Neophe
This presentation is the property of its rightful owner.
Sponsored Links
1 / 58

Испытание дважды слепого контроля плацебо у пациентов с фенилкетонурией при помощи NeoPhe PowerPoint PPT Presentation


  • 140 Views
  • Uploaded on
  • Presentation posted in: General

Испытание дважды слепого контроля плацебо у пациентов с фенилкетонурией при помощи NeoPhe.

Download Presentation

Испытание дважды слепого контроля плацебо у пациентов с фенилкетонурией при помощи NeoPhe

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation

Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author.While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server.


- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -

Presentation Transcript


Neophe

Испытание дважды слепого контроля плацебо у пациентов с фенилкетонурией при помощи NeoPhe

РубенМаталон1, КимберлиМихальс-Маталон1, Альберто Бурлина2, АлесандроБурлина2, Марчелло Джованнини3, Лаура Фиори3, Елена Гречанина4, Петр Новиков5, ДжеймсГрейди1, СтивенТайринг6, ФлеммингГаттлер7, КлаудиаБрага8

1Медицинское отделение Техасского университета, 2Университет Падуи,

3Миланский университет, 4Харьковский университет, 5Московский университет, 6Техасский университет, 7Институт Кеннеди, «Диагностикос ЛабораториаисЭспециализадос», Бразилия8


Neophe

Большие Нейтральные Аминокислоты (LNAA)

  • Фенилаланин (Phe)

  • Лейцин

  • Тирозин

  • Триптофан

  • Метионин

  • Гистидин

  • Изолейцин

  • Валин

  • Треонин


Neophe

Транспорт LNAA в мозг

Kmммоль/L Km app

  • Фенилаланин (Phe) 0.12 0.45

  • Лейцин0.150.53

  • Тирозин0.160.58

  • Триптофан0.190.71

  • Метионин0.190.77

  • Гистидин0.281.10

  • Изолейцин0.331.30

  • Валин0.632.50

  • Треонин 0.733.00

Пардридж, Врожденное нарушение обмена у людей. MTP Press, 1980.


Andersen ae avins l

Andersen AE, Avins L

  • LNAA вводились крысятам

  • Гидроксилаза фенилаланинаингибировалась парахлорфенилаланином

  • Фенилаланин мозга понижался

    1976 Arch Neurology 33:684


Neophe

Тирозин при лечениифенилкетонурии

Лу и др.назначали Tyr 160 мг/кгпроходящим лечение пациентам с фенилкетонурией

  • Возрос объем внимания

  • Увеличился синтез допамина

    1987 Acta Paediatr Scand 76:560


Neophe

Тирозинпри лечениифенилкетонурии

  • Пьетц и др. назначали высокую дозутирозинавзрослым с фенилкетонурией и высоким содержанием Phe в крови

  • Никакой разницы по сравнению с плацебо в проходящей лечение группе обнаружено не было

    1995 J Pediatr 127:936


Neophe

Триптофанпри лечении фенилкетонурии

  • Нильсен и др. применяли триптофан по 4,5 г/деньна пациентах с фенилкетонурией в течение 3 недель

  • Обнаружено 3-кратное увеличение 5-HIAA вКСФ, несмотря на высокое содержание в крови Phe

    1988 Dietary Phenylalanine and Brain Function. Birkhauser


Neophe

VIL прилечениифенилкетонурии

  • В 1990 году Берри и др.использовали VIL (валин 150 мг/кг, изолейцин 150 мг/кгилейцин 200 мг/кг) для снижения поступления phe в мозг

  • Обнаружено существенное снижениеКСФ Phe

  • Тирозин также был существенно снижен в КСФ

  • Am J Dis Child 144:539


Neophe

Добавление LNAA при фенилкетонурии

  • Пьетци др. 6 мужчинам с фенилкетонуриейдавалидозу (100 мг/кг Phe) с и без LNAA

  • МРС показала ограничение поступления Phe в мозг

  • С LNAA - ЭЭГнормальная

  • Без LNAA – ЭЭГ замедленная

  • Radiology 1996, 201:413


Km app km 1 aa km

Km (app) – Km (1 + ∑[aa]/Km]

Это предполагает, что, если уровень плазмы LNAA намногониже его величины Km, то эта аминокислота не будет эффективно соперничатьза белок-носитель


Lnaa k m l

Транспорт LNAA вкишечнуюслизистую оболочку Km ммоль/L

  • Фенилаланин1.0

  • Лейцин2.0

  • Валин3.0

  • Метионин5.0

  • Гистодин6.0

  • Эффект соперничества, как правило, не наблюдается в ткани помимо мозга, если не используется высокая концентрация аминокислот

Pardridge, Inborn Errors of Metabolism in Humans. MTP Press, 1980.


