      • Tabletas/Cápsulas usando la dosis mas alta
  • En ayunas por los menos por 10 horas antes
  • Diseño cruzado doble
  • Voluntarios (N = 24 a 36, mínimo) de ambos géneros, de todas las edades y de todas las razas
  • Criterio de aceptación: Intervalos de confianza al 90%
beneficios de los estudios de dosis nica en ayunas
Beneficios de los estudios de dosis única en ayunas
  • Estudios de dosis única:
    • Generalmente se recomiendan para productos de liberación inmediata (IR) y de liberación modificada (ER & DR).
    • Dicho diseño es más sensitivo para evaluar la liberación de la sustancia activa del producto farmacéutico a la circulación sistémica.
caracter sticas de los estudios de dosis nica con comida
Características de los estudios de dosis única con comida
  • Compara con comidas a el genérico vs. el de referencia
  • Usualmente con la dosis mas alta
  • Diseño cruzado doble
  • Voluntarios (N = 18, mínimo) de ambos géneros, de todas las edades y de todas las razas
  • Desayuno estándar es alto en grasa (total de 800 - 1000 calorías con el 50% de las calorías provenientes de grasa)
  • Criterio de aceptación: promedios de los parámetros farmacocinéticos (Cmax y AUC) del genérico no difiere mas 20% del respectivo promedio obtenido para del de referencia en los mismos parámetros cuando se administran con comidas.
prop sito de los estudios con comidas
Propósito de los estudios con comidas
  • Evidencia de efectos de comida en la biodisponibilidad (BA)
  • Administración con comidas es recomendado
  • Irritación gástrica cuando se administra en ayunas
  • Puede causar descarga rápida (“dose dumping”)
  • Información del efecto de comida sobre el perfil de farmacocinética debe ser descrito en el etiquetado del producto.
beneficios del dise o cruzado doble en estudios de bioequivalencia be
Beneficios del diseño cruzado doble en estudios de Bioequivalencia (BE)
  • El diseño de estudios cruzado es para minimizar los posibles efectos provenientes de las diferencias normales entre individuos con respecto a la absorción, metabolismo, y eliminación del fármaco.
  • Mas, cada individuo es su propio control al tomar los fármacos de cada serie y periodo en el estudio.
utilidad de los dise os cruzado replicado y no replicado
Utilidad de los Diseños Cruzado Replicado y No-replicado
  • Estudios de diseño no-replicado se recomiendan generalmente para fármacos de liberación inmediata (IR).
  • Estudios de diseño replicado se recomienda para:
    • fármacos altamente variables, y/o
    • fármacos de liberación modificada (ER).
ejemplos de las secuencias de administraci n en estudios de dise o cruzado replicado
Ejemplos de las secuencias de administración en estudios de diseño cruzado replicado

* Diseño convencional no-replicado de dos tratamientos y dos periodos:

PR

RP

* Diseño no-replicado de tres tratamientos y tres periodos:

P1T2R

P2RT1

RT1T2

P1RT2

P2T1R

RT2T1

* Diseño replicado de dos tratamientos y tres periodos:

TRT

RTR

* Diseño replicado de dos tratamientos y cuatro periodos:

TRTR

RTRT

Fármacos:

T1: de Prueba en ayunas

T2: de Prueba con comida

R: de Referencia en ayunas

cuales son las caracter sticas de la poblaci n en un estudio de be
¿Cuales son las características de la población en un estudio de BE?
  • Restricciones en la admisión a un estudio
    • Consideraciones de seguridad para los voluntarios y/o pacientes.
  • Análisis estadístico de sub-grupos
    • No se recomienda por lo general.
    • Solo si es un estudio con enfoque a dichos sub-grupos.
  • 18 años de edad o mayor y capaz de firmar un consentimiento escrito.
  • Individuos representativos de la población general
    • Si el producto se usará en ambos géneros - el número de hombres y mujeres debe ser similar.
    • Si el producto se usará predominantemente en ancianos - se deberá de incluir voluntarios y/o pacientes de edad avanzada (“ancianos”).
muestreo
Muestreo
  • El fluido y/o tejido biológico debe ser el apropiado.
  • La frecuencia y duración del periodo de muestreo debe de:
    • definir adecuadamente la fase ascendente de la concentración del fármaco;
    • seguir un muestreo intensivo alrededor de el tiempo (Tmax) en que se espera la concentración máxima (Cmax) del fármaco; y
    • tener suficientes muestras en la fase de eliminación del fármaco
      • muestro debe de extenderse a por lo menos tres medias vidas (t1/2) o hasta caer bajo el nivel de sensibilidad del método analítico
  • Proceso de muestras y almacenamiento debe de ser preciso, claro y fácil de seguir.
validaci n de m todos bioanal ticos
Validación de Métodos Bioanalíticos
  • Validación de los métodos antes cada estudio.
  • Desempeño consistente durante el estudio
  • Parámetros
    • Variabilidad dentro y entre los distintos lotes de producción
    • Especificidad para con el fármaco y/o sus metabólitos
    • Sensibilidad a niveles bajos del fármaco y/o sus metabólitos en distintos fluidos biológicos
    • Estabilidad del producto bajo distintas condiciones de almacenamiento

