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Quels traitements antithrombosants dans les SCA ?. G de Gevigney Hôpital Cardiologique Lyon, France. Journées de l’AFL Beyrouth 11-12 mai 2007. Introduction. Aspirine Héparine Clopidogrel HBPM Thrombolytiques Anti GP2B3A Fondaparinux Bivalirudine. Les acquis

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Quels traitements antithrombosants dans les SCA ?

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Presentation Transcript


Quels traitements antithrombosants dans les sca l.jpg

Quels traitements antithrombosants dans les SCA ?

G de Gevigney

Hôpital Cardiologique

Lyon, France

Journées de l’AFL

Beyrouth

11-12 mai 2007


Introduction l.jpg

Introduction

  • Aspirine

  • Héparine

  • Clopidogrel

  • HBPM

  • Thrombolytiques

  • Anti GP2B3A

  • Fondaparinux

  • Bivalirudine


Best of 2004 des valvulopathies l.jpg

Les acquis

dans les SCA

ST+ et ST-

Best-of 2004 des valvulopathies


Acute coronary syndromes without st evidence for aspirin l.jpg

Cairns

Lewis

Theroux

Wallentin

Pooled

0

1.0

2.0

Favors Aspirin

Favors Placebo

Acute Coronary Syndromes Without ST Evidence for Aspirin

Relative Risk — Death or MI


Acute coronary syndromes without st evidence for heparin use ufh asa versus asa l.jpg

Relative Risk of Death or MI

Theroux (n = 243)

RISC (n = 399)

Cohen (n = 69)

Cohen (n = 214)

Holdright (n = 185)

Gurfinkel (n = 143)

Overall (n = 1353)

2.66

6.87

P = 0.06

0

0.5

1

1.5

2

ASA Better

ASA + UFH Better

Acute Coronary Syndromes without ST Evidence for Heparin Use (UFH + ASA versus ASA)

Oler A, JAMA 1996


Clopidogrel crit re de jugement principal tous patients l.jpg

% de patients présentant un événement ischémique

( décès vasculaire, IDM, AVC)

14

12

10

8

6

4

2

0

Clopidogrel Critère de jugement principal tous patients

Le bénéfice apparait dès les premières heures et continue de croître à 12 mois

20% RRR

p=0.00009

n=12 562

Traitement standard

Clopidogrel + traitement standard

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

Suivi en mois

The CURE Investigators. N Eng J Med August 2001


Slide7 l.jpg

PCI-

Résultats à long terme de la randomisation à la fin du suivi

Cumulative hazard rates

0.15

12.6%

31% RRR

p=0.002

n=2658

8.8%

0.10

Tt conventionnel

Clopidogrel + tt conventionnel

0.05

Critére: IDM + décès vasculaire

0.0

0

10

40

100

200

300

400

Jours de suivi

a

b

a = délais médian randomisation /ACP (10 jours)

b = 30 jours aprés ACP


Les acquis dans les sca l.jpg

Les acquis dans les SCA

  • Thrombolytiques

    • SCA ST +

    • échec dans SCA ST -

  • AntiGP-IIB-IIIA

    • SCA ST -


  • Best of 2004 des valvulopathies9 l.jpg

    HBPM

    Best-of 2004 des valvulopathies


    Slide10 l.jpg

    IDM ST+

    20056 pts

    fibrinolyse

    randomisée, double aveugle

    ENOXAPARINE

    Bolus IV puis 1mg/kg SC 2 fois par jour si

    < 75ans pas bolus et 0.75mg/kg si >75ans

    durant toute l’hospitalisation

    HNF

    durant 48H

    30 jours

    Critères 1aires: décès et IDMCritères IIaires : hémorragies majeures

    HBPM

    IDM ST+

    EXTRACT TIMI 25

    Exclusion : choc

    créat>220

    Antmann EM NEJM 2006 354


    St primary end point death or nonfatal mi l.jpg

    ST + : Primary End Point Death or Nonfatal MI

    48 h

    UFH

    12.0%(1223)

    206 events

    9.9%(1017)

    ENOX

    Primary End Point (%)

    5.2%

    Relative Risk0.83 (0.77 to 0.90)P<0.0001

    4.7%

    RR0.90 (0.80 to 1.01)P=0.08

    UFH

    ENOX

    Days


    Bleeding endpoints timi 30 days l.jpg

    Bleeding Endpoints (TIMI) 30 Days

    UFH

    ENOX

    ARD 0.7%RR 1.53P<0.0001

    ARD 0.4%RR 1.39P = 0.014

    ARD 0.1%RR 1.27P = 0.14

    % Events

    Major Bleed(fatal + nonfatal)

