Adipokinek szerepe a krónikus
Download
1 / 43

Adipokinek szerepe a krónikus vesebetegség megelőzésében - PowerPoint PPT Presentation


  • 85 Views
  • Uploaded on

Adipokinek szerepe a krónikus vesebetegség megelőzésében. Prof. Dr. Paragh György. intézetvezető egyetemi tanár. Debreceni Egyetem Belgyógyászati Intézet Anyagcsere-Betegségek Tanszék, Debrecen. Adipokinek szerepe a krónikus vesebetegség megelőzésében. Dr. Paragh György

loader
I am the owner, or an agent authorized to act on behalf of the owner, of the copyrighted work described.
capcha
Download Presentation

PowerPoint Slideshow about ' Adipokinek szerepe a krónikus vesebetegség megelőzésében' - genero


An Image/Link below is provided (as is) to download presentation

Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author.While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server.


- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Presentation Transcript

Adipokinek szerepe a krónikus

vesebetegség megelőzésében

Prof. Dr. Paragh György

intézetvezető egyetemi tanár

Debreceni Egyetem Belgyógyászati Intézet Anyagcsere-Betegségek Tanszék, Debrecen


Adipokinek szerepe a kr nikus vesebetegs g megel z s ben
Adipokinek szerepe a krónikus vesebetegség megelőzésében

Dr. Paragh György

XIX. Debreceni Nephrológiai Napok

Debrecen, 2014. május 26.


A viscerális zsír a katekolaminra és glucokortikoidokra érzékenyebb, mint a subcutan.

A subcutan zsír az inzulinra érzékenyebb.

A viscerális zsír jóval intenzívebb endokrin aktivitással rendelkezik.

A szekretoros protein gének 30%-a a viscerális zsírszövetben és 20%-a subcutan zsírszövetben expresszálódik.

A viscerális zsírszövet nagy mértékben szintetizál endotheliális növekedési faktort PAI-1-et, IL-6-ot.

A subcutan zsírszövet leptint és adiponektint termel.

Arner P: J Clin Invest. 1990; 86:1595-600, Brönnegard M: Endocrinology. 1990; 127:1689-96, Giorgino F: Acta Physiol Scand. 2005; 183:13-30, Fain JN: Endocrinology 2004; 145:2273-82, Van Harmelen V: Diabetes. 1998; 47:9137-7, Lihn AS: Mol Cell Endocrinol. 2004; 219:9-15, Fisher FM: Horm Metab Res. 2002; 34:650-4


Adipose tissue: an endocrine organ érzékenyebb, mint a subcutan.

Secretes numerous biologically active mediators

leptin

estrogen

adiponectin

Insulin-like growth factor

PAI-1

visfatin

resistin

apelin

angiotensinogen

TNF-α

IL-6

FFA


Leptin
Leptin érzékenyebb, mint a subcutan.

  • 16k Da nem glikozilált

  • peptid hormon

  • Az obese (ob) gén kódolja

  • Az I citokin szupercsaládba tartozik

  • Alternatív splicing miatt számtalan izoforma létezik, de csak egy, a hosszú leptin receptor forma (Ob-Rb) közvetít szignált

  • Szérumszintje szorosan korrelál a fehérzsírszövet mennyiségével

  • Csökkenti az étvágyat

  • Fokozza az energiafelhasználást

  • =>anorexigén

  • Nőkben szintje magasabb egységnyi BMI-re vonatkoztatva

  • 1994-ben fedezte fel Jeffrey M. Friedman

  • Az ob/ob egértörzs nem termelt leptint

  • Az ob/ob egerek morbid obesitasa hamar kialakul

Lago et al. Nat Clin Pract 2007; 3(12): 716-724.


Csont és porcszövet érzékenyebb, mint a subcutan.