Para mas información:

Referencia: Guidance for Industry: Bioanalytical Method Validation(Issued 5/2001)

proceso para medir entidad activa moeity
Proceso para medir Entidad Activa (Moeity)
  • Estudio de las entidades activas apropiadas
    • Fármaco primario (“Parent drug”)
    • Metabólito/s
  • Validación del método de análisis (“Bio-Assay”)
    • Especificidad y sensibilidad
    • Linear
    • Precisión y exactitud
    • Recuperación del fármaco en el fluido a una concentración conocida (Absolute Recovery)
    • Estabilidad
cuando se mide debe de medir el f rmaco primario parent drug
Cuando se mide debe de medir el fármaco primario (“Parent drug”)
  • Fármaco primario o “Parent drug”:
    • se recomienda medir la entidad activa administrada en la forma de dosificación que se libera de esta
    • el fármaco primario o “parent drug” es mas sensitivo a cambios en el funcionamiento de la formulación
cuando se miden las entidades activas moieties del f rmaco
Cuando se miden las entidades activas (Moieties) del fármaco
  • Metabólito(s):
    • cuando los niveles de compuesto original o fármaco primario (“parent drug”) son muy bajos y no permiten una medida confiable en el fluido/tejido biológico;
    • formado como resultado de metabolismo en la pared intestinal o otro proceso metabólico pre-sistémico; y/o
    • contribuye significativamente en la evaluación de la seguridad y/o eficacia del producto farmacéutico.
cuando se miden la entidades activas moieties del f rmaco
Cuando se miden la entidades activas (moieties) del fármaco
  • Racímeros y Enantiomeros:
    • se recomienda medir el racímero usando un método analítico achiral;
    • se recomienda medir enantiomeros cuando:
      • exhibe características farmacodinámicas diferentes,
      • exhibe características farmacocinéticas diferentes,
      • el criterio para establecer eficacia y seguridad del fármaco esta basado en un enantiomero menor, y/o
      • absorción non-lineal para por lo menos uno de los enantiomeros.
f rmacos de vidas medias altas
Fármacos de vidas medias altas
  • Estudio de diseño cruzado, de dosis única, no-replicado con un periodo de lavado adecuado
  • Estudio de diseño paralelo
  • Muestreo adecuado para asegurar que se ha completado el transito gastrointestinal y absorción de la entidad activa
  • Generalmente, AUC se trunca a 72 horas (para drogas que demuestren variabilidad dentro de sujeto baja)
an lisis estad stico two one sided tests procedure
Análisis Estadístico (“Two One-sided Tests Procedure”)
  • AUC y Cmax
  • Datos logaritmicamente transformados
  • ANOVA
    • Modelo: Periodo, Secuencia, Sujeto(Seq), Tratamiento
    • Intervalos de Confianza (CI) al 90% deben de estar entre 80-125%
      • Reconoce que habrá diferencias en los valores promedio entre tratamientos
      • Provee una confianza razonable de que las diferencias en los promedio de tratamiento son aceptables
an lisis estad stico
Análisis Estadístico
  • Criterio de Bioequivalencia
    • Two One-sided Tests Procedure
      • (1) Generico (Test ;T) no es significativamente menos que el producto de referencia
      • (2) Referencia (R) no es significativamente menos que el producto genérico
      • Diferencia significativa se considera 20% (=0.05 al nivel de significación)
        • (1) T/R = 80%
        • (2) R/T = 80% (todos los datos se expresan como T/R, entonces 1/80 = 125%)
an lisis estad stico datos transformados logaritmicamente
Análisis Estadístico(Datos transformados logaritmicamente)

