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第六章 细胞因子 Cytokine, CK

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第六章 细胞因子 Cytokine, CK. 一 概念 细胞因子( CK ) 是由免疫原、丝裂原或其他因子刺激细胞所产生的低分子量可溶性蛋白质,为生物信息分子,具有调节固有免疫应答和适应性免疫应答,促进造血,以及刺激细胞活化、增值和分化等功能。 产生细胞: 1) 免疫细胞 : T, B, Mo/Mφ, NK 2) 非免疫细胞: 成纤维细胞 , 内皮细胞 , 表皮细胞 3) 肿瘤细胞. 分类: 产生细胞的不同:淋巴因子,单核因子 功能的不同:趋化因子,集落刺激因子

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Presentation Transcript
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一 概念

细胞因子(CK)是由免疫原、丝裂原或其他因子刺激细胞所产生的低分子量可溶性蛋白质,为生物信息分子,具有调节固有免疫应答和适应性免疫应答,促进造血,以及刺激细胞活化、增值和分化等功能。

产生细胞:

1) 免疫细胞: T, B, Mo/Mφ, NK

2) 非免疫细胞:

成纤维细胞, 内皮细胞, 表皮细胞

3) 肿瘤细胞

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分类:
  • 产生细胞的不同:淋巴因子,单核因子
  • 功能的不同:趋化因子,集落刺激因子

为数众多的细胞因子在体内,或相互促进,或相互制约,形成十分复杂的细胞因子调节网络。

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第一节 细胞因子的共同特点

(1)多为小分子多肽(8-30kD)

(2)在较低浓度下即有生物学活性(高效性)

(3)通过结合细胞表面高亲和力受体发挥生物

学效应

(4)以自分泌、旁分泌或内分泌形式发挥作用

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自分泌:T细胞—IL-2 刺激自身生长
  • 旁分泌:DC—IL-12 刺激邻近的T细胞

分化

  • 内分泌:Mo/Mφ--TNF 在高浓度时通

过血流到达远处,作用于远处

的靶细胞

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acting on cells secreting CKs

自分泌autocrine

acting on neighbor cells

旁分泌paracrine

circulation

distant cells

内分泌endocrine

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(5)具有多效性、重叠性、拮抗性或协同性
  • 多效性:一种细胞因子可作用于不同的靶细胞,产生不同的生物学效应,这种性质称为细胞因子的多效性。
  • 重叠性:几种不同的细胞因子可作用于同一种靶细胞,产生相同或相似的生物学效应,这种性质称为细胞因子的重叠性。
  • 拮抗性:一种细胞因子可抑制其他细胞因子的功能,表现出这种细胞因子的拮抗性。
  • 协同性:一种细胞因子可增强另一种细胞因子的功能,表现出协同作用。
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Pleiotropy (多效性)-A cytokine may have different biological effects on different cell types.

activation proliferation differentiation

B

proliferation

IL-4

Pleiotropy

thymus cell

proliferation

mast cell

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B细胞

Th细胞

细胞因子的重叠性

IL-2

IL-4

IL-5

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其他特点

(1)一种细胞可产生多种细胞因子(同源性),

一种细胞因子也可由多种细胞产生(多源性);

(2)存在形式:单体、双体和三聚体;

(3) 细胞因子分泌是短暂的自限过程,分泌

后在局部迅速而短暂地(数小时)发挥作用;

(4) 以非特异性方式发挥作用, 不受MHC限制;

(5)以网络形式发挥作用。

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T细胞

NK细胞

T细胞

IL-2 IFN- TNF-

IFN-

细胞因子的同源性与多源性

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第三节 细胞因子命名与分类

1、白细胞介素(IL) IL1-35

2、干扰素(IFN) α、β、γ

3、肿瘤坏死因子(TNF)

4、集落刺激因子(CSF)

