Journées DES Rouen - Mars 2012

1. La chirurgie du cancer de l’œsophage doit être précédée d’un traitement de chimiothérapie ou radio-chimiothérapie ? Journées DES Rouen - Mars 2012 THOMAS Justine

2. CONTRE

3. Rappels • Prévalence en France du cancer de l’œsophage : 5000 cas /an • 2 types histologiques : • Carcinome Epidermoide (72 à 96% ) lié à la consommation tabac et alcool • Adénocarcinome (20 à 25%) 1/3 inférieur lié à obésité: RGO et EBO O.Dupuis et al.cancer oesophage 2010 • Taux de survie post chirurgie de 10 à 20 % à 5 ans → PRONOSTIC SOMBRE Mariette C,Triboulet JP 2007

4. Superficiels Tis, T1a Localisés T1b, T2, T3 N0 Et T1,T2 N1 Pronostic sombre : Taux de survie à 5 ans dans les centres experts : → 34 à 50 % 84% stade I et de 17% stade III Stades Avancés T3 N1, T4 Métastatiques Tout T tout N M+ STADE I A Stade I B / II A /II B Stade III A/B/C Stade IV Mariette C.Triboulet JP2007 EM

5. Impact de l’utilisation d’un traitement néo-adjuvant • Survie • Mortalité post opératoire • Complications pré-opératoires et post-opératoires • Toxicités induites • Rechutes

6. Chimiothérapie en néo-adjuvant : SURVIE Mariette C.,Triboulet JP 2004 annales de chirurgie 8 essais randomisés de phase III comparant la chimiothérapie néo adjuvante vs chirurgie seule → 6 absence différence significative

7. Chimiothérapie en néo-adjuvant : SURVIE → les 2 études où une différence de survie significative sont CRITIQUABLES Etude Kok, étude ancienne Pas de protocole initial défini de chimiothérapie néo-adjuvante Car les patients avaient une chimiothérapie de rattrapage Si pas réponse à 2 cures Etude MRC, n=802 Pas de TDM initial d’evaluation + aucun critère de qualité de la chirurgie n’ était imposé → COMPARABILITÉ des groupes Comparé à Etude Kelsen n= 440 même protocole où ces critères d’évaluation étaient requis → pas de différence significative sur la survie Mariette C.,Triboulet JP 2004 annales de chirurgie La significativité résultats DE L’ÉTUDE MRC est donc à remettre en cause MRC Lancet 2002 Kelsen D. N Engl J Med 1998 Kok T. 1996 Proc Am Soc Clin Oncol 1997

8. Chimiothérapie en néo-adjuvant : SURVIE MÉTA-ANALYSES J.D.Urschel and H.Vasan The American Journal of Surgery (2003) Preoperative chemotherapy for resectable thoracic esophageal cancer (Review) 2010 The Cochrane Collaboration. Kranzfelder M. BJS 2011

9. Chimiothérapie en néo-adjuvant: survie Gebski: méta-analyse qui montre un bénéfice de survie MAIS : Val Gebski et al. Lancet Oncol 2007 Reprise des différentes études vues antérieurement → significativité limite: IC comprend 1 →Et seule étude qui montre un bénéfice de survie significatif : MRC

10. Chimiothérapie en néo-adjuvant: survie → seulement 2 études sur les 8 individualisent les ADK une seule étude montre un bénéfice → MRC Pas de différence significative pour Carcinome épidermoide Mais différence significative pour ADK Val Gebski et al. Lancet Oncol 2007

11. Radio-chimiothérapie néo-adjuvant: SURVIE Sur 9 études de phase III → les 2 seules où inclusion effectif suffisant →Pas de ≠ significative retrouvée dans plusieurs études ou méta-analyse Méta- analyses Bosset J. N Engl J Med 1997 Burmeister B. Int J RadiatOncol Bio Phys 1995 J.D.Urschel and H.Vasan The American Journal of Surgery 2003 Greer et al. J Surg 2004 Jin Lv et al. World J Gastroenterol 2009 Hai-Lin Jin et al. World J Gastroenterol 2009