Hidalgo biochem biophys acta 1008 5 30a 1990

Hidalgo Biochem Biophys. Acta 1008: 5-30a (1990)


Neophe

Генотип мышей ENU2

(F263S)

HET

HOMO

N


Neophe

LNAA при лечении мышей с фенилкетонурией

  • Мыши ENU2/ENU2 с фенилкетонурией

  • Содержание в крови phe и tyr до лечения

  • LNAA, представленная в форме PreKUnil

  • Доза 0.5 г/кгили 1.0 г/кг

  • Phe и tyr в крови до 6 недель после лечения


Neophe phe neophe

Мыши с фенилкетонурией на NeoPhe phe мг/длМыши Контрольныена NeoPhe


Neophe phe neophe1

Мыши с фенилкетонурией на NeoPhe phe мг/длМышиКонтрольныена NeoPhe


Neophe1

Испытание дважды слепого контроля плацебо у пациентов с фенилкетонурией при помощи NeoPhe в США


1 phe 0 5 neophe

2000

1800

1600

IVS12nt1g>a/R261Q

IVS12nt1g>a/Y356X

1400

IVS12ntg>a/IVS10nt11g>a

E280K/R408W

1200

IVS12nt1g>a/IVS12nt1g>a

R261Q/R408W

uмоль/л

1000

R408W/R408W

IVS4ntg>t/R408W

800

R408W/R408W

E280K/E280K

600

F299C/IVS12nt1g>a

I65T/R408W

400

F299C/unk

200

0

Нулевое время

1 неделя

Phe в крови

Рис 1. Реакция Phe в кровина 0,5г/кг NeoPhe у пациентов с фенилкетонурией

Парный t-тест: p=0.001


2 phe 1 0 neophe

1800

1600

1400

1200

IVS12nt1g>a/R261Q

IVS12nt1g>a/Y356X

1000

IVS12nt1g>a/IVS10nt11g>a

uмоль/л

E280K/R408W

800

IVS12nt1g>a/IVS12nt1g>a

не определено

600

R408W/R252W

400

200

0

Нулевое время

1 неделя

Phe в крови

Рис. 2. Реакция Phe в кровина1.0 г/кг NeoPhe у пациентов с фенилкетонурией

Парный t-тест: p=0.006


Neophe

Дважды слепой контрольплацебона пациентах в США

  • Пациенты были генотипированы

  • Начальныйфенилаланин определялся 3 раза

  • Плацебоили Neophe вводилисьв течение одной недели по 1таблетке/кг/день

  • Phe в кровиопределялся 3 раза


Neophe

Сводная таблица среднего Phe в крови


Neophe

Сводный график двойного слепого исследованияв США

1800

1600

1400

E280K/E280K

1200

1000

F299C/IVS12ntg1>a

микромоль/л

800

F299C/-

600

I65T/R408W

400

200

0

ноль

1 неделя

2 недели

На Neo Phe Плацебо


Neophe

Вывод

  • LNAA может снижать уровни Phe в крови при добавлении ее в пищу

  • Необходимы более длительные исследо-вания дважды слепого контроляплацебо

  • Установление эффективности ибезопас-ности LNAA может улучшить результаты лечения фенилкетонурии


Neophe

Двойное слепое исследованиев других Центрах

  • Бразилия

  • Россия

  • Украина

  • Италия


Neophe

ОПЫТ, ПОЛУЧЕННЫЙ В БРАЗИЛИ

ПРИ ПОМОЩИ КРУПНЫХ

НЕЙТРАЛЬНЫХ АМИНОКИСЛОТ

КлаудиаБрага1,2, АрмандоФонсека1,2, МариадеФатимаСантосдеОливейра1, Мариа ХеленаТоссман1, МариаЦелиаАппель1, Эдуардо Виэйра Нето2

Associação de Pais e Amigos dos Excepcionais (APAE-Rio)1

Diagnósticos Laboratoriais Especializados (DLE)2

Рио-де-Жанейро, Бразилия

Apae-Rio


Neophe

  • Методы

  • Мы исследовали трех пациентов (1 мужчину и 2 женщин), в возрасте между 13 и 14 годами, двойным слепым методом, в течение четырехнедель по следующему протоколу:

  • 1-ая неделя: особая диета (смесь аминокислот)

  • 2-ая неделя: особая диета и плацебо или NeoPhe (1 таблетка/кг)

  • 3-ья неделя: особая диета

  • 4-я неделя: особая диета и плацебо или NeoPhe

  • Концентрации фенилкетонурии определялись три раза в неделю в течение всех недель посредством ферментного колориметрического метода (NeoLISA PKU Kit- Intercientífica) в двух экземплярах. У всех аминокислот также определялась тандемная масс-спектрометрияна пятый день каждой недели.