GM-CSF 、G-CSF 、M-CSF、SCF

EPO、TPO等

5、趋化性细胞因子(chemokine)IL-8

MCP-1等

6、生长因子(GF)TGF-、EGF等

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1.白细胞介素(interleukin, IL):30多种(IL-1至IL-35)。
  • 最初是指白细胞产生,又在白细胞之间发挥调节作用的细胞因子,因此而命名。
  • 后来研究发现:其他细胞也可产生白细胞介素,如基质细胞和内皮细胞,而且白细胞介素也作用于其他的靶细胞,如内皮细胞、成纤维细胞、神经细胞等。
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IL-2 的 免 疫 生 物 学 效 应

活化 Th1细胞

NK 细胞

IL-2

巨噬细胞

NK 细胞

B 细胞

活化T细胞

促进细胞增

殖,分化,

与Ig 合成

促进增殖、 产生淋巴因子

活化(LAK)

抑制细胞毒性, 促进IL-1的分泌

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2.干扰素家族(interferon, IFN):是最早发现的细胞因子,由病毒感染的体细胞产生的蛋白质,因为它具有干扰病毒的继续感染和复制的作用,因此命名为干扰素。

根据来源和理化性质的不同:分为

  • I型:IFN-ɑ、IFN-β
  • II型:IFN-r
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The role of IFN-a against virus

Virus

Restrain

replication

replication

IFN-induce proteins

Signal transfer

stimulating

nuclear

nuclear

IFN-a

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3.肿瘤坏死因子超家族

肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF):最初发现一种能使肿瘤发生出血、坏死的细胞因子。超家族(TNFSF):19个成员。

分为:TNF-ɑ、淋巴毒素(lymphotoxin, LT)

作用:调节适应性免疫、杀伤靶细胞、诱导细胞凋亡等过程中发挥重要作用。

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4.集落刺激因子(colony-stimulating factor, CSF):是指能够刺激多能造血干细胞和不同发育分化阶段的造血祖细胞增殖、分化的细胞因子。

目前发现的是:GM-CSF、M-CSF、

G-CSF;

  • 此外SCF、 EPO、TPO也属于集落刺激因子;IL-3也具有集落刺激因子的作用,可作用于多种早期的造血祖细胞。
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5.趋化因子家族

趋化因子(chemokine)有几十种。

对单核细胞、淋巴细胞、粒细胞、NK细胞、DC等有趋化作用,吸引淋巴细胞、白细胞到达感染和炎症部位。

  • IL-8 (CXC): is chemotactic for PMNs
  • MCP(CC): is chemotactic for Mo/Mφ
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Neutrophil migration to site of infection,

mediated by macrophage-derived cytokines

and chemokines

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6.其他细胞因子

其他的细胞因子有:生长因子、生长转化因子等。

* TGF: transforming growth factor, 转化生长因子

Inhibit Mφ activation

Inhibit B and T cells growth

*EGF 表皮生长因子

*VEGF 血管内皮生长因子

*PDGF 血小板衍生生长因子

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第三节 细胞因子的生物学活性
  • (一)调节固有免疫应答
  • (二)调节适应性免疫应答
  • (三)刺激造血
  • (四)促进凋亡,直接杀伤靶细胞
  • (五)促进创伤修复
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(一)调节固有免疫应答
  • 1. DC
  • 2. 单核-巨噬细胞
  • 3. 中性粒细胞
  • 4. NK细胞
  • 5. NK T细胞
  • 6. rδT细胞
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1. B细胞

(二)调节适应性免疫应答

  • IL-4、IL-5、IL-6、IL-13、B细胞活化因子(BAFF):可促进B细胞的活化、增值和分化,成为抗体产生细胞,浆细胞。
  • 细胞因子可调控Ig产生的类型:

如IL-4:诱导IgG和IgE的产生;

TGF-β和IL-5:可诱导IgA的产生。

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2. T细胞

IL-2、IL-7、IL-18:活化T细胞,并促进其增殖

IL-12、IFN-r:诱导Th0向Th1亚群分化,

IL-4:促进Th0向Th2亚群分化

IL-2、IL-6、IFN-r:明显促进细胞毒性T细胞 (CTL)的分化并增强其杀伤功能。

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(四)促进凋亡,直接杀伤靶细胞
  • 肿瘤坏死因子超家族(TNFSF):有几种细胞因子可直接杀伤靶细胞或诱导细胞凋亡。
  • TNF-ɑ和淋巴毒素(LT-ɑ):直接杀伤肿

