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第三十七章  胰岛素及口服降血糖药

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第三十七章  胰岛素及口服降血糖药. 药理学教研室 王宇翎. 糖尿病是由遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等等各种致病因子作用于机体导致胰岛功能减退、胰岛素抵抗等而引发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征,临床上以 高血糖 为主要特点,典型病例可出现 多尿、多饮、多食等表现, 即 “ 三多一少 ” 症状。. 1 型: 胰岛素依赖性糖尿病 (insulin- dependent diabetes mellitus, IDDM) 2 型: 非胰岛素依赖性糖尿病 (non-

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第三十七章 

胰岛素及口服降血糖药

药理学教研室 王宇翎

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糖尿病是由遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等等各种致病因子作用于机体导致胰岛功能减退、胰岛素抵抗等而引发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征,临床上以高血糖为主要特点,典型病例可出现多尿、多饮、多食等表现,即“三多一少”症状。糖尿病是由遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等等各种致病因子作用于机体导致胰岛功能减退、胰岛素抵抗等而引发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征,临床上以高血糖为主要特点,典型病例可出现多尿、多饮、多食等表现,即“三多一少”症状。
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1型: 胰岛素依赖性糖尿病(insulin-

dependent diabetes mellitus, IDDM)

2型:非胰岛素依赖性糖尿病(non-

insulin-dependent diabetes mellitus,

NIDDM)

胰岛B细胞破坏

胰岛素绝对缺乏

胰岛素抵抗:

外周组织对胰岛素的反应降低

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(一)糖尿病的急性并发症  糖尿病酮症酸中毒、非酮症性高渗性昏迷、糖尿病乳酸性酸中毒、低血糖昏迷(一)糖尿病的急性并发症  糖尿病酮症酸中毒、非酮症性高渗性昏迷、糖尿病乳酸性酸中毒、低血糖昏迷

(二)糖尿病的慢性并发症1、感染:糖尿病病人的高血糖状态有利于细菌在体内生长繁殖,同时高血糖状态也抑制白细胞吞噬细菌的能力,使病人的抗感染能力下降。常见的有泌尿道感染、呼吸道感染、皮肤感染等。 2、酮症酸中毒:糖尿病病人胰岛素严重不足,脂肪分解加速,生成大量脂肪酸。大量脂肪酸进入肝脏氧化,其中间代谢产物酮体在血中的浓度显著升高,导致高酮体血症和尿酮体。

3、糖尿病肾病:也称糖尿病肾小球硬化症,是糖尿病常见而难治的微血管并发症,为糖尿病的主要死因之一。

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4、心脏病变:糖尿病人发生冠心病的机会是非糖尿病病人的2~3倍,常见的有心脏扩大、心力衰竭、心律失常、心绞痛、心肌梗塞等。 5、神经病变:在高血糖状态下,神经细胞、神经纤维易产生病变。临床表现为四肢自发性疼痛、麻木感、感觉减退。个别患者出现局部肌无力、肌萎缩。植物神经功能紊乱则表现为腹泻、便秘、尿潴留、阳痿等。6、眼部病变:糖尿病病程超过10年,大部分病人合并不同程度的视网膜病变。常见的病变有虹膜炎、青光眼、白内障等。 7、糖尿病足:糖尿病病人因末梢神经病变,下肢供血不足及细菌感染引起足部疼痛、溃疡、肢端坏疽等病变,统称为糖尿病足。
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第一节 胰 岛 素

胰岛素是一种蛋白质类激素,体内胰岛素是由胰岛β细胞分泌的。胰岛素半衰期为5-15分钟。

1921年被发现,从动物胰腺中提取出可降低糖尿病动物血糖的浸出物。1922年,在14岁糖尿病男孩身上试用,使血糖降低至正常,糖尿酮等消化,从而公布研究成果,并命名insulin。1923年由此获诺贝尔奖。

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1923年加拿大医药学家F.G.班廷,英国生理学家J.J.R. 麦克劳德 因发现胰岛素获诺贝尔生理学和医学奖。

Frederick Grant Banting

John James Richard Macleod

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1、最初:动物胰岛素,猪、牛、羊新鲜胰脏为原料经提纯取得。

动物与人不完全一样,有一定免疫原性,其中牛与人差3个氨基酸,而猪只差1个(β链第30个氨基酸不同,猪是丙氨酸,人是苏氨酸)。

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2、人胰岛素:

①半合成人胰岛素:80年代,用丙氨酸→苏氨酸

②基因重组生物合成人胰岛素:通过基因重组技术,利用大肠杆菌或酵母菌发酵获得。

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一、体内过程

口服无效,因易被消化酶破坏,因此所有胰岛素制剂都必须注射,皮下注射吸收快。代谢快,t1/2为5~10分钟,但作用可维持数小时。因其分布于组织后,与组织结合而在其中发挥作用,主要在肝、肾灭活。

