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胃癌的规范化治疗与现状 湘雅医院肿瘤科 钟美佐

胃癌的规范化治疗与现状 湘雅医院肿瘤科 钟美佐. 一例特发性脊柱侧弯患者的护理 脊柱外科一病室. 规范化治疗 指南 循证医学 个体化治疗 经验性治疗 综合治疗. 化疗 放疗 手术 分子靶向药物 生物免疫 BSC…. 化疗现状. 主要药物. 氟脲嘧啶类： 5-FU ；希罗达； S-1….. 铂类 ; 顺铂 ; 奥沙利铂等 紫杉类 : 紫杉醇 ; 多西他赛 ; 紫杉醇脂质体 ; 白 蛋白紫杉醇等 蒽环类 : 表阿酶素 ; 吡喃阿酶素等 CP-11 分子靶向药物 ……. 常用的化疗方案.

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胃癌的规范化治疗与现状 湘雅医院肿瘤科 钟美佐

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  1. 胃癌的规范化治疗与现状湘雅医院肿瘤科 钟美佐 一例特发性脊柱侧弯患者的护理 脊柱外科一病室

  2. 规范化治疗 • 指南 循证医学 • 个体化治疗 经验性治疗 • 综合治疗

  3. 化疗 放疗 手术 分子靶向药物 生物免疫 BSC…

  4. 化疗现状

  5. 主要药物 • 氟脲嘧啶类：5-FU；希罗达；S-1….. • 铂类;顺铂;奥沙利铂等 • 紫杉类:紫杉醇;多西他赛;紫杉醇脂质体;白 蛋白紫杉醇等 • 蒽环类:表阿酶素;吡喃阿酶素等 • CP-11 • 分子靶向药物……

  6. 常用的化疗方案 PF; ECF; EOX; DCF; TCF; FOLFOX系列; FOLFIRI; 单药; 联合分子靶向药物…

  7. 上述方案中氟脲类是基础药物

  8. NHCO - (CH ) CH 2 4 3 F N O N CH 3 O O OH OH OH F HN Cl O N O O F HN N HO O N O O O O N HN F O H N HN F COOK O HN O N O N N H H O O N H 氟尿嘧啶药物：经历了三代分子的发展90年代后期进入靶向口服时代 第三代： 靶向口服： 高效、低毒 提高5-FU 靶向性 降低毒性 Capecitabine 组织细胞靶向 1998年 Approve in 2007 (Gastric ca.) 模拟静脉输注 第二代： 全身性口服： 模拟静脉给药 提效、增毒 低毒则低效 替吉奥 S-1 替加氟 Tegafur 优福定 UFT 1967年 1976年 1991年 全身化疗 1957年 第一代： 全身静脉： 有效、高毒 改进用药方式iv、bolus、CIV…… 5-FU Approve in 1968

  9. 替加氟，UFT，替吉奥 替加氟 肝脏P450酶 传统药物在全身形成浓度基本一致的5-FU池 成为发挥疗效和产生毒性的基础 5-FU 5-FU 16 16 19.5 mg/kg (MTD) 3 3 Muscle 14 14 12 12 Plasma 2 2 血浆 组织 5-Fu 池 10 10 肿瘤 Tumor 8 8 1 1 胃肠道 6 6 0 0 4 4 骨髓及其他 0 0 1 1 2 2 2 2 抗肿瘤与毒副作用 0 0 8 0 0 2 2 4 4 6 6 降解与排泄 Ishikawa T et al., Biochem Pharmacol, 55: 1091-1097 (1998)

  10. 卡培他滨的肿瘤靶向机制不会形成高浓度的血浆5FU池卡培他滨的肿瘤靶向机制不会形成高浓度的血浆5FU池 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0 卡培他滨® 5'-DFCR 5-FU 时间（小时） 血浆的5FU池被毒性更低的卡培他滨取代 0 2 4 6 8 10 卡培他滨 口服 毒性低 卡培他滨 5‘DFCR 5’DFUR TP酶 抗肿瘤活性 Reigner B, et al. Clin pharmacokinet 2001;40:85

  11. 优效性研究证实：接受希罗达为基础化疗方案的胃癌患者，OS优于接受CIV 5-FU为基础化疗方案者，总体死亡风险下降13％ Survival (%) 100 80 60 40 20 0 5-FU Xeloda 9.4 months(95% CI: 265­305 days) 10.6 months (95% CI 300­343 days) HR＝0.87，95％CI 0.77-0.98，P＝0.02 0 1 2 3 4 5 6 Time since randomisation (years) Number at risk 5-FU Cape 664 220 42 8 2 654 243 55 12 3 1 Okines, et al.Annals of oncology. 2009 May

  12. 希罗达在保证疗效的基础上更容易耐受 • 近期口服氟尿嘧啶治疗晚期胃癌的国际III期临床安全性组间比较(3/4 度不良事件)