ANALYSIS OF VARIANCE (ANOVA)

General Linear Model (GLM) [SAS]

[sequence, subject(sequence), period, treatment]

Estimate of the difference

between the least squares

means of test and reference

Standard Error (SE)

of Estimate

90% Confidence Interval

an lisis estad stico1
Análisis Estadístico
  • Estudios de dosis única y múltiples: 90% CI de test/referencia entre 80 a 125%
  • Estudios con comidas: Point estimate entre 80 a 125% (usado como un estudio secundario)
  • Si el estudio con comidas es el principal, entonces se usa 90% CI entre 80 a 125%
estudios de farmacodin mica
Estudios de Farmacodinámica
  • Albuterol metered-dose inhalers:
    • Estudio de broncoprovocacion:
      • Sujetos con asma leve (N = 24)
      • Se mide forced expiratory volumes in one second (FEV1)
    • Estudio de seguridad:
      • Voluntarios (N = 10)
      • 12 actuations (2, 4 y 6 Doses - Administrados cada 30 Minutos)
      • Se monitorea - ECG, potasio y glucosa en suero
  • Corticosteroides dermatológicos tópicos:
    • Valoración de vasoconstriccion (skin blanching) Stoughton-McKenzie
      • Se usa cromametro para medir vasoconstriccion
      • Voluntarios: (N = 40 - 60)
      • Duración de Dosis de 0.25 - 6.0 Horas (Estudio piloto)
      • Medidas Skin blanching (0 - 24 hours)
      • Se calcula el area debajo del curva- effecto (AUEC)
estudios cl nicos1
Estudios Clínicos
  • Antifungales Tópicos:
    • Diseño paralelo de tres brazos
    • Cura clínica y micologica
    • Aproximadamente 100 pacientes en los tratamientos de prueba y referencia y 60 pacientes en el brazo placebo
    • Intervalo de confianza al 90% dentro +20%
  • Anti-fungales vaginales:
    • Diseño paralelo doble
    • Cure clínica y micologica
    • Aproximadamente 100 a 125 pacientes en cada tratamiento
    • Intervalo de confianza al 90% dentro +20%
estudios cl nicos2
Estudios Clínicos
  • Productos administrados oralmente que no se absorben:
    • Sucralfate:
      • Diseño paralelo triple
      • Curación de ulceras confirmadas con endoscopía
    • Mebendazole:
      • Diseño paralelo doble
      • Proporción de cura se basa en la ausencia de huevos de lombrices visibles en la excreta dos semanas después de administrada la dosis
      • Estudio farmacocinético de seguridad
estudio de bioequivalencia in vitro
Estudio de Bioequivalencia In-vitro
  • Resina de Colestyramina:
    • Kinetic binding study:
      • Se conduce con sales biliares a concentraciones constantes a varios tiempos de incubación
    • Equilibrium binding study:
      • Se conduce variando la concentración de sales biliares a un tiempo constante de incubación
      • Constante de capacidad
      • Constante de afinidad
prop sito de las pruebas de disoluci n in vitro
Propósito de las pruebas de disolución in-vitro
  • Parte integra del proceso de evaluación de bioequivalencia.
  • Comparar el fármaco de prueba contra el de referencia (RLD).
  • Perfil de disolución para la formulación fármaco.
  • Se sigue el método descrito en el compendio o si no, un método recomendado por la agencia regulatoria.
  • Debe de pasar las especificaciones descritas en el compendio o en el método recomendado por la agencia.
  • Para fármacos de liberación extendida (ER):
    • los métodos y especificaciones son específicas para cada fármaco;
    • pueden pasar las especificaciones descritas en el compendio, si estas estas disponibles.
pruebas de disoluci n
Pruebas de Disolución
  • Prueba de Disolución
    • El índice de disolución es usado como un indicador de cuan

rápido o lento se disuelve la formulación del fármaco en el cuerpo

y se puede absorber.

    • Si dos fármacos tienen un índice de disolución similar se puede

asumir que también tienen perfil similar de absorción y alcance

de la porción absorbida.