Hormonális

szabályozás

Táplálék-

felvétel

Energia-

felhasználás

  • A csonttömeg szabályozása

  • Rheumatoidarthritis

  • Osteoarthritis

  • Chondrocyta működés

Centrális hatások

leptin

  • Vaszkuláris funkciók

  • Érelmeszesedés

  • Angiogenezis

  • Oxidatív stressz

Adaptív és veleszületett

immunitás

  • Egyéb célszervek

  • Vese

  • Gastrointestinalis traktus

  • Hasnyálmirigy

  • izmok

  • Reprodukció

  • Placenta működés

  • Trophoblast invázió

  • Magzati funkciók

  • Gonadotropinok és

  • gonadális hormonok

Fehér zsírszövet


Leptin receptor izoformok
Leptin érzékenyebb, mint a subcutan. receptor izoformok

ObRb hypotalamus, vázizomzat, szív, mellékvese, vese, zsírszövet, immunsejtek, máj, pancreas

A leptin receptorok egyéb izoformjai rövidebb citoplazmatikus doménnel rendelkeznek. Szerepük a leptin clearence-ben és a leptin központi idegrendszeri transportjában van.

Marroquí L et al. J Mol Endocrinol 2012;49:R9-R17


Leptin jelátviteli útvonal érzékenyebb, mint a subcutan.

JAK2

JAK2

STAT3

STAT3

STAT3

STAT3

ERK1/2

Grb2

PI3K

STAT3

STAT3

Rac

Akt

Rho A

SHP2

leptin

ObRI

P

IRS-1/2

P

P

P

P

P

P

P

P

P38

PLCγ

PKC

NO

Növekedés és túlélés

Migráció és invázió

P

Rb

NFkB

A sejtciklus inhibitor pRbinaktivációja és korai válasz gének transzkripciója, pl.dc-fos, c-jun, egr-1

SOCS3- és egyéb STAT3-indukált gének transzkripciója, pld. vegf

NFκB-indukált gének transzkripciója

Garofalo and Surmacz, 2006


Krónikus érzékenyebb, mint a subcutan. vesebetegekben növekedett a plasma-leptin koncentráció.

Shankar és munkatársai 5820 egyént vizsgáltak, a plasma-leptin koncentráció szignifikánsan nőtt CKD-ban. 5-ös stádiumban négyszeres volt a leptin koncentráció az egészségesekhez képest.

Különböző súlyosságú veseelégtelenségben szignifikáns negatív korreláció volt a plasma-leptin koncentráció és a GFR között.

Okpechi és munkatársai 300 egyénen hasonló eredményről számolt be.

Sikeres vesetranszplantáció után normalizálódott a leptin koncentráció.

Nordfors L: Kidney Int. 1998;54:1267-75, Okpechi IG: Diabetes Vasc Dis Res. 2007; 4:365-7, Heimbürger O: J Am Soc Nephrol. 1997:8:1423-30, Kokot F: Nephrol Dial Transplant. 1998; 13:2276-80


A zsírsejtek leptin termelését befolyásoló tényezők érzékenyebb, mint a subcutan.

A fokozott plasma leptin koncentráció hátterében CKD-ban nem a fokozott leptin szekréció áll. Korábbi vizsgálatokban kimutatták, hogy szignifikánsan alacsonyabb volt a leptin gén expresszió CKD-ban.

ZSÍRSAVAK

INZULIN

GLÜKÓZ

+

GLÜKO-

KORTIKOIDOK

ÖSZTROGÉN

GH/IGF-1

ATP

+

+

LEPTIN

+

ADIPOCYTA

-

-

16 kDa

167 aminosav

ß3-ADRENOCEPTOR

KATEKOLAMINOK

Nordfors L: Kidney Int 1998; 54:1267-75.

Witasp A: J Intern Med 2011; 269:410-419.

THIAZOLIDIN


Cumin és munkatársai Zucker obes patkányokon kétoldali nephrectomiát, vagy kétoldali ureter lekötést végeztek. A kétoldali ureter lekötés után szignifikánsan csökkent a GFR, fokozódott a tubuláris nyomás és 50%-al nőtt a plasma-leptin koncentráció. Kétoldali veseeltávolítás után 300%-al, mely arra utal, hogy a leptin eltávolítás csak részben függ a GFR-től.

Cumin F: Int J Obesity Relat Metab Disord. 1997; 21: 495-504


A leptin plasma koncentráció nem csökken alacsony fluxusú dialízis membrán alkalmazásakor, míg a magas fluxusnál csökken.

Peritoneális dialízis során magasabb a leptin koncentráció, mint haemodialízisben.