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(1)速效胰岛素:如正规胰岛素等

(2)中效胰岛素:如低精蛋白锌胰岛素等

(3)长效胰岛素:如精蛋白锌胰岛素等。

(4)单组分胰岛素:由结晶胰岛素经层析,再经离子交换树脂处理而得,纯度大于99%。单组分牛胰岛素仍有一定抗原性。用过普通胰岛素的病人改用McI后体内胰岛素抗体可逐渐减少,胰岛素的需要量也同时降低。

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短效胰岛素:

即最常用的一种普通胰岛素,为无色透明液体,皮下注射后的起效时间为20~30分钟,作用高峰为2~4小时,持续时间 5~8小时。

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中效胰岛素:

又叫低精蛋白锌胰岛素,为乳白色浑浊液体,起效时间为1.5~4小时,作用高峰 6~10小时,持续 时间约12~14小时。进口的诺和灵N和优泌林N属此类。

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长效胰岛素:

又叫精蛋白锌胰岛素,也为乳白色浑浊液体,起效时间3~4小时,作用高峰 14~20小时,持续时间约24~36小时。上海和徐州产的精蛋白锌胰岛素属此类。

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预混胰岛素:

为了适应进一步的需要,进口胰岛素又将其中的短效制剂和中效制剂(R和N)进行不同比例的混合,产生作用时间介于两者之间的预混胰岛素。如诺和灵30R、诺和灵50R、优泌林70/30。30R是指将30%的短效R与70%的中效N胰岛素混合;50R是指短效R和中效N各占50%。

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针剂注射胰岛素:每餐前一次性注射大剂量胰岛素,吸收效果差,很难稳定控制人体血糖水平,容易导致夜间高血糖及黎明现象。

胰岛素泵:模仿人体胰腺的正常功能,根据东方人的人体特点,约每4分钟输注一次微量胰岛素以维持人体全天血糖的正常水平,同时在餐前输注大剂量胰岛素以平衡餐后的高血糖。因此这种输注方式能最大限度地模仿人体胰腺,可谓是人体胰腺的完美替代。

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二、药理作用

1、糖代谢

胰岛素可增加葡萄糖的转运,加速葡萄糖的氧化和酵解,促进糖原的合成和贮存,抑制糖原分解和异生而降低血糖。

2、脂肪代谢 

胰岛素能促进脂肪的合成,抑制脂肪的分解氧化,减少游离脂肪酸和酮体生成。

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3、蛋白质代谢 

胰岛素增加氨基酸的转运和核酸、蛋白质的合成,抑制蛋白质的分解。

4、其它:

①促生长作用(胰岛素是体内重要生长因素之一,与生长激素有协同作用)

②对电解质作用:促进K+进入细胞内→细胞内〔k+〕增大,〔血k+〕减小。

③ 加快心率,加快心肌收缩力和减少肾血流,抑制蛋白质的分解。

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三、作用机制

已知胰岛素受体为一糖蛋白,是由两个13kD的α-亚单位及两个90kD的β-亚单位组成的大分子蛋白复合物。α-亚单位在胞外,含胰岛素结合部位,β-亚单位为跨膜蛋白,其胞内部分含酪氨酸蛋白激酶,胰岛素需与胰岛素受体结合后,才能产生一系列的生物效应。

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四、临床应用

胰岛素仍是治疗胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)的唯一药物,对胰岛素缺乏的各型糖尿病均有效。

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主要用于下列情况:
    • ①重症糖尿病(IDDM,I型)。
    • ②非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)经饮食控制或用口服降血糖药未能控制者。
    • ③糖尿病发生各种急性或严重并发症者,如酮症酸中毒及非酮症高血糖高渗性昏迷。
    • ④合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤以及手术的各型糖尿病。
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此外,早期使用胰岛素治疗,可使2型糖尿病患者尽快达到良好的血糖控制,消除葡萄糖毒性作用,部分恢复早时相胰岛素分泌,保护胰岛β细胞,并延缓并发症的发生。此外,早期使用胰岛素治疗,可使2型糖尿病患者尽快达到良好的血糖控制,消除葡萄糖毒性作用,部分恢复早时相胰岛素分泌,保护胰岛β细胞,并延缓并发症的发生。
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五、不良反应
  • 1.过敏反应
    • 多数为使用牛胰岛素所致,它作为异体蛋白进入人体后可产生相应抗体如IgE并引起过敏反应。一般反应轻微而短暂,偶可引起过敏休克。可用猪胰岛素代替,因其与人胰岛素较为接近;制剂纯度低,杂质也可引起过敏反应。
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2.低血糖症 