  • Perfil de Disolución
    • Instrumento (e.g. USP I, II, III, ó IV)
    • Medio (e.g. pH y temperatura)
    • Punto final de Control de Calidad (e.g. 80% dentro de 45-minutos)
  • Manufactura Consistente y Control de Calidad
    • Uniformidad entre los lotes de producción (e.g. nueva formulación)
nuevas iniciativas cient ficas y regulatorias dentro de la agencia
Nuevas iniciativas científicas y regulatorias dentro de la agencia
  • Fármacos de acción local:
    • Inhaladores orales y nasales
    • fármacos tópicos
  • Fármacos estrogénicos:
    • Equivalencia farmacéutica
    • Bioequivalencia
  • Criterios para bioequivalence
    • Bioequivalencia de población
    • Bioequivalencia individual
  • Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (BCS)
exenciones para bioequivalencia in vivo
Exenciones para bioequivalencia in-vivo
  • Definición
  • Criterio (21 CFR 320.22)
    • Bioequivalencia In vivo es obvia (self-evident)
    • Soluciones Parenterales
    • Anestésicos de Inhalación
    • Soluciones Tópicas
    • Soluciones Orales
    • Dosis proporcional diferente de un producto con BE demostrada
slide145

Exenciones: Productos farmacéuticos cuya BA/BE es “obvia”

  • Soluciones parenterales para administración intravenosa, soluciones óticas y/o oftálmicas:
    • Deben tener los mismos ingredientes activos e inactivos en la misma concentración que el producto de referencia (aprobado a través de una aplicación NDA).
  • Administrados por inhalación como un gas medicinal o anestésico:
    • Deben tener los mismos ingredientes activos e inactivos en la misma concentración que el producto que ha sido aprobado a través de una aplicación NDA.
  • Soluciones para aplicar en la piel, soluciones orales, elixires, jarabes, tinturas u otras formas solubilizadas:
    • Deben tener el mismo ingrediente activo en la misma concentración que el producto que ha sido aprobado en una aplicación de NDA.
    • No contiene ingredientes inactivos u otros cambios en la formulación del producto aprobado en una NDA que pueda afectar significativamente la absorción del ingrediente(s) activo.
slide146

Exenciones: Evidencia de BA/BE In-Vitro

  • La misma forma de dosificación pero de dosis diferente:
    • Proporcionalmente similar en ingredientes activos e inactivos a otro
    • producto por el cual el patrocinador ha obtenido aprobación y en el cual se ha demostrado BA o BE;
    • Ambos productos pasan un prueba in vitro.
  • Pasa un prueba IN VITRO que ha sido correlacionada con datos in-vivo.
  • Cambios menores a la formulación como colores o sabores diferentes:
    • Todo lo demás es idéntico al producto para el cual ya se obtuvo aprobación;
    • BA o BE para el otro producto ya ha sido demostrado;
    • Ambos productos pasan una prueba in vitro.
una exenci n de estudios in vivo para productos s lidos orales es apropiada para
Una exención de estudios in-vivo para productos sólidos orales es apropiada para...
  • Fármacos DESI (pre-1962)
  • Fármacos BCS Clase I
  • Cambios Pos-aprobación per SUPAC
  • Dosis bajas de un producto farmacéutico con estudios in-vivo aceptables en la dosis mas alta
similaridad proporcional
Similaridad Proporcional

Definición 1: Todos los ingredientes activos e inactivos en la misma proporción:

similaridad proporcional1
Similaridad Proporcional

Definición 2: El peso total es casi el mismo y los mismos ingredientes inactivos varían en sus cantidades:

exenciones para productos ir
Exenciones para productos IR
  • Generalmente, estudios in-vivo en la dosis mas alta
  • Se puede pedir exenciones en todas las dosis bajas
  • Bajo ciertas condiciones, se puede pedir exenciones en las dosis mas altas
productos ir exenciones en dosis altas
Productos IR:exenciones en dosis altas
  • Seguridad
  • Todas las dosis deben ser similar en su composición y pasar pruebas de disolución
  • PK del fármaco debe ser lineal
exenciones productos de liberaci n extendida er
Exenciones : Productos de liberación extendida (ER)
  • Tabletas: todas las dosis, pruebas de disolución en tres medios (pHs 1.2, 4.5, 6.8)
  • Todas las dosis deben ser similares proporcionalmente, y tener el mismo mecanismo de liberación
  • Perfiles de disolución deben ser comparables para todas las dosis del producto (prueba f2 >50)
  • Antes, pruebas de disolución en 5 medios, estudios in-vivo en todas las dosis
exenciones productos de liberaci n extendida er1
Exenciones: productos de liberación extendida (ER)
  • Cápsulas con esferas (Beaded): pruebas de disolución en todas las dosis, usando el método recomendado
  • Dosis solo difieren en el numero de esferas que contienen el fármaco activo
  • Perfiles de disolución deben ser similares para cada dosis (prueba f2)
ejemplos exenciones de dosis mas altas productos liberaci n inmediata ir
Ejemplos: exenciones de dosis mas altas, productos liberación inmediata (IR)
  • Trazodone HCl tabletas: 50, 100, 150, 300 mg
  • Estudio BE In-vivo en 100 mg, voluntarios
  • PK Lineal & composición proporcional
  • 100 mg es la dosis mas alta que se puede dar con seguridad a voluntarios sin el riesgo de episodios hipotensivos
    • Ambos patrocinadores innovador y genéricos usaron esta dosis
ejemplo exenci n en dosis altas productos ir
Ejemplo: Exención en dosis altas, productos IR
  • Nefazodone HCl tabletas: exención de estudio en la dosis de 250 mg debido a seguridad
  • PK No lineal; efecto de primer paso saturable (first-pass)
  • Efectos adversos con la dosis alta fueron numerosos, aunque leves y se resolvieron sin necesidad de tratamiento
  • Exención fue denegada; importancia de usar la dosis mas alta peso mas que la preocupación de los efectos adversos
ejemplos de cambios productos ir
Ejemplos de cambios: productos IR

Nefazodone HCl tablet: 250, 200, 150, 100, 50 mg

ejemplos de cambios productos er
Ejemplos de cambios: Productos ER

Esferas en Cápsulas ER Propanolol HCl, 60, 80, 120, 160 mg

ejemplos de cambio producto er
Ejemplos de cambio: Producto ER

Isosorbide-5-mononitrate tablet ER, 30, 60, 120 mg

slide159

320.21 Requisitos de BA/BE para cambios pos-aprobación

Suplementos a NDAs

  • Datos de BA/BE in-vivo o
  • Información que permita dar exenciones de pruebas in-vivo para cambios en:
          • Procesos de Manufactura
          • Formulación
          • Dosis (Strengths)
          • Etiquetado
          • - indicaciones nuevas
          • - regímenes de dosis nuevos
          • - nuevos regímenes en poblaciones especiales
slide160

320.30 Para Preguntar acerca de requisitos para establecer

Bioavailability y Bioequivalence

Para preguntas generales relacionadas a requisitos y métodos in-vivo de BA/BE se pueden someter a:

The Food and Drug Administration

Center for Drug Evaluation and Research

Office of Clinical Pharmacology and Biopharmaceutics

5600 Fishers Lane, Rockville MD 20857

Office of Generic Drugs

7500 Standish Place

Rockville, MD 20855

evaluaciones de bioequivalence en nda s1
Evaluaciones de Bioequivalence en NDA’s
  • Formulaciones piloto
  • Formulación usada en estudios clínicos es diferente a la formulación comercial
  • Comparación de un producto nuevo vs el producto de referencia
bioequivalencia
Bioequivalencia
  • ¿Que se mide en un estudio de BE?

Por lo general se mide…

el fármaco primario liberado de la forma de dosificación.