Wiesholzer M: Clin Sci (Lond). 1998; 94:431-5, van Tellingen A: Nephrol Dial Transplant. 2004; 19:1198-203, Kim S: Clin Nephrol. 2009; 72: 442-8, Fontan MP: Am J Kidney Dis. 1999; 34:824-31


Krónikus veseelégtenségben észlelt malnutríció fokozza a morbiditást és a mortalitást. A növekedett leptin szint hozzájárulhat a malnutrícióhoz.

Ezt igazolja az a kísérlet, melyben a leptin receptor-hiányos egerekben uraemiában csökkent a cachexia. A nephrectomia ezekben az állatokban nem vezetett súlyváltozáshoz.

MC-4R hiányos egerekben, vagy az MC-4R antagonistát kapó csoportban az uraemia hatására nem alakult ki testsúlycsökkenés és megmaradt a normális basalis metabolikus ráta.

Young GA: Nephrol Dial Transplant. 1997; 12:2318-23,Cheung W: J Clin Invest. 2005; 115:1659-65, Mak RH: Kidney Int. 2006; 69:794-7, Castaneda-Sceppa C: J Ren Nutr. 2007; 17:314-22, Stenvinkel P: J Am Soc Nephrol. 2000; 11:1303-9


Castaneda és munkatársai azt mutatták ki, hogy a magasabb leptin szint mellett csökkent a CKD-s vesebetegek izomtömege.

Stenvinkel és munkatársai azt találták, hogy peritoneális dialízis során magasabb leptin koncentráció csökkentette az izomtömeget.

5-ös stádiumú haemodializált betegekben a súlygyarapodás, vagy a súlycsökkenés a 12 hónapos vizsgálat alatt független volt a plasma-leptin koncentrációtól.

Feltételezik, hogy ennek hátterében leptin rezisztencia állhat.

Castaneda-Sceppa C: J Ren Nutr. 2007; 17:314-22

Stenvinkel P: J Am Soc Nephrol. 2000; 11:1303-9

Chudek J: Med Sci Monit. 2003; 9:CR377-82, Stenvinkel P: Kidney Int. 1998; 53:1430-1


A leptin által fokozott I-es és IV-es típusú kollagén szerepet játszik az extracelláris mesangiális matrix felhalmozódásában és a

glomerulosclerosisban.

Glomeruláris endothel sejtekben a leptin fokozza a sejt proliferációt, a TGF- és a IV-es kollagén szintézisén keresztül.

A mesangiális sejtekben fokozza a TGF--2 receptor expressziót és az I-es típusú kollagén szintézist.

A leptin szerepet játszik a hypertonia kialakulásában,

a szimpatikus aktivitás nő

endotheliális disszfunkció nő

megváltozik az egyensúly az endotheliális nitrogén-oxid szintetáz és az intracelluláris L-arginin között.

Wolf G: Contrib Neprhol. 2006; 151:175-83, Maenhaut N: BMC Med. 2011; 19:37-42, Li FY: Acta Physiol (Oxf). 2011; 203:167-80, Yiannikouris F: Curr Opin Nephrol Hypertens. 2010; 19:195-200


Visfatin
Visfatin szerepet játszik az extracelláris mesangiális matrix felhalmozódásában és a

Fukuhara és mtsai fedezték fel 2005-ben

Inzulin-mimetikus hatású (?)

Termeli: máj, vázizomzat, csontvelő (B Ly prekurzorok növekedési faktora =pre-β-colony enhancing factor v. PBEF), fehér zsírszövet, neutrophil sejtek (endotoxinnal aktivált)

Megegyezik a nikotinamid foszforiboziltranszferázzal (Nampt), így a NAD3 bioszintézisében játszik kulcsszerepet – „intracelluláris szerep”

A perivascularis zsírszövet is termeli – a vaszkuláris funkciók szabályozásában is szerepe van? – pro-angiogén?

Sepsisben és akut tüdőbetegségekben, IBD-ben, RA-ban szintje megemelkedik

Szintje szorosan korrelál a BMI-vel

Jelátvitel: PI3K/Akt, MAPK, ERK ½, NFkB

Axelsson J: Am J Kidney Dis. 2007; 49:237-44, Yilmaz MI: Nephrol Transplant. 2008; 23:959-65, Kim SR: Biochim Biophys Acta. 2008; 1783:886-95, Carrero JJ: Nephrol Transplant. 2010; 25:901-6


A plasma-visfatin koncentráció fokozatosan nő a vesefunkció károsodásával és pozitív korrelációt mutat az endothel

diszfunkcióval.