    NonfatalMajor Bleed

    ICH


    M ta analyse hbpm vs hnf st thrombolys l.jpg

    Méta analyse HBPM vs HNF: ST+ thrombolysé

    Eikelboom JW et Al Circulation 2005


    M ta analyse hbpm vs hnf st thrombolys14 l.jpg

    Méta analyse HBPM vs HNF ST+ thrombolysé

    Outcomes during hospitalization/at 7 days with LMWH vs UFH

    Eikelboom JW et Al Circulation 2005


    Slide15 l.jpg

    HBPM

    SCA ST-

    décès ou infarctus à 30 jours

    saignements majeurs : pas de différence significative

    Elkelboom Lancet 2000; 355: 1936


    D c s et idm 30 jours l.jpg

    1.0

    0.95

    0.9

    % patients sans décès ni IDM

    0.85

    Enoxaparin

    UFH

    0.8

    0

    5

    10

    15

    20

    25

    30

    Jours après randomisation

    HBPM

    Décès et IDM à30 jours

    SCA ST- SYNERGY

    9978 patients SCA ST- randomisés HNF vs enoxaparine avec 92% patients coronarographiés

    Ferguson J JAMA 2004 252 :45-54


    Efficacy and safety outcomes with consistent therapy including crossovers l.jpg

    Efficacy and Safety Outcomes With Consistent Therapy (Including Crossovers)

    HR [95%]

    0.82 [0.73-0.95]

    ®

    18%

    RRR

    Patients (%)

    UFH

    ENOX

    HR=hazard ratio.

    SYNERGY Trial Investigators. JAMA. 2004;292:45-54.


    Slide18 l.jpg

    HBPM

    SCA ST- SYNERGY

    Complications hémorragiques

    EnoxaparinUFH(n = 4993)(n = 4985)P-value

    GUSTO severe2.92.40.106

    TIMI major - clinical: 9.17.60.008 CABG-related6.85.90.081 Non-CABG-related2.41.80.025

    H/H drop - algorithm15.212.50.001

    Any RBC transfusion17.016.00.155

    ICH< 0.1< 0.1NS

    Ferguson J JAMA 2004 252 :45-54


    Slide19 l.jpg

    HBPM

    • Chez patients avec SCA ST- HBPM au moins aussi efficace qu’HNF; avantages :

      . administration SC

      . pas surveillance coagulation

      . meilleure prédictibilité et stabilité traitement

    • Chez Patients avec IDM ST+ avant 75 ans utilisation possible


    Best of 2004 des valvulopathies20 l.jpg

    AntiGP IIB III A

    Best-of 2004 des valvulopathies


    Best of 2004 des valvulopathies22 l.jpg

    Fondaparinux

    Best-of 2004 des valvulopathies


    Slide23 l.jpg

    Anticoagulants

    Voie extrinsèque

    (facteur tissulaire)

    Voie intrinsèque

    Rappels

    XIIa

    VIIa

    Héparine / HBPMAT-III dépendant)

    XIa

    IXa

    Hirudine/Hirulog

    bivalirudine

    Antithrombine exclusifs

    Xa

    polysaccharides

    fondaparinux

    Agents anti Xa exclusifs

    Thrombine (IIa)

    Thrombine-Fibrine


    Slide24 l.jpg

    Anti-Xa

    Fondaparinux

     pentasaccharide synthétique

     élimination rénale

     demi-vie d’élimination 17-21H

     contre-indication : insuffisance rénale sévère

     pas de cas de thrombopénie induite décrite  pas de surveillance numération plaquettaire


    Slide29 l.jpg

    Fondaparinux

    CONCLUSION OASIS 5

    • efficacité similaire fondaparinux/enoxaparine

    • réduction hémorragies avec fondaparinux entrainant diminution mortalité

    • limites : seulement 60% patients coronarographiés, 33% population a eu une ATL

      groupe enoxaparine a reçu HNF pour angioplastie

      65% patients sous clopidogrel

      lors angioplastie cas thrombus dans cathéter

    YUSUF S NEJM 2006 1464-76


    Oasis 6 randomized double blind double dummy l.jpg

    OASIS 6: Randomized, Double Blind, Double Dummy

    12,000 Patients with STEMI < 12 h of symptom onset

    Inclusion: ST   2 mm prec leads or  1 mm limb leads

    Exclusion: Contra-ind. for anticoagulant, INR>1.8, pregnancy, ICH<12 mo.

