Biotransformacija zdravil

1. Biotransformacija zdravil

2. Farmakokinetika - Farmakodinamika • Zdravilo distribucija • absorbcija zdravilo v tkivih • Zdravilo v sistemski cirkulaciji farmakokinetika • metabolizem ali ekskrecija • eliminacija • Zdravilo na mestu delovanja • Farmakološki učinek • toksičnost • Klinični odziv farmakodinamika učinkovitost

3. Poti metabolizma zdravil • Določajo trajanje delovanja zdravil, njihovo izločanje in toksičnost Metabolizem lahko povzroči: • Inaktivacijo zdravil • Aktivacijo inaktivnih prekurzorjev • Nastanek toksičnih intermediatov

4. Inaktivacija zdravil

5. Aktivacija inaktivnih prekurzorjev

6. Nastanek toksičnih intermediatov

7. Reakcije 1. faze: Oksidacije Redukcije Hidrolize Reakcije 2. faze: Konjugacije Faze metabolizma zdravil

8. CITOKROMSKE: Aromatske hidroksilacije Alifatske hiroksilacije N – dealkiliranje O – dealkiliranje S – dealkiliranje Okisdativne deaminacije Dehalogeniranje N – oksidacija S - oksidacija NECITOKROMSKE: Hidrolize Redukcije Oksidacije Reakcije 1. faze

9. Citokromsko posredovane reakcije

10. Struktura CYP 450 • Spadajo med hem proteine • Večja beljakovinska in manjša nebeljakovinska podenota – povezani preko cisteina

11. Delovanje CYP 450

12. Genske družine CYP 450 • Velika superdružina • Najdemo jih pri evkariontih in prokariontih • Znanih je 74 družin • V človeku prisotnih 12 • Najpomembnejši encimi pri metabolizmu zdravil spadajo v družine 1, 2, 3

13. Najpomembnejši CYP

14. Genski polimorfizem • Razlike med kvantitativnimi in kvalitativnimi sposobnostmi med vrstami • Razlike med rasami • Razlike med spoloma

15. Uravnavanje CYP 450 • Indukcija – alkohol, kajenje, določena zdravila in druge snovi iz okolja • Inhibicija – nekatera zdravila, sok grenivke

16. Alifatske hidroksilacije

17. Aromatske hidroksilacije

18. N - dealkiliranje

19. O - dealkaliranje

20. S - dealkliranje

21. Oksidativne deaminacije

22. Dehalogeniranje

23. N - oksidacija

24. S - oksidacija

25. Necitokromske reakcije

26. Hidroliza Encimi: esteraze, amidaze in proteaze

27. Redukcije Encimi: reduktaze

28. Oksidacije Glavni encimi : • Flavin monooksigenaza • Monoamin oksidaza • Alkoholna in aldehidna dehidrogenaza

29. Reakcija s flavin monookisgenazo

30. Reakcija z Monoamin oksidazo

31. Reakcija z alkohol in aldehid dehidrogenazo

32. Reakcije 2.faze Konjugacija : • z aktivirano glukuronsko kislino • z AK in peptidi • z aktiviran slufatom • z aktivirano ocetno kislino

33. Konjugacija z aktivirano glukuronsko kislino

34. Konjugacija z aminokislinami in peptidi

35. Konjugacija z aktiviranim sulfatom

36. Konjugacija z aktivirano ocetno kislino

37. Dodatni vplivi na metabolizem zdravil • Vrsta oraganizma – genetska variabilnost CYP med vrstami • Inhibitorji in induktoriji encimov • Spol • Starost • Interakcija med zdravili

38. Metabolizem prvega prehoda Previsok metabolizem zdravil v jetrih (tudi v steni GIT) ↓↓↓ Premajhna količina uporabnega zdravila na razpolago (ob visoki absorpciji v GIT) Posledice: • Potrebne so veliko večje količine oralno posredovanega zdravila • Zaradi nepredvidljivih reakcij in velike količine prejetih zdravil lahko pride do nezaželenih posledic Primeri zdravil : aspirin, morfin, propanolol, …

39. Viri: Literatura: • Principles of Clinical Pharmacology • David A. Williams; Thomas L. Lemke: Medicinal Chemistry • Rang HP, Dale MM, Ritter JM. Pharmacology. 4th international student edition, Internet: • www.farma-drustvo.si • www.columbia.edu • ehp.niehs.nih.gov