为胰岛素过量所致,正规胰岛素能迅速降低血糖,出现饥饿感、出汗、心跳加快、焦虑、震颤等症状,严重者引起昏迷、惊厥及休克,甚至脑损伤及死亡。长效胰岛素降血糖作用较慢,不出现上述症状,而以头痛和精神情绪、运动障碍为主要表现。重组DNA人胰岛素引起的低血糖发生率比猪胰岛素多。瑞士,用人胰岛素样严重低血糖入院率5%上升60%。

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3、胰岛素耐受性

①产生急性耐受常由于并发感染、创伤、手术、情绪激动等应激状态所致。此时血中抗胰岛素物质增多,或因酮症酸中毒时,血中大量游离脂肪酸和酮体的存在妨碍了葡萄糖的摄取和利用。出现急性耐受时,需短时间内增加胰岛素剂量达数千单位。至并发症消除后,耐受性自然消失。

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②产生慢性耐受的原因较为复杂(系指每日需用200U以上的胰岛素并且无并发症者)。可能是体内产生了抗胰岛素受体抗体(AIRA),对此可用免疫抑制剂控制症状,能使患者对胰岛素的敏感性恢复正常;也可能是胰岛素受体数量的变化,如高胰岛素血症时,靶细胞膜上胰岛素受体数目减少;还可能是靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常。此时换用其他动物胰岛素或改用高纯度胰岛素,并适当调整剂量常可有效。②产生慢性耐受的原因较为复杂(系指每日需用200U以上的胰岛素并且无并发症者)。可能是体内产生了抗胰岛素受体抗体(AIRA),对此可用免疫抑制剂控制症状,能使患者对胰岛素的敏感性恢复正常;也可能是胰岛素受体数量的变化,如高胰岛素血症时,靶细胞膜上胰岛素受体数目减少;还可能是靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常。此时换用其他动物胰岛素或改用高纯度胰岛素,并适当调整剂量常可有效。
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第二节 口服降血糖药

一、胰岛素增敏剂

二、磺酰脲类

三、双胍类

四、α-葡萄糖苷酶抑制药

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一、胰岛素增敏剂

常见:罗格列酮、吡格列酮

一、药理作用

  • 1、改善胰岛素,降低高血糖。
  • 2、改善脂肪代谢紊乱。
  • 3、抑制血小板聚集,炎症反应和内皮细胞的增生,抗动脉粥样硬化。
  • 4、改善胰岛β细胞功能。

二、用途

  • 主要用于治疗胰岛素抵抗和2型糖尿病。
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二、磺酰脲类
  • 常用的有甲苯磺丁脲(甲糖宁)20世纪50年代产生、氯磺丙脲,格列本脲(优降糖),格列吡嗪(美吡哒),格列齐特(达美康)等。
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一、药理作用及作用机制

胰岛β细胞膜含有磺酰脲受体及与之相偶联的ATP敏感的钾通道[Ik(ATP)],以及电压依赖性的钙通道。当磺酰脲类药物与其受体相结合后,可阻滞Ik(ATP)而阻钾外流,致使细胞膜去极化,增强电压依赖性钙通道开放,胞外钙内流。胞内游离钙浓度增加后,触发胞吐作用及胰岛素的释放。

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磺脲类药物作用机制

阻滞钾通道,抑制钾外流,细胞膜去极化,钙通道开放,钙内流

刺 激 胰 岛 素 分 泌

作用机制

血 糖 控 制

降 低 肝 糖 生 成

促 进 葡 萄 糖 摄 取

肝 脏

肌肉及脂肪组织

American Diabetes Association. Medical Management of Non-Insulin-Dependent (Type II)

Diabetes. 3rd ed. Alexandria, VA: American Diabetes Association:

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二、体内过程

磺酰脲类药物在胃肠道吸收迅速而完全,与血浆蛋白结合率很高。其中多数药物在肝内氧化成羟基化合物,并迅速从尿中排出。

甲苯磺丁脲作用最弱、维持时间最短,而氯磺丙脲t1/2最长,且排泄慢、每日只需给药一次。新型磺酰脲类作用较强,可维持24小时,每日只需给药1~2次。

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三 临床应用

1. 糖尿病:

1) 胰岛功能尚存的轻、中度2型糖尿病:

与胰岛素、双胍类或葡萄糖苷酶抑制剂有相加

作用。一般不主张加用磺酰脲类的其它制剂。

2) 对胰岛素产生耐受性的病人。

2. 尿崩症:

氯磺丙脲可促进抗利尿素的分泌,

用量0.1-0.3g /日可使尿量明显减少。

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四、不良反应

常见不良反应为胃肠不适、恶心、腹痛、腹泻。大剂量氯磺丙脲还可引起中枢神经系统症状,如精神错乱、嗜睡、眩晕、共济失调。也可引起粒细胞减少和胆汁郁积性黄疸及肝损害,一般在服药后1~2个月内发生。

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因此需定期检查肝功能和血象。较严重的不良反应为持久性的低血糖症,常因药物过量所致,尤以氯磺丙脲为甚。老人及肝、肾功能不良者较易发生,故老年糖尿病人不宜用氯磺丙脲。新型磺酰脲类较少引起低血糖。因此需定期检查肝功能和血象。较严重的不良反应为持久性的低血糖症,常因药物过量所致,尤以氯磺丙脲为甚。老人及肝、肾功能不良者较易发生,故老年糖尿病人不宜用氯磺丙脲。新型磺酰脲类较少引起低血糖。
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五、药物介绍
  • 1、氯磺丙脲—肝、肾毒性强,现少用。
  • 2、格列本脲—长效抑制剂,作用最强,最易低血糖,且低血糖持续时间长(10~12h)而严重,老年慎用。
  • 3、格列吡嗪—短效制剂,低血糖反应少。
  • 4、格列喹酮(糖适平)--作用时间最短(4~6h),代谢物经胆汁排泄,对肾功能不全者相对安全。
  • 5、格列齐特—除降血糖外,还有抗血小板聚集及促纤溶酶原合成作用。
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三、双胍类
  • 国内应用的有甲福明(二甲双胍)、苯乙福明(苯乙双胍)。
  • 甲福明作用短,在体内不与蛋白结合,不被代谢,从尿中排出。其作用机制可能是降低食物吸收及糖原异生、促进组织摄取葡萄糖等。主要用于轻症糖尿病患者,尤适用于肥胖者,单用饮食控制无效者。不良反应为食欲下降、恶心、腹部不适、腹泻等,危及生命的不良反应为乳酸血症,尤以苯乙福明的发生率高。与苯乙福明相比,甲福明一般不引起乳酸血症,应用较广。
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格华止

1减少葡萄糖在肠道的吸收,减少肝内糖异生。

2促进组织摄取葡萄糖,增加肌肉组织中糖的无氧酵解。

3改善胰岛素与受体结合,增强胰岛素作用。

4拮抗胰高血糖素及其他拮抗胰岛素物质的作用。

5抑制Vit B12在肠道的吸收,亦可减轻体重。

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四、 α-葡萄糖苷酶抑制药

阿卡波糖

阿卡波糖(拜糖平)--德国拜耳公司产品,属α-葡萄糖苷酶抑制药,可显著降低空腹和餐后2h血糖水平。

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α-糖苷酶抑制剂是目前广泛应用的一类新型口服降糖药,临床常用的有阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇,三者的降糖作用并无明显差别。α-糖苷酶抑制剂主要降低餐后高血糖,如果饮食中碳水化合物的热能占50%以上,则降糖效果更为明显。α-糖苷酶抑制剂降糖作用温和,单独使用不会导致低血糖.α-糖苷酶抑制剂是目前广泛应用的一类新型口服降糖药,临床常用的有阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇,三者的降糖作用并无明显差别。α-糖苷酶抑制剂主要降低餐后高血糖,如果饮食中碳水化合物的热能占50%以上,则降糖效果更为明显。α-糖苷酶抑制剂降糖作用温和,单独使用不会导致低血糖.
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2、在脂肪组织中降低脂肪组织体积和重量,减少脂肪生成,降低体脂和血甘油三酯水平。2、在脂肪组织中降低脂肪组织体积和重量,减少脂肪生成,降低体脂和血甘油三酯水平。
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适应各型糖尿病患者,在Ⅱ型并餐后高血糖时,拜糖平可与饮食疗法合用,也可与磺酰脲类合用,I型常与饮食疗法及胰岛素治疗同用,以降低餐后血糖,减少胰岛素用量,使血糖能平稳控制。适应各型糖尿病患者,在Ⅱ型并餐后高血糖时,拜糖平可与饮食疗法合用,也可与磺酰脲类合用,I型常与饮食疗法及胰岛素治疗同用,以降低餐后血糖,减少胰岛素用量,使血糖能平稳控制。
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副作用与剂量有关,消化道副作用多见,胃胀、腹胀、腹泻、腹部痉挛性疼痛,其它头痛、眩晕。副作用与剂量有关,消化道副作用多见,胃胀、腹胀、腹泻、腹部痉挛性疼痛,其它头痛、眩晕。