Krónikus vesebetegekben a visfatin plasma koncentrációja negatívan korrelált a flow-mediált vasodilatációval

Fokozza az adhéziós molekulák expresszióját az endotheliális sejteken.

Fontos szerepet játszik a krónikus vesebetegek malnutriciójában.

Haemodializált betegeknél negatív kapcsolatot észleltek plasma-visfatin és az aminosav koncentráció között.

A magas visfatin koncentráció a halálozás előrejelzője krónikus vesebetegekben.

Axelsson J: Am J Kidney Dis. 2007; 49:237-44, Yilmaz MI: Nephrol Transplant. 2008; 23:959-65, Kim SR: Biochim Biophys Acta. 2008; 1783:886-95, Carrero JJ: Nephrol Transplant. 2010; 25:901-6


R esistin
R vesefunkció károsodásával és pozitív korrelációt mutat az endothel esistin

  • Az ún resistin-like molekulák (RELMs) tagja

  • 12.5 kDa ciszteinben gazdag fehérje

  • Oligomer és trimer formában van jelen a keringésben,mindkét forma képes a TNFα és az IL-12 termelés fokozásra monocytákban és makrofágokban

    • RELMα (FIZZ 1) –a zsírzsövet szekretálja (Mo-MФ)

    • RELMβ (FIZZ 2)- a gastroinetstinalis traktus epithel sejtjei termeli, és a tumorsejtek nagyobb mennyiségben

    • RELMγ – a haemopoietikus sejtek termelik

Hatásai:

Gyulladás: NFkB, MAPK, PI3K aktivátor

Rheumatológiai kórképek: ↑TNFα, IL-6, NFkB aktiváció

a synoviális szövet leukocyta infiltrációja

RA-like pannus képződés

Osteoporosis: ↑IL-6, NFkB aktiváció (osteoclastgenesis),

↓RANKL/OPG (csont remodelling)

a csontvelői stem sejtek expresszálják

IBD: ↑ proinflammatorikus cytokinek,

anti-parazita hatás (RELMβ)


Krónikus vesebetegségben nő a resistin koncentráció és negatív korreláció van a resistin szint és a GFR között.

A japán populációban resistin plasma koncentrációja a

vesefunkció romlásának mértékével nőtt.

A resistin szint emelkedés oka krónikus vesebetegségben a csökkent vesekiválasztás. Haemodialízis nem csökkenti a plasma resistin

koncentrációt.

Előrehaladott vesebetegségben a resistin emelkedett szintje gátolja a neutrophil granulocyták aktivitását és így hozzájárulhat az infectio hajlamhoz ezen betegeknél.

Resistin fokozza a cardiovascularis rizikót, az endothelin-1 szekréciót, az endotheliális adhéziós molekulák expresszióját.

Kielstein JT: Am J Kidney Dis. 2003; 42:62-6, Axelsson J: Kidney Int. 2006; 69:596-604, Nusken KD: Nephrol Dial Transplant. 2006; 21:107-12, Kawamura R: Nephrol Dial Transplant. 2010; 25:3236-40, Filippidis G: Blood Purif. 205; 23:421-8


Adiponectin
Adiponectin negatív korreláció van a resistin szint és a GFR között.

  • 30 kDa fehérje

  • Strukturális homológiát mutat a komplement faktor C1q és a VIII és X kollagénnek

  • Kizárólag a zsírszövet termeli, ezen belül csak az érett adipocitákexpresszálják

  • A keringésben három alakja található: trimer, hexamer és nagy molekulasúlyú

  • A BMI-vel negatívan korrelál

  • Elhízottakban, 2-es típusú cukorbetegekben és ISZB betegekben szérum szintje ↓

  • Metabolikus hatásai:

  • glükóz flux

    • csökkent gluconeogenesis

    • fokozottglükózfelvétel

  • lipid katabolizmus

    • β-oxidáció

    • triglycerid clearance

  • Védelem az endotheliális diszfunkciótól

  • insulin szenzitizálás

  • Fogyás, az enegriafelhasználás kontrollja

  • Az uncoupling proteinekupregulációja

Galic S et al. MolCell Endocrin 2010;3(16,) 129–139


Nature Reviews Immunology negatív korreláció van a resistin szint és a GFR között.6, 772-783(October 2006) | doi:10.1038/nri1937

adipoR1

adipoR2

antiatherogén

gyulladás-ellenes

insulin-érzékenységet fokozó hatással rendelkezik

vázizom, máj, endotheliális sejtekben helyezkedik el (81)

Nature Reviews Immunology 6, 772-783

(October 2006) |


Iwashima és munkatársai a plasma-adiponektin koncentráció fokozatos növekedését mutatták párhuzamosan a veseelégtelenség mértékével.

A krónikus vesebetegségben észlelt növekedett adiponektin koncentráció hátterében a vesén keresztül történő csökkent elimináció állhat. Experimentális tanulmányban fluorescensen jelölt rekombináns adiponektinekkel igazolták a vese szerepét az adiponektin kiválasztásában.

Sikeres vesetranszplantáció után azonnal csökkent a plasma-adiponektin koncentráció.

A vesén történő eliminációt támasztja alá az is, hogy a vesevéna adiponektin koncentrációja alacsonyabb, mint az aorta koncentrációja.

A vesekárosodás kevésbé hat a közepes- és alacsony molekulasúlyú adiponektinekre, kifejezettebb hatást gyakorol a nagy-molekulasúlyú frakcióra.

Kadowaki T: Endocr Rev. 2005; 26:439-51, Fisher M: Diabetologia. 2005; 48:1084-7, Adamczak M: Semin Dial. 2009; 22:391-5, zoccali C: J Am Soc Nephrol. 2002; 13:134-41, Stenvinkel P: Kidney Int. 2004; 65:274-81, Ignacy W: Nephron Clin Pract. 2005; 101:e18-24, Park GH: Nephrology (Carlton). 2008; 13:181-5, Hara K: Intern Med. 2011; 50:2953-60, Lo MM: Pediatr. Nephrol. 2011; 26:2009-17, Shen YY: Nephrol Dial Transplant. 2007; 22:171-8


Haemodializált betegekben a plasma-adiponektin koncentráció háromszor magasabb, mint az egészséges egyénekben.

A peritoneálisan dializált betegekben kevésbé emelkedik a plasma-adiponektin koncentráció a haemodializáltakhoz képest.

Egészséges egyénekben enyhe és mérsékelt vese elégtelenségben és vesetranszplantált betegekben inverz korrelációt találtak az adiponektin szint és a GFR között.

Shen YY: Metabolism. 2007; 56:1201-8, Halberg N: Diabetes. 2009; 58:1961-70,Chudek J: Transplant Proc. 2003; 35:2186-9, Adamczak M: Clin Endocrinol. 2005; 62: 114-8, Becker B: J Am Soc Nephrol. 2005; 16:1091-8, Adamczak M: Clin Nephrol. 2007; 67:381-90

von Eynatten M: Diabetes 2009; 58: 2093-2099


TNF- koncentráció háromszor magasabb, mint az egészséges egyénekben. indukált monocyta adhesios molekula

expresszió nő

Endothel sejtkultúra + cystatin C

Adiponektin

Az állatkísérletek arra utalnak, hogy az adiponektin, potenciálisan gátolja a vesekárosodást és a veseelégtelenség progresszióját mind az USF-1 (upstream stimulatory factor-1) gátlással, mind az AMPK aktivitás fokozásával. Ezért ezek a későbbiekben targetjei lehetnek a krónikus vesebetegek kezelésében.

Komura N: Cardiovasc Res. 2010; 86:471-7


Oxidatív stressz koncentráció háromszor magasabb, mint az egészséges egyénekben.

oxidatív stressz

Marchlewska A: Kidney Int. 2004; 66:46-50

Himmelfarb J: Kidney Int. 2002; 62:1524-38

Furukawa S: J Clin Invest. 2004; 114:1752-61

Lautamaki R: Metabolism. 2007; 56:881-6

adiponektin

apocynin NADPH oxidáz gátló

adiponektin

Az adiponektin gén expressziója csökken előrehaladott veseelégtelenségben. Ennek hátterében a micro-gyulladások, fokozott oxidatív stressz és a fokozott szimpatikus aktivitás állhat.