12. RCT néo-adjuvant : survie Etudes où Bénéfice de survie → CRITIQUABLES • Walsh : • taux de survie inhabituellement faible dans le groupe chirurgie • (6% à 3 ans ) • pas connaissance des modalités d’exploration du stade tumoral • analyse non en intention de traiter • petit effectif Walsh T. University of Dublin 1995 Greer :proportion de stade plus avancé dans le groupe chirurgie seule Kranzfelder:études trop hétérogènes pour comparaison de survie Meta-analyse group (9 essais randomisés) : test hétérogénéité + p= 0.0381 → tendance à mélanger des études qui n’avaient pas le même design pas les mêmes modalités de traitements ni les mêmes doses d’irradiation Greer et al. J Surg 2004 Kranzfelder M. BJS 2011 Problème des méta-analyses

13. Problèmes de Méta-analyses But : obtenir des résultats significatifs pour des études qui manquent de puissance pour l’atteindre et analyse de sous groupe TOUT DÉPEND DE L’ANALYSE STATISTIQUE → RÉSULTATS DISCORDANTS → CANCER OESOPHAGE • TEST HETEROGENEITÉ + : • histologies différentes • Localisations différentes • Stades différents • Pronostics différents • Modalités de CT différentes • Schéma de séance de RCT différents • Techniques chirurgicales différentes Impossibilité d’obtenir des données individuelles

14. Problème des méta-analyses • Utilisation de l’étude Walsh comme étude considérée significative Méta-analyse Gebski : • Utilisation d’études • non publiées Val Gebski et al. Lancet Oncol 2007 Walsh T. University of Dublin 1995 Remise en cause des résultats de cette méta-analyse

15. FFCD 9901 :Essai randomisé de phase III chirurgie seule vs RCT néo-adjuvante suivie de chirurgie dans les cancers de stade I et II Mariette et al. ASCO 2010 Essai arrêté pour FUTILITÉ : la RCT néo-adjuvante n’améliore pas la survie mais ↑ la mortalité post opératoire

16. Mortalité post-op Auteurs de l’étude concluent: ↑ MORTALITÉ certes non significative remet en cause le bénéfice de survie faible à 2 et 3 ans Kaklamanos 2003 annals of surgical oncology

17. Mortalité post op POUR LA RCT NÉO-ADJUVANTE ↑ SIGNIFICATIVE DE LA MORTALITÉ → les cancers localisés principalement →Bénéfice /risque Jin Lv et al. World J Gastroenterol 2009 Hai-Lin Jin et al. World J Gastroenterol 2009

18. Complications Pré-opératoires → Administration de TTT néo-adjuvant → la mortalité pré-operatoire 1.2 % post RCT et de 1.6 % post CT seule Les patients sont moins susceptibles d’avoir une chir si TTT néo-adjuvant (OR=1.71 - p=0.0002– IC95%=[1.22-2.40]) J.D.Urschel and H.Vasan The American Journal of Surgery 2003 • Soit par évolution de la maladie avec découverte MÉTASTASES à distance • Soit par COMPLICATION liée au TTT comme perforation THE ou toxicité • Soit par DECES Greer et al. J Surg 2004 Kelsen et al. 1998

19. Complications pré-opératoires → Altération de la qualité de vie pré-opératoire Évaluée par questionnaire de qualité de vie (QLQ-C30 , QLQ-OES18, QLQ-OES24) La RCT en néo-adjuvant a un impact négatif sur la qualité de vie avant la réalisation de la chirurgie → AEG E.F.W.STAAL. et al. Bjs 2007

20. Complications postopératoires Rapportées que dans peu d’études: ↑Fistules anastomotiques ↑ complications pulmonaires Infectieuses M.A.Morgan et al. BJS 2009 Mariette et al. BJS 2006

21. Toxicité induite par TTT néo-adjuvant → Risque de toxicité augmentépar la chimiothérapie → ↑ toxicité de grade III et IV Kranzfelder et al. BJS 2011 Malthaner et al. BJS 2006 I Rénale et déshydratation → TH-E Complications pulmonaires sepsis ,SDRA Toxicité hématologique Neutropenie Peut conduire également à la non réalisation de la chirurgie → TERRAIN FRAGILE

