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Evita van de Steeg , Viktor Stránecký , Hana Hartmannová,Lenka Nosková ,

La deficiencia completa de OATP1B1 y OATP1B3 causa el síndrome Rotor Humano mediante la interrupción de la captación en el hígado de la bilirrubina conjugada. Evita van de Steeg , Viktor Stránecký , Hana Hartmannová,Lenka Nosková ,

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Evita van de Steeg , Viktor Stránecký , Hana Hartmannová,Lenka Nosková ,

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Presentation Transcript

  1. La deficiencia completa de OATP1B1 y OATP1B3 causa el síndrome Rotor Humano mediante la interrupción de la captación en el hígado de la bilirrubina conjugada Evita van de Steeg, ViktorStránecký, Hana Hartmannová,LenkaNosková, Martin Hrˇebícˇ ek, ElsWagenaar, Anita van Esch,Dirk R. de Waart, Ronald P.J. OudeElferink,Kathryn E. Kenworthy, Eva Sticová,Mohammad al-Edreesi, A.S. Knisely, StanislavKmoch, MilanJirsa, and Alfred H. Schinkel1

  2. SINDROME ROTOR • Enfermedad autosómica recesiva • Hiperbilirrubinemia conjugada benigna hereditaria • Coproporfirinuria • Reducción en la captación hepática de compuestos de diagnóstico (ej. 99mTc-HIDA) • Vinculado a mutaciones que causan deficiencia de OATP1B1 y OATP1B3

  3. OATP1B1 y OATP1B3 • Polipéptidos Transportadores de Aniones Orgánicos • 12 dominios transmembrana • Proteínas de desintoxicación que median absorción y eliminación de diferentes fármacos y conjugados de drogas por la membrana sinusoidal del hepatocito • Absorción celular independiente de sodio • Se localizan en membrana sinusoidal del hepatocito

  4. Síndrome Rotor-S. Dubin-Jonson SIMILITUDES • Hiperbilirrubinemias conjugadas • Ictericia • No hay hemólisis • Pruebas hematológicas con resultados normales

  5. Ictericia

  6. S. Rotor- S. Dubin-Jonson DIFERENCIAS • Carece de depósitos de pigmentos de hepatocitos típicos en DJ • En RS pero no en DJ hay retardo en el clearence de bromosulftaleinano conjugada (BSP) • En hígado con RS apenas se visualiza 99mTc-HIDA, de captación hepática lenta, acumulación en sangre y prominente excreción renal. • Mayor excreción urinaria en RS de coproporfirinas (tipo I) • DJ es causado por mutaciones que afectan ABCC2, en RS no está esta mutación

  7. Los OATPs no son estrictamente esenciales para la absorción de UCB en el hígado

  8. Los hepatocitos humanos solo expresan 2 OATP1A/1B: OATP1B1 y OATP1B3 Ratones transgénicos Hay reversión casi completa de los aumentos en los niveles en plasma y en orina de BMG y BDG en ratones transgénicos humanos.

  9. Mapeo de homocigocidad cromosoma 12 • Se estudiaron 8 familias:4 centroeuropeas (CE1-CE4), 3 de Arabia Saudita (A1-A3) y 1 de filipinas (P1) de las cuales 8 sujetos tenían RS

  10. Haplotipos homocigotas identificados La interacción entre estos haplotipos definió una región genomica candidata que abarca los genes SLCO1C1, SLCO1B3, SLCO1B1, SLCO1A2 Y IAPP R1: • deleción de 7,2kb que elimina el exón 12 en SLCO1B3 generando codón de stop prematuro eliminando 3 dominios transmembrana del extremo C-terminal • Mutación sin sentido en el exón 13 ,c.1738C>T (p.R580X),introduce codón de parada SLCO1B1 que elimina 1 y ½ dominio transmembrana del extremo C-terminal R2: • Deleción de 405kb que comprende exones 3-15 en SLCO1B3 y todo el SLCO1B1 R3: • Mutación en el sitio donante ,c.1747+1G>A en el intrón 13, afectando SLCO1B3, eliminando 1 y ½ dominios transmembrana • Mutación sin sentido ,c.757C>T (p.R253X) en el exón 8 en SLCO1B1, eliminando 7 dominios transmembrana en el extremo C-terminal

  11. Figura 4

  12. La gravedad de las mutaciones identificadas que afectan SLCO1B3/B1 y su estricta cosegregación causa RS por co-heredabilidad de las deficiencias completas de las funciones en OATP1B1 y OATP1B3. Individuos con completa deficiencia de OATP1B1 u OATP1B3 no se reconocen por obvia ictericia, no RS.

  13. Estudio inmunohistoquímico Ausencia de tinción detectable para OATP1B en el hígado Membrana basolateral fuertemente teñida en sujetos control Biopsia de hígado en sujetos RS, usando Ac anti-OATP1B1/B3

  14. Conclusiones • En hígado humano normal las proteínas ABCC3,OATP1B1 y OATP1B3 forman un bucle hígado-sangre • Abcc3 es un factor importante para la hiperbilirrubinemia conjugada tipo RS • Abcc3 es el que secreta a la sangre Bilirrubina conjugada desde el hepatocito y es reabsorbida por OATP1 • Cuando la recaptación es impedida, aumentan niveles plasmáticos de BC, hay ictericia • Este bucle facilita la eficiente desintoxicación de fármacos y sus conjugados

  15. La glucuronidación mediada por UGT1A1 también puede ocurrir en tejido extrahepático los cuales carecen de OATPs. Hay un marcado aumento en la excreción urinaria de Coproporfirinas del isomero I sobre el III La ausencia de absorción de OATP1B1/B3 mediada en el hígado causaría la disminución del clearence plasmático de colorantes aniónicos de diagnostico (verde de indocianina y BSP) y disminución de visualización en hígado de marcadores colesistograficosaniónicos (99mTc-HIDA y 99mTC- mebrofenin)

  16. Bromosulftaleína 99mTc-mebrofenin Verde de Indocianina

  17. Hiperbilirrubinemias conjugadas inducidas por fármacos Portadores heterocigotas de mutaciones de deficiencia completa de OATP1B1 u OATP1B3 podrían ser mas susceptibles de tales efectos inhibidores, provocando un cuadro similar al RS

  18. ¡ GRACIAS POR SU ATENCIÓN ! Gómez-Morán-2012

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