  13. 希罗达初步实现高效低毒 • 国内组织进行两个多中心研究间的比较

  14. 以含希罗达联合化疗作为胃癌化疗的基础化疗 87% 选择 XP

  15. 希罗达成为胃癌治疗的基石药物 希罗达® 紫杉类 铂类 顺铂 （XP、XEC） 紫杉醇 （XT） 奥沙利铂 （XO、XEO） 多西紫杉醇 （XD） 分子靶向 Lapatini （LOGic） Panitumumab （REAL-3） Herceptin （ToGA） Avastin （AVAGAST） Cetuximab （EXPAND） ……

  16. 小 结 • 提高药物靶向性是抗肿瘤药物的发展方向，全身性给药不能区分肿瘤与正常组织决定了唯有更高的靶向性才能真正实现减毒增效 • 卡培他滨肿瘤靶向机制突破了先前口服氟尿嘧啶模拟静脉给药的机制，血浆组织内5FU浓度降低。初步实现了高效基础上安全性的提升 • 在此基础上，希罗达较传统静脉5FU具有药物经济学优势；且获得国际国内各种权威指南的推荐 • 分子靶向药物的III期临床多以希罗达作为化疗的基础药物, 显示出希罗达是胃癌化疗的新标准

  17. S-1

  18. S-1作用机理 替加氟 肝脏P450酶 肿瘤 抗肿瘤活性 5-Fu FdUMP DPD 胃肠道 OPRT 神经毒性 胃肠道毒性 F-β-Ala FdUMP 吉莫斯特 氧嗪酸钾 骨髓毒性 FdUMP 骨髓 降解 磷酸化

  19. 替吉奥胶囊成分及组方比例 替加氟 吉莫斯特 氧嗪酸钾

  20. S-1各组分名称及其作用

  21. S-1 为什么以替加氟为药物主体？ • 替加氟(FT-207)为5-Fu的前体药物，能在体内转化为5-Fu而发挥其抗肿瘤活性，在肿瘤组织内维持较高浓度 • 口服吸收好，具有优良生物利用度 • 给药方便 • 化疗指数为5-FU的2倍，毒性仅为5-FU的1/4-1/7

  22. S-1 为什么选择吉莫斯特？ • CDHP主要在肝脏分布，能够选择性抑制在肝二氢嘧啶脱氢酶（DPD），阻止5-Fu的分解代谢，从而使由替加氟转变成5-FU以高浓度持续存在，增强了抗肿瘤作用 • 有助于长时间维持血浆中和肿瘤组织中5-Fu有效浓度，取得与5-Fu持续静脉输注类似的疗效

  23. S-1 为什么选择氧嗪酸钾？ • Oxo口服给药后主要对消化道内分布的乳清酸磷酸核糖转移酶（ORPT）有选择性拮抗作用，抑制5-FU磷酸化转变为5-FUMP，减少5-Fu对消化道粘膜的损害等副作用可达80％ • Oxo在胃肠组织中具有很高的分布浓度，从而影响5-Fu在胃肠道的分布，进而降低5-Fu消化道毒性

  24. 化疗方案的选择 PF; ECF; EOX; DCF; TCF; FOLFOX系列; FOLFIRI; 单药; 联合分子靶向药物…

  25. 晚期胃癌依然无公认的”标准方案“ • CF（PF） • 1991年，Lacave等首先报道：RR达41.5%，OS为10.6月 • 优点：组成简单，花费少 • 仍在欧美国家作为晚期胃癌的基础方案 • 在亚洲，如日本，韩国，中国等也广泛应用

  26. ECF • 1991年最早报道 • 1994-1999年先后有6篇报道，有效率在15.3%~71% • Wanger的Meta分析了501例患者，结果示该方案优于PF方案 • 主要毒副反应为3/4度的中性粒细胞减少（32%-41.7%） • 依然是目前常用的化疗方案

  27. EOX • O（OXA)-DDP • CAP—5-FU • REAL2 3期临床研究（英国59家和澳大利亚2家研究中心 1002例晚期胃癌患者 • ECF ECX EOF EOX • 结果:EOX的PFS,OS,ORR均最优

  28. DCF TCF • FOLFOX FLO • FOLFIRI • IF • XP • X; S-1

  29. 加紫杉方案的探讨： TEX方案（多西他赛、奥沙利铂，卡培他滨） 转移性或局部进展胃癌患者 脏器功能适合 PS评分0-2 既往无化疗 (可辅助治疗) (n=49) TEX 方案 多西他赛：35 mg/m2 d1, d8 奥沙利铂：70 mg/m2 d1, d8 卡培他滨：800 mg/m2 d1-14 bid • 主要终点: PFS • 次要终点: ORR, 次级切除率等 Arnold et al ASCO 2010 (abstract no. 4099)