瘤细胞或病毒感染细胞。

  • FasL:通过膜型或可溶性形式结合靶细

胞上的Fas,诱导靶细胞凋亡。

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诱导凋亡

TNF-α和FasL可诱导靶细胞凋亡

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(五)促进创伤修复
  • 转化生长因子β(TGF-β):刺激成纤维细胞和成骨细胞,促进损伤组织的修复;
  • 血管内皮细胞生长因子(VEGF):促进血管和淋巴管的生成;
  • 成纤维细胞生长因子(FGF):促进多种细胞的增殖;
  • 表皮生长因子(EGF):促进上皮细胞、成纤维细胞和内皮细胞的增殖。
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促进组织修复

EGF的修复作用

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第四节 细胞因子受体
  • 细胞因子受体(CKR):为跨膜分子,由胞膜外区、跨膜区、胞质区组成,细胞因子与其相应特异性的受体结合,启动细胞内的信号转导,发挥生物学效应。
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(一)细胞因子受体的分类:根据结构特征分五类(一)细胞因子受体的分类:根据结构特征分五类
  • 1. 免疫球蛋白超家族受体
  • 2. Ⅰ类细胞因子受体家族
  • 3. Ⅱ类细胞因子受体家族
  • 4. 肿瘤坏死因子受体超家族
  • 5. 趋化因子家族受体
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1. 免疫球蛋白超家族受体

结构与免疫球蛋白相似,象Ig锚定在细胞膜上,有相似的V区、C区,具有数个IgSF结构域。

此类受体: IL-1R、IL-18R、M-CSFR、SCFR。

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2. Ⅰ类( Ⅰ型)细胞因子受体家族

大多数白细胞介素R和集落刺激因子R

包括:IL-2 ~7R、IL-9、 11、12、 IL-13、IL-15R、GM-CSFR 、 G-CSFR和EPO R等;

共同信号转导亚单位(commom r chain, rc):共同r链,rc基因位于X-染色体上,rc基因缺陷的个体发生X-性连锁重症联合免疫缺陷病,多种IL(2、4、7、9、15、21)受体介导的信号转导障碍,出现严重的细胞免疫和体液免疫缺陷。

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3. Ⅱ类细胞因子受体家族

包括:IFN-ɑ R、IFN-βR、IFN-r R、

IL-10 R

  • 4. 肿瘤坏死因子受体超家族

包括: TNFR、 CD40分子和Fas分子

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5. 趋化因子家族受体

分类:根据结合趋化因子的不同,分为相应的亚家族;

CCR5和CXCR4:是HIV在巨噬细胞、T细胞上的辅助受体,

CCR5的小分子拮抗肽:可抑制HIV感染巨噬细胞

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多亚单位受体和细胞因子受体共用亚单位

细胞因子受体属多亚单位受体,许多细胞因子受体有共用亚单位。

(二)可溶性细胞因子受体(sCKR)

1 sCKR产生机制

(1)膜受体脱落

(2)分泌型 mRNA的不同剪接

2 sCKR生物学功能

(1)作为CK运载蛋白

(2)调节CK的生物学功能

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common chaing

IL-2R IL-4R IL-7R IL-9R IL-15R

共用的 g 链

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六、临床应用

1、细胞因子与疾病的预防

2、细胞因子与疾病的诊断

3、细胞因子与疾病的治疗

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临床应用中存在的问题
  • 细胞因子的半衰期过短
  • 体内效果远不如在体外理想
  • 体内应用毒性反应相当严重
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应用展望

改进细胞因子在体内的应用方案

联合应用优于单独用

细胞因子的局部应用

诱导机体持续产生内源性细胞因子

细胞因子导向疗法

细胞因子基因疗法

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