    Lytics (SK, TPA, TNK, RPA), Primary PCI or no reperfusion (eg. late)

    Stratification

    UFH not indicated

    UFH indicated

    Randomization

    Randomization

    Fondaparinux

    2.5 mg

    Placebo

    Fondaparinux

    2.5 mg

    UFH


    Primary efficacy outcome death mi at 30 days l.jpg

    Primary Efficacy OutcomeDeath/MI at 30 Days

    0.12

    UFH/Placebo

    0.10

    Fondaparinux

    0.08

    0.06

    Cumulative Hazard

    HR 0.86

    95% CI 0.77-0.96

    P = 0.008

    0.04

    0.02

    0.0

    0

    3

    6

    9

    12

    15

    18

    21

    24

    27

    30

    Days


    Death at study end 3 or 6 months l.jpg

    Death at Study End (3 or 6 months)

    0.12

    UFH/Placebo

    0.10

    Fondaparinux

    0.08

    0.06

    Cumulative Hazard

    HR 0.88

    95% CI 0.79-0.99

    P = 0.029

    0.04

    0.02

    0.0

    0

    18

    36

    54

    72

    90

    108

    126

    144

    162

    180

    Days


    Slide33 l.jpg

    Severe hemorrhage at 30 days


    Slide34 l.jpg

    Fondaparinux

    OASIS 6

     randomisation complexe

     fondaparinux pas supérieure à l’HNF

     plus complications lors angioplastie groupe fondaparinux

     intérêt fondaparinux si pas de revascularisation par angioplastie envisagée

    YUSUF S JAMA 2006 1519-30


    Best of 2004 des valvulopathies35 l.jpg

    Bivalirudine

    Best-of 2004 des valvulopathies


    Slide36 l.jpg

    Anticoagulants

    Voie extrinsèque

    (facteur tissulaire)

    Voie intrinsèque

    Rappels

    XIIa

    VIIa

    Héparine / HBPMAT-III dépendant)

    XIa

    IXa

    Hirudine/Hirulog

    bivalirudine

    Antithrombine exclusifs

    Xa

    polysaccharides

    fondaparinux

    Agents anti Xa exclusifs

    Thrombine (IIa)

    Thrombine-Fibrine


    Study design first randomization l.jpg

    Study Design – First Randomization

    Medical

    management

    UFH/Enox

    + GP IIb/IIIa

    (n=4,603)

    PCI

    Bivalirudin

    + GP IIb/IIIa

    (n=4,604)

    Angiography within 72h

    R*

    Bivalirudin

    Alone

    (n=4,612)

    CABG

    Moderate and high risk unstable angina or NSTEMI undergoing an invasive strategy (N = 13,819)

    33%

    Moderate

    and high

    risk ACS

    (n=13,819)

    56%

    Aspirin in all

    Clopidogrel

    dosing and timing

    per local practice

    11%

    *Stratified by pre-angiography thienopyridine use or administration


    Study design second randomization l.jpg

    Study Design – Second Randomization

    UFH/Enox

    + GP IIb/IIIa

    (N=4,603)

    GPI upstream (N=2294)

    GPI CCL for PCI (N=2309)

    Bivalirudin

    + GP IIb/IIIa

    (N=4,604)

    GPI upstream (N=2311)

    R*

    GPI CCL for PCI (N=2293)

    Bivalirudin

    Alone

    (N=4,612)

    Moderate and high risk unstable angina or NSTEMI undergoing an invasive strategy (N = 13,819)

    Moderate

    and high

    risk ACS

    (n=13,819

    Aspirin in all

    Clopidogrel

    dosing and timing

    per local practice

    *Stratified by pre-angiography thienopyridine use or administration


    Ischemic composite endpoint death mi unplanned revascularization for ischemia l.jpg

    Ischemic Composite Endpoint(Death, MI, unplanned revascularization for ischemia)

    30 day

    P

    (log rank)

    1 year

    P

    (log rank)