  30. 疗效 • 部分缓解: 45%；疾病稳定： 29% • 6个月PFS率：55%,中位PFS： 6.3个月 (0-17.6). • 次级切除 (R0)： 8位患者(16%). • 结论 • TEX是一个有效的耐受性良好的方案； • TEX与其他含静脉用5-FU三药方案PFS疗效上具有可比性： DCF 5.6 月，FLOT 5.2 月。但 TEX方案带来的临床获益是建立在口服氟尿嘧啶基础之上。 Arnold et al ASCO 2010 (abstract no. 4099)

  31. 胃癌基础化疗方案的确立和探讨 • 氟尿嘧啶是基础： • 5-FU ；S-1； 卡培他滨 • ＋紫杉类？ • ＋奥沙利铂？ • ＋伊立替康？ • +蒽环类？

  32. BSC1 FAMTX2 CF3 IF4 ECF5 EOF5 DCF3 XP6 ECX5 EOX5 Months 1. Pyrhönen et al. Br J Cancer 1995; 2. Vanhoefer et al. J Clin Oncol 20003. Van Cutsem et al. J Clin Oncol 2006; 4. Dank et al. ASCO 2005; 5. Cunningham et al. NEJM 2008; 6. Kang et al. ECCO 2007

  33. 化疗联合分子靶向治疗

  34. 分子靶向治疗的种类 EGFR 靶向药物：表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFRTKI），抗EGFR单抗，抗HER-2单抗 细胞周期抑制剂 细胞凋亡促进剂 基质金属蛋白酶抑制剂 血管生成抑制剂 其他靶向治疗

  35. 大分子靶向药物唯有和化疗联合才能取得较好疗效（Phase II） 1.Shah et al. J Clin Oncol,2006;24;6201; 2.DL Fabio et al. ESMO,2006,Abstract 1077PD; 3.Pinto et al. Ann Oncol 2007; 4.Lordick et al. Ann Oncol 2008

  36. 分子靶向联合化疗的大型临床研究ToGA 研究 全球、多中心、随机、开放III期临床研究 5-FU 或 希罗达a+ 顺铂 (n=290) 3807 位患者接受筛选1 810 HER2-阳性 (22.1%) HER2-阳性晚期胃癌患者(n=584) R 5-FU 或 希罗达a+ 顺铂 + 赫赛汀 (n=294) • 分层因素 • 局部晚期或转移性 • 胃体部 vs 胃食管连接部 • 可测量 vs 不可测量 • ECOG 评分 0-1 vs 2 • 希罗达 vs 5-FU a由研究者的判别来选择GEJ, 胃食管连接部 1Bang et al; Abstract 4556, ASCO 2009

  37. 分子靶向赫赛汀显著提高 OS 中位OS 13.811.1 1.0 Event 事件 167182 HR 0.74 95% CI 0.60, 0.91 p 值 0.0046 0.9 FC + T 0.8 FC 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 11.1 13.8 0.1 0.0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 Time (months) No. at risk 294 290 277 266 246 223 209 185 173 143 147 117 113 90 90 64 71 47 56 32 43 24 30 16 21 14 13 7 12 6 6 5 4 0 1 0 0 0 Van Cutsem et al. J Clin Oncol 27:18s, 2009 (suppl; abstr LBA4509) T, trastuzumab

  38. 次要终点: PFS也获得明显延长 中位PFS 6.75.5 Event 1.0 事件 226235 HR 0.71 95% CI 0.59, 0.85 p 值 0.0002 0.9 FC + T 0.8 FC 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 5.5 6.7 0.1 0.0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 Time (months) No. at risk 294 290 258 238 201 182 141 99 95 62 60 33 41 17 28 7 21 5 13 3 9 3 8 2 6 2 6 1 6 1 4 0 2 0 0 0 Van Cutsem et al. J Clin Oncol 27:18s, 2009 (suppl; abstr LBA4509)

  39. ToGA的意义 首次证实: 在HER2阳性晚期胃癌中，曲妥珠单抗联合标准化疗显著延长患者生存 对胃癌治疗的影响: HER2阳性的晚期胃或胃食管结合部腺癌患者，曲妥珠单抗可与全身化疗联合应用 化疗方案： 氟尿嘧啶类 （5-FU 卡培他滨）+ 铂类

  40. 2010 ASCO 胃癌分子靶向的相关研究 • 晚期胃癌 • CALGB 80403/ECOGE1206（phase II） • AVAGAST （phase III） • 可手术胃癌 • MAGIC 2 (phase III)

  41. 进展期胃癌分子靶向联合化疗展望 • 与化疗的结合不可缺少 • 期待分子靶向药物带来更多的突破 • VEGFR, EGFR通路 • 靶向药物之间的联合？

  42. 总 结 • 1.如何选择胃癌的化疗方案取决于许多因素 • 患者的状况；肿瘤的生物学特性；社会因素…… • 2. 掌握并应用好综合治疗，规范化治疗，个体化治疗的原则与措施，力求每个病人获得最佳疗效，需不断努力，探索，总结。 化疗仅仅是治疗中的一部分。

  43. ThankYou

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