  • Data de BE se usa para establecer enlaces entre:
    • Formulaciones usadas en estudios clínicos viejos y/o mas recientes;
    • Formulaciones usadas en estudios clínicos y estudios de estabilidad, si las formulaciones son diferentes;
    • Formulaciones usadas en estudios clínicos y la que se llevará al mercado; y/o
    • Un producto genérico y un producto innovador que sean equivalente terapéuticos manteniendo un nivel alto de seguridad y su mismo nivel de eficacia.
bases cient ficas para la decisi n sobre estudios be
Bases científicas para la decisión sobre estudios BE
  • Evidencia (data e información) clínica y biofarmacéutica
  • Necesidad medica para una enfermedad.
  • Evaluación de los riesgos y beneficios para la salud pública.
  • Medidas comunes para establecer BE:
    • AUCtotal -
    • Cmax y Tmax -
  • Medidas regulatorias para establecer BE:
    • Prueba estadística “Two one-sided” para AUCtotal y Cmax;
    • Tmax no se usa para verificar BE, pero se evalúa en coordinación con efectos adversos observados en los estudios.
ejemplo de be
Ejemplo de BE
  • Ambas formulaciones son bioequivalentes basado en AUCtotal y Cmax.
  • Hay diferencias en Tmax entre las dos formulaciones. La importancia de Tmax depende si hay efectos adversos u otros problemas.
razones comunes por las cuales estudios de be fallan
Razones comunes por las cuales estudios de BE fallan.
  • Número insuficiente de voluntarios o población inadecuada.
    • Particularmente cuando el producto es altamente variable.
  • Diseño del estudio es inapropiado.
  • La data demuestra que hay interacción de Sujeto-por-Formulación.
  • Uno o mas sujetos demuestran ser fuera de la norma (outliers)
  • Errores en los métodos bioanalíticos.
  • Las presunciones en el estudio cruzado son incorrectas
  • Violación del protocolo aprobado.
que ocurre con los estudios de be que fallen
¿Que ocurre con los estudios de BE que fallen?
  • La FDA los pide ver como parte de la aplicación NDA ó ANDA
    • el solicitante está obligado a proveer la data completa y su interpretación de todos los estudios, incluyendo aquellos en los cuales su producto falle;
    • si los fallidos estudios de BE no son primordiales para la aprobación de la aplicación, por lo general, no previenen que el producto sea aprobado para el mercado.
  • Proceso de decisión regulatoria
    • hace énfasis en entender las razones y causas por las cuales el fármaco fallo los estudios de BE;
    • para como aplicar lo aprendido a distintas dosis y el eficacia del fármaco (BA); y
    • analiza críticamente el diseño, la ejecución, el procesamiento de la data, las suposiciones y conclusiones del fallado estudio.
cuales son las consecuencias de un fallido estudio de be
¿Cuales son las consecuencias de un fallido estudio de BE?
  • El estudio de BE se tiene que repetir bajo las idénticas condiciones.
  • El producto farmacéuticos tendrá que ser re-formulado.
  • La formulación evaluada es eliminada del proceso de desarrollo.
  • Se proponen nuevas dosis y/o dosificaciones
    • en dicho caso, nueva data e información de eficacia y seguridad será requerida.
  • A pesar del fallo todavía se puede aceptar la data.
  • Compromiso/s de algún tipo como parte del desarrollo en la Fase IV.
problemas especiales en el proceso de bioequivalencia
Problemas especiales en el proceso de Bioequivalencia
  • Aerosoles Nasales
  • Productos Tópicos Dermatológicos
  • Productos Orales que no sean absorbidos
  • Productos de Inhalación
  • Mezclas Complejas de compuestos en fármacos
  • Perfiles muy similares entre distintos productos
prop sito de aplicaciones de gen ricos anda s
Propósito de aplicaciones de Genéricos (ANDA’s)
  • Estudios de BE son necesarios y confirmatorios.
  • Estudios de BE miden la calidad del producto con respecto a otro producto.
    • Asegura inter-cambiabilidad segura manteniendo el mismo nivel de eficacia terapéutica.
  • Verificación de BE significa equivalencia terapéutica.
  • Verificación de BE permite acceso del fármaco genérico al mercado.
productos de inhalaci n
Productos de inhalación
  • Albuterol MDIs
  • Guías para la Industria:
    • “Biodisponibilidad y Bioequivalencia de Aerosoles Nasales y Atomizadores Nasales de uso local.”
    • “Información estadística para data de bioequivalencia in-vitro.”
productos t picos dermatol gicos
Productos tópicos dermatológicos
  • Estudios clínicos
  • Dermato-farmacocinética
  • Transdermales
    • Estudios de Irritación de la piel
    • Estudios de Bioequivalencia
    • Evaluación de la adhesión del producto
supacs
SUPACs
  • Propósito
  • Liberación Inmediata (IR)
  • Liberación Modificada (MR)
  • Semi-sólidos (SS)
problemas comunes con aplicaciones anda de solicitantes extranjeros
Problemas comunes con aplicaciones ANDA de solicitantes extranjeros
  • Traducción inadecuada de la data e información al Ingles.
  • El etiquetado no contiene la misma información que el de el innovador.
  • El tamaño de los lotes no son aceptables.
  • No siguen las recomendaciones de empaque.
  • Fallan en seguir las regulaciones con respecto a ingredientes inactivos en formulaciones.
  • No observan las guías de esterilidad.
  • Faltan la referencias a las patentes usadas y apropiadas.
  • Omiten incluir las certificaciones necesarias.
  • Utilizan ingredientes que no satisfacen las especificaciones de USP (dichas especificaciones de USP son estándares mínimos).
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