Diabeteses-koszorú-ér betegekben negatív korreláció volt az ox-LDL és az adiponektin között.

Hasonló eredményről számoltak be haemodializált betegeknél.

Az oxidatív stressz fokozódik a GFR csökkenéssel, ennek következtében nagyobb az intenzitása az 5-ös stádiumú veseelégtelenségben.

Lim és munkatársai negatív korreláció volt a plasma adiponektin koncentráció és az oxidatív stressz marker a malonyldialdehyd között haemodializált betegekben.

Zsírsejt kultúrán azt találták, hogy az oxidatív stressz gátolja az adiponektin gén expresszióját és az adiponektin kiáramlást.


Krónikus vesebetegekben nő a szimpatikus idegrendszer aktivitás.

Fasshauer és munkatársai azt mutatták ki, hogy zsírsejt kultúrában -receptor stimuláció gátolta az adiponektin gén expressziót.

Haemodializált betegekben hasonlóan egészséges egyénekhez képest az alacsony adiponektin koncentráció fokozta a cardiovascularis betegségek és a perifériás érbetegség incidenciáját.

Negatív korrelációt találtak a CRP, IL-6 és az adiponektin között egészséges és dializált betegekben.

In vitro tanulmányban azt találták, hogy a TNF-, IL-6, CRP gátolja az adiponektin génexpressziót zsírsejt kultúrában.

Neumann J: Kidney Int. 2004; 65:1568-76, Bauche IB: Biochem Biophys Res Commun. 2006;345:1414-24, Rao M: Nephrol Dial Transplant. 2008; 23:2619-28, Saito O: Clin Exp Nephrol. 2008; 12:58-64, Iglseder B: Stroke. 2005; 36:2577-82


Az interlobuláris veseartériák atherosclerotikus elváltozása negatív korrelációt mutatott az adiponektin koncentrációval.

Zoccali és munkatársai arra mutattak rá, hogy az alacsony adiponektin koncentráció haemodializált betegekben fokozza a cardiovascularis morbiditást.

Később Zoccali és munkatársai Rao és munkatársai, Ignacy és munkatársai, valamint Abdallah és munkatársai is megerősítették ezt a megfigyelést.

Abdallah E: Kidney Blood Pres Res. 2012; 35:247-53, Zoccali C: J Am Soc Nephrol. 2002;12:134-41, Engeli S: Hypertension. 2006; 48:1103-8


Adiponektin koncentráció csökkenés növeli a halálozást

Yu és munkatársai 39 hónapos tanulmányukban 59 peritoneális dializált beteget vizsgáltak és azt találták, hogy a cardiovascularis események jóval alacsonyabbak voltak a magasabb adiponektin koncentrációval rendelkezőkben az alacsonyabbakhoz képest.

Becker és munkatársai 227 enyhe és mérsékelt, nem diabeteses CKD beteget vizsgált, azt találta, hogy az 50%-al alacsonyabb adiponektin szinttel rendelkezőknél észlelték a cardiovascularis eseményeket. 54 hónapra kiterjesztve a vizsgálatot azt találták, hogy az alacsonyabb adiponektin koncentráció fokozta a cardiovascularis eseményt.

Iwashima és munkatársai 150 CKD nem haemodializált betegen 32 hónapos követés során hasonló eredményre jutottak.

Roos és munkatársai 206 vesetranszplantált beteg vizsgálata során a 36 hónapos követéses vizsgálatban azt találták, hogy a transzplantáció előtt alacsonyabb adiponektin koncentrációval rendelkező egyéneknél nőtt a kilökődés rizikója.

Yu ZZ: Blood Purif. 2008; 26:386-93, Becker B: J Am Soc Nephrol. 2005; 16:1091-8, Iwashima Y: Am J Cardiol. 2006;, Roos M: Regul Pept. 2012;178:11-5


Adiponektin koncentráció növekedés növeli a halálozást

Menon és munkatársai 820 3-4-es stádiumú CKD-s betegeknél a 10 éves követés során azt találta, hogy 1uL/ml plasma adiponektin koncentráció növekedés 3%-al fokozta az összhalálozást és 6 %-al a cardiovascularis halálozás rizikóját.