22. Toxicité spécifique de la radiothérapie Mucite et dysphagie (20 Gy) Œsophagite intense, infection mycosique Toxicité hématologique → neutropénie sévère TOXICITÉ CARDIAQUE mal évaluée TERRAIN FRAGILE Taux de risque de 27% E péricardique ↓de 6% de la FEVG impact de l’irradiation œsophagienne sur le cœur n =144 risque de toxicité cardiaque ↑ d’un facteur de 2.48 si 54% du V cardiaque reçoit 40 gy ASCO GI 2012 Tait LM et al. abstr;. 112 poster C28

23. Récidive • Pas ≠ significative sur les rechutes à distances ni dans le TEMPS (p=0.648), ni dans le SITE (p= 0.48) Mariette C.BJS surg 2006 • Pas ≠ significative sur la récidive tumorale RR=0.81 IC 95% [0.54-1.2] CT vs chir ni pour RCT vs chir Preoperative chemotherapy for resectable thoracic esophageal cancer (Review) 2010 The Cochrane Collaboration • Pas ≠ significative dans les récidives à distance OR=1.28 IC95% [0.85-1.58] et autres cancers OR=1.27 IC95% [0.86-1.65] RT est un traitement de la maladie locale et régionale Alors que la majorité des patients décèdent de métastases à distance Jin Lv et al. World J Gastroenterol 2009 Hai-Lin Jin et al. World J Gastroenterol 2009

24. Conclusion • PAS D’ÉTUDE bien conduite où bénéfice de survie 2.↑MORTALITÉ POST OPÉRATOIRE principalement pour les cancers de stade I et II → IMPOSANT L’ARRET D’UN ESSAI FFCD! CONTRE 2.MORTALITÉ PRÉ-OPÉRATOIRE → pas réalisation de chirurgie 3.PERTE DE BENEFICE → TOXICITÉ temps de récupération ≥ apport de survie dans le temps

25. Biblio • Cancer œsophage O.Dupuis et al. Cancer/radiotherapie • Bosset et al. Chemotherapy followed by surgery alone in squamous cancer of the esophagus • Prise en charge therapeutique du cancer de l’œsophage Mariette C. et Triboulet JP • Medical research council oesophageal cancer working preoprative chemotherapy in oesophageal cancer:randomised controlled trial .lancet 2002 • Burmeister BH et al. Surgery alone versus chemoradiotherapy followed by surgery for resecable cancer of the oesophagus: a randomised controlled phase III • Walsh TN a comparison of multimodal therapy and surgery for esophageal adenocarcinoma N Engl J Med 1996 • Mariette C et al. Impact of preoperative radiochemotherapy on postoperative course and survival in patient with locally advanced squamous cell oesophageal carcinoma Br J Surg 2006 • Fiorica F et al. Preoperative chemoradiotherapy for oesophageal cancer a systematic review and a metaanalysis Gut 2004 • M.A.MORAGAN et al. Stage for stage comparison of definitive chemoradiotherapy surgery alone and nepadjuvant chemoradiotherapy for oesophageal carcinoma • Kranzfelder m. et al. Meta-analysis of neoadjuvant treatement modalities and definitive non surgical treatmant modalities and definitive non surgical therapy for oesophageal squamous cell cancer • John D.Urschel et al. A méta analysis of randomized controlled trials that compared neoadjuvant chemotherapy and surgery to surgery alone for resecable esophageal cancer AJS 2001 • John D.Urschel et al. A méta analysis of randomized controlled trials that compared neoadjuvant chemoradiation and surgery to surgery alone for resecable esophageal cancer AJS 2002 • Hai-lin Jin et al. Neoadjuvant chemotherapy for resecable esophageal carcinoma : A meta-analysis • Sarah E. Greer et al.Neoadjuvant chemoradiotherapy for esophageal carcinoma : a meta analysis • Kaklamanos Ioannis G. et al.neoadjuvant treatment for resecable cancer of esophagus and gastroesophageal junction : a Meta-analysis of randomized clnical trials • Bas P. L. Winjnhoven et al. Neoadjuvent chemoradiotherapy for esophageal cancer :a review of meta analyses