  • У одного пациента (случай 3) появились рвоты на четвертой неделе (NeoPhe)


1 rsl

14

12

10

8

день 1

6

день 3

4

день 5

2

0

неделя 1

неделя 2

неделя 3

неделя 4

плацебо

интервал

NeoPhe

Случай 1. RSL

Фенилкетонуриямг%

Ферментный методd

Фенилкетонурия

в среднем

11,7мг%

7,95мг%

8,48мг%

6,5мг%


Neophe

900

800

700

600

500

400

Фенилкетонурия

мкмоль/л

300

200

100

0

неделя 1

неделя 2

неделя 3

неделя 4

плацебо

интервал

NeoPhe

Случай 1. ФенилаланинТандемнаямасс-спектрометрия

44,5 %


Neophe

70

60

50

40

30

Tyr мкмоль/л

20

10

0

неделя 1

неделя 2

неделя 3

неделя 4

плацебо

интервал

NeoPhe

Случай 1. ТирозинТандемная масс-спектрометрия


2 tsa

9

8

7

6

5

день 1

4

день 3

3

день 5

2

1

0

неделя 1

неделя 2

неделя 3

неделя 4

NeoPhe

интервал

плацебо

Случай 2. TSA

32%

Фенилкетонуриямг%

Ферментный метод

Фенилкетонурия

в среднем

6,9 мг%

4,7 мг%

6,5 мг%

7,46 мг%


Neophe

700

600

500

400

300

Фенилкетонурия

мкмоль/л

200

100

0

неделя 1

Неделя 2

неделя 3

неделя 4

NeoPhe

интервал

плацебо

Случай 2. ФенилаланинТандемная масс-спектрометрия


Neophe

160

140

120

100

80

Tyr мкмоль/л

60

40

20

0

неделя 1

неделя 2

неделя 3

неделя 4

NeoPhe

интервал

плацебо

Случай 2. ТирозинТандемная масс-спектрометрия


Neophe

““Опыт, полученный в Россиис крупными нейтральными аминокислотами”Петр НовиковМосковский научно-исследовательский институтпедиатрии и детской хирургии,Россия, г.Москва


Neophe

Российское исследование LNAA


Neophe

Российское исследование LNAA


Neophe

Российское исследование LNAA


Neophe

Реакцияуровней Phe у пациентов с фенилкетонурией

при введении NeoPhe (Россия)

* - Пациент прекратил получение NeoPhe из-за осложнений, которые возникли у девочки


Neophe

Выводы

  • LNAA могутснижатьуровни Phe в крови у пациентов с классической фенилкетонурией

  • Снижение уровней Phe в кровисопровож-дается повышением в крови уровней Tyr

  • Степень снижения уровней Phe может быть выше после короткого периода без LNAA

  • Будет необходимо проверить различные

    гипотезывоздействия LNAA


Neophe

Исследование двойного слепого плацебо в Украине

ЕленаГречанинаи ИринаНовикова

Харьковский университет, Украина


Neophe

1400

1200

1000

R408W/ R252W

Не определена

800

R408W / R408W

600

R408W / R408W

R261X/R408W

400

200

0

До NeoPhe

После NeoPhe

Реакция на NeoPhe : Двойное слепое исследование, Украина

ммоль/л

концентрация phe в крови

Реакция Phe в кровина 0,5 г/кг NeoPhe у 5 пациентов с фенилкетонурией


Neophe

Крупные нейтральные аминокислоты – новый вид лечения фенилкетонурии

МарчеллоДжованнини, ЛаураФиори

Отделение педиатрии, Госпиталь Сан-Пауло, Миланский университет, Италия


Neophe

Неделя 1, на капс.

(phe мг% - мкM/л)

Неделя 2, (без капс.)

Неделя 3, на капс.

(phe мг% - мкM/л)

Базально

16.7 - 984

-

18.3 - 1098

16.4 – 984

-

14.9 - 894

14.4 – 864

-

11.9 – 714

12.9 – 774

-

13.4 - 804

Конец недели

12.7 - 762

-

15 - 900

Снижение phe в пл.

%

22%

18%

(max 34%)

LNAA

Ж, возраст 29

Вес: 49 кг.

LNAA: 1/кгвеса

R158Q / -


Neophe

Исследование NeoPhe-Плацебо

В Италии, г. Падуя

АлессандраБурлинаи АльбертоБурлина


Neophe2

Реакция на NeoPhe: двойное слепое исследование


Neophe

Признательность

  • Данное исследование частично опиралось на гранты Средне-Атлантического Объединенияпо вопросам фенилкетонурии и связанных с ней заболеваний (MACPAD) и Южно-Техасской Ассоциации по вопросам фенилкетонурии и связанных с ней заболеваний (STAPAD)

  • Щедрое количество NeoPhe было предоставленокомпанией

    Прекулаб, Дания

  • Благодарим всеЦентры вБразилии, Италии, Украинеи Россиизаих участие в исследовании


  • Login