Jorsal és munkatársai 373 1-es típusú diabeteses nephropathiás beteg 8 éves követése során azt találta, hogy a magasabb adiponektin koncentráció a mortalitás előrejelzője.

Drechsler és munkatársai 2-es típusú haemodializált diabeteses betegeket vizsgáltak 1255 beteget 4 évig követtek és azt találták, hogy a magas adiponektin szint növelte a cardiovascularis események rizikóját.

Kollerits és munkatársai 117 krónikus vesebeteget vizsgáltak 7 éven keresztül és nézték a kapcsolatot az adiponektin szint és a vesebetegség progressioja között. Azt találták, hogy a magasabb plasma-adiponektin koncentráció előrejelzője a krónikus vesebetegség progressziójának.

Menon V: J Am Soc Nephrol. 2006; 17:2599, Jorsal A: Kidney Int. 2008; 74:649-54, Drechsler C: Kidney Int. 2009; 76:567-75


60 hemodializált beteg halálozást

4,5 éves követés

BMI < 24 kg/m2

BMI > 24 kg/m2

Adiponektin koncentráció

csökkentette a mortalitást.

A malnutritio módosíthatja az adiponektin hatását az összhalálozásra haemodializált betegeknél.

A magas adiponektin koncentráció rosszultáplált, fogyásban lévő betegnél egy markere lehet a fokozott halálozásnak krónikus vesebetegeknél.

Tsigalou C: J Ren Nutr. In press


Albuminuria halálozást

Adiponektin

diabetes

Albuminuria

+ streptozotocin

Adiponektin

Adiponektin hiányos egér

gyulladásos markerek, vesefibrosis

Adiponektin

Adiponektin hiányos egér

Shamra K: J clin Invest. 2008; 118:1645-56, Saraheimo M: Diabetes Care. 2008; 31:1165-9


  • 1998-ban isolálták sertés-gyomor extractumból, a G protein receptorokhoz kötődik, melyet APJ-nek neveznek.

  • Az apelin egy preproapelinből származik, mely 77 aminosavat tartalmaz és széthasad apelin-36, 17, és 13-ra.

  • Ezen fehérjék közül az apelin-13-nak van a legerősebb biológiai aktivitása.

    1998; 251: 471-476

Taetemoto K: Biochem Biophys Res Commun


Diabeteses vese protein receptorokhoz kötődik, melyet APJ-nek neveznek.

Megalin expresszió

Albumin visszaszvás

Apelin

Glomeruláris hypertrophia, vesegyulladás,

MCP1 , VCAM-1, NF-B

Monocyta infiltráció

Apelin

Attane C: J Mol Endocrinol 2011; 46:21-28.


NF- protein receptorokhoz kötődik, melyet APJ-nek neveznek. B aktiváció

Az apelin a biológiai aktivitását az AMPK-n keresztül fejti ki és a targetje az acetylCoAcaboxylase (ACC) a zsírszövetben és fokozza a glükóz felvételt.

Apelin-13

VCAM-1 promóterhez kötődés

Attane C: J Mol Endocrinol 2011; 46:21-28.


  • Új adipokin protein receptorokhoz kötődik, melyet APJ-nek neveznek.

  • Szintézisének fő helye a viscerális zsírszövet

Leptin

Adiponektin

Resistin

Visfatin

TNF-a, IL-6, egyéb citokinek

Omentin

RBP4


  • 313 aminosavból álló adipokin, a viscerális zsírszövet termeli.

  • Két omentin gén omentin-1 és omentin-2 egymás mellett lokalizálódik az 1q22-q23-on, mely a 2-es típusú diabetessel mutat kapcsolatot a különböző populációkban.

  • Az omentin-1 nagy mennyiségben expresszálódik a viscerális zsírszövetben.

  • Az omentin-2 kisebb mennyisében a viscerális zsírszövetben és nagyobb mennyiségben a vékonybélben.