    Estimate

    Estimate

    p=0.55

    UFH/Enoxaparin + IIb/IIIa

    7.4%

    16.3%

    0.36

    0.38

    Bivalirudin + IIb/IIIa

    7.8%

    16.5%

    0.34

    0.31

    Bivalirudin alone

    7.9%

    16.4%

    UFH/Enoxaparin + GPI vs. Bivalirudin + GPI vs. Bivalirudin Alone

    25

    20

    15

    Ischemic Composite (%)

    10

    Bivalirudin+GPI vs. Hep+GPI

    HR [95% CI] = 1.05 (0.94-1.16)

    5

    Bivalirudin alone vs. Hep+GPI

    HR [95% CI] = 1.05 (0.95-1.17)

    0

    0

    30

    60

    90

    120

    150

    180

    210

    240

    270

    300

    330

    360

    390

    Days from Randomization


    Myocardial infarction l.jpg

    Myocardial Infarction

    p=0.24

    UFH/Enoxaparin + IIb/IIIa

    Bivalirudin + IIb/IIIa

    Bivalirudin alone

    UFH/Enoxaparin + GPI vs. Bivalirudin + GPI vs. Bivalirudin Alone

    15

    30 day

    P

    (log rank)

    1 year

    P

    (log rank)

    Estimate

    Estimate

    4.4%

    6.2%

    4.6%

    0.69

    6.4%

    0.63

    10

    4.8%

    0.36

    7.1%

    0.10

    MI (%)

    5

    0

    0

    30

    60

    90

    120

    150

    180

    210

    240

    270

    300

    330

    360

    390

    Days from Randomization


    Mortality 524 total deaths at 1 year l.jpg

    Mortality: 524 total deaths at 1-year

    p=0.90

    UFH/Enoxaparin + IIb/IIIa

    Bivalirudin + IIb/IIIa

    Bivalirudin alone

    P

    (log rank)

    1 year

    P

    (log rank)

    Estimate

    Estimate

    1.4%

    4.4%

    0.53

    0.93

    1.6%

    4.2%

    0.39

    0.66

    1.6%

    3.8%

    UFH/Enoxaparin + GPI vs. Bivalirudin + GPI vs. Bivalirudin Alone

    5

    Bivalirudin+GPI vs. Hep+GPI

    HR [95% CI] = 0.99 (0.80-1.22)

    4

    Bivalirudin alone vs. Hep+GPI

    HR [95% CI] = 0.95 (0.77-1.18)

    3

    Mortality (%)

    2

    30 day

    1

    0

    0

    30

    60

    90

    120

    150

    180

    210

    240

    270

    300

    330

    360

    390

    Days from Randomization


    Slide42 l.jpg

    Major Bleed only (without MI) (N=551)

    12.5%

    MI only (without Major Bleed) (N=611)

    8.6%

    No MI or Major Bleed (N=12,557)

    Both MI and Major Bleed (N=94)

    28.9%

    3.4%

    Impact of MI and Major Bleeding (non-CABG) in the First 30 Days on Risk of Death Over 1 Year

    1 yearEstimate

    30

    28.9%

    25

    20

    Mortality (%)

    15

    12.5%

    10

    8.6%

    5

    3.4%

    0

    0

    30

    60

    90

    120

    150

    180

    210

    240

    270

    300

    330

    360

    390

    Days from Randomization


    Conclusions l.jpg

    Conclusions

    • In patients with moderate and high risk ACS undergoing an early invasive strategy with the use of GP IIb/IIIa inhibitors

      • Bivalirudin is an acceptable substitute for either unfractionated heparin or enoxaparin

    • Compared to either UFH/enoxaparin with GP IIb/IIIa inhibitors or bivalirudin with GP IIb/IIIa inhibitors

      • A bivalirudin alone strategy results in marked reduction of bleeding at 30 days, and similar rates of mortality and composite ischemia at 1-year

    • The results of this study further establish the important relationship between iatrogenic bleeding complications and subsequent mortality in patients with ACS


    Slide44 l.jpg

    Recommandations actuelles

     si enoxaparine


    Slide45 l.jpg

    Conclusions

    • pas de recommendations par rapport fondaparinux et bivalirudine

    • important de prendre en compte le risque hémorragique


    Best of 2004 des valvulopathies46 l.jpg

    CONCLUSIONS

    Best-of 2004 des valvulopathies


    Prise en charge des sca sans l vation du segment st l.jpg

    Prise en charge des SCA sans élévation du segment ST


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