Yang RZ: Am J Physiol Endocrinol Metab 2006; 290: E1253-1261,

Schaffler A: Biochim Biophys Acta 2005; 1732: 96-102

Yang RZ: Am J Physiol Endocrinol Metab 2006; 290: E1253-1261

De Souza Batista CM: Diabetes 2007; 56: 1655-1661


Yang RZ: Am J Physiol Endocrinol Metab 2006; 290: E1253-1261

Tan BK: Diabetes 2010; 59: 3023-3031

De Souza Batista CM: Diabetes 2007; 56: 1655-1661


O stromalis sejtek termelik.

m

e

n

t

i

n

Zsírszövet

Érlumen

Human umbilicalis véna endothelealis sejtkultúrához adott omentin fokozta az AMPK foszforilációt és az ACC foszforilációt, melynek eredményeként aktiválódott Akt-eNOS szignál út. Fokozódott a vascularis-szerű struktúrák differenciációja és csökkent az apoptotikus aktivitás.

Gyulladásos citokinek,

Növekedési faktorok (CRP, VEGF)

Omentin

eNOS

AKT

ERK 1/2

Endothel sejt

NO

NF-kB

Trends Cardiovasc Med 2010 Jul;20(5):143-8.

Maruyama S: J Biol Chem 2012; 287: 408-417

Vazodilatáció

Migráció, angiogenezis


A végstádiumú stromalis sejtek termelik. haemodializált betegek plasmaomentin szintje 1.7x nagyobb, mint az egészséges egyéneké.

Nincs egyértelmű bizonyíték arra, hogy az omentin hogyan hat a vesebetegség progressziójára, de elképzelhető, hogy az AMPK aktiváció, ill. a gyulladás-ellenes hatáson keresztül gátolja a progressziót.

Alcelik A: Kidney Blood Press Res 2012; 35: 511-516


Pancreas stromalis sejtek termelik.

Bőr, Subcutan zsírszövet

Gyomor

Visceralis zsírszövet

Máj

Hypothalamus

Vaspin

Anti-diabetogén

Gyulladás-csökkentő

Bőr-betegségek

Étvágy-csökkentő

Pajzsmirigy-funkció

PI3K↑→endothelapoptózis↓

STAT3↑→NO↑

Simaizom migráció↓

Matthias Blüherl . Springer Endocrine 2012

Mehmet Ali Kobat, J Clin Med Res 2012


Chemerin
Chemerin stromalis sejtek termelik.

  • Chemerin (2007, Roh SG et al)

    • Retinoic acid receptor responder protein 2 (RARRES2)

    • Chemoattractans fehérje, a G-protein-coupled receptor CMKLR1-en hat

    • 14 kDa, a zsírszövet, máj és tüdő expresszálja

    • Stimulálja a lipolízist, az adipocyták differenciójában van szerepe

    • Mivel a barna zsírszövet is expresszálja, szerepet játszhat a termogenezisben

    • Dendritikus sejtek és makrofágok kemotaxisát stimulálja


A chemerin kettős szerepe stromalis sejtek termelik.

GYULLADÁS

máj

chemokine-like receptor 1

receptor

kötődés

szekréció

A veleszületett és adaptív immuniásban szerepet játszó számos sejttípus

chemerin

Fehér zsírszövet

A chemerin pro-inflammatorikus és anti-inflammatorikus szerepe

autocrin és paracrin funkciók

  • Fokozza a chemotaxist (és talán hozzájárul az elhízáshoz társuló gyulladás kialakulásához)

  • A plazma chemerin szint korrelál a pro-inflammatorikus citokinek(TNFα, IL-6, CRP) szintjével

  • Vaszkuláris endothel sejtekben gátolja a TNFα indukált VCAM-1 expressziótés a következményes monocyta adhéziót az NFkB és p38 aktiváció gátlásán keresztül

  • Fokozza az NO termelést az Akt/eNOS útvonal aktiválásán keresztül

  • Szabályozza az adipocyta deifferenciációt és a máj és a vázizomzatban a glükóz anyagcserét

  • Támogatja az szírszövet szaporodását az angiogenezis és a vaszkularizáltság növelésén keresztül

  • A plazma chemerin szintje pozitívan korrelál az elhízáshoz kapcsolódó metabolikus tényezőkkel

BMI

TG szint

vérnyomás

METABOLIZMUS


Anti-inflammatorikus stromalis sejtek termelik.

Pro-inflammatorikus

vaspin

adiponectin

leptin

adiponectin

omentin

resistin

chemerin

visfatin

Müller-Ladner U et al. The Rheumatologist, August 2011


ad