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Actualités sur le traitement des infections à Staphylocoque résistant à la méticilline. Commission spécialisée des anti-infectieux CHU Nancy 26 mars 2013 E. Jeanmaire. Pénicilline G Amoxicilline Ticacilline. Augmentin Tazocilline. Pénicilline M: Oxacilline, Méticilline. Céphalosporines
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Actualités sur le traitement des infections à Staphylocoque résistant à la méticilline Commission spécialisée des anti-infectieux CHU Nancy 26 mars 2013 E. Jeanmaire
Pénicilline G Amoxicilline Ticacilline Augmentin Tazocilline Pénicilline M: Oxacilline, Méticilline Céphalosporines Carbapénème Nvelles céphalosporines Ceftaroline, Ceftobiprole Souche sauvage S S S S S Souche sécrétrice de pénicillinases (plasmide) 95% des SAMS R S S S S Souche avec gène mecA (PLP2a) SAMR 20-30% à l’hôpital 1-2% en ville R R R R S SAMR co 1993 Apparition de SAMR1962 GISA1997 1970 Vancomycine 1988 Teicoplanine 2002 Linézolide 1961 Méticilline 2007 Daptomycine Historique des résistances de Staphylococcus aureus • SA et pénicilline • Apparition des résistances 2013Ceftaroline
Glycopeptides • Phénomènes de résistance • 1997: GISA (glycopeptides intermediate S. aureus; CMI vanco:8 mg/L; CMI teico:16 mg/L) • 1 à 2 % des S. aureus • h-GISA (résistance hétérogène): • <10% des SAMR en France • VRSA (Vancomycin resistant S. aureus): acquisition de gènes de résistance des Entérocoques
Etude prospective sur 400 épisodes de bactériémies à SARM ; USA N = 38 N = 90 N = 40 N = 246
Nouvelles recommandations CA-SFM (2011) • Comité de l’Antibiogramme de la Société Française de Microbiologie. • Changement des breakpoints pour les staphylocoques vis-à-vis des glycopeptides
Les anti-SARM Glycopeptides AVANTAGES INCONVENIENTS • Traitement de référence des infections graves à SAMR • Bonne diffusion dans les séreuses: plèvre, péricarde, péritoine • Utilisation possible chez femme enceinte et enfant • Utilisation possible en monothérapie et bithérapie (aminoside, rifampicine) • Faible coût • Emergences de résistances: moindre efficacité si CMI>1 mg/L • Usage uniquement parentéral • Adaptation chez IR, IH • Surveillance des taux plasmatiques • Bactéricidie lente • Mauvaise diffusion dans LCR en l’absence d’inflammation, dans surfactant alvéolaire • Mauvaise efficacité contre SAMS
Alternatives aux glycopeptides • Linézolide • Daptomycine • Ceftaroline
Linézolide : Zyvoxid* Inhibition de la synthèse protéique → Pas de résistance croisée
AMM • Pneumonies nosocomiales • Pneumonies communautaires • Infections compliquées de la peau et des tissus mous
Pneumonies nosocomiales à SARM • Etude prospective, internationale, en double-aveugle. • 448 pneumopathies nosocomiales • Supériorité du Linézolide sur la vancomycine • Pas de différence sur la mortalité à J60
Peau et tissus mous • Méta-analyse des essais cliniques sur infections de la peau et des tissus mous ayant utilisé la vancomycine comme comparateur • Supériorité du linézolide sur la vancomycine
Les anti-SAMR Oxazolidinones INCONVENIENTS AVANTAGES • Durée < 28j • Surveillance NFS 1X/semaine si durée >10-14j • Surveillance des lactates • Interactions médicamenteuses: • CI: IMAO, IRS, Triptans, sympathomimétiques, vasopresseurs, dopaminergiques • rifampicine, warfarine, • Bactériostatique • Voieorale • Aucunajustementposologique • Bonne diffusion danspoumons, LCR
Daptomycine : Cubicin*Lipopeptide cyclique • Arrêt de synthèse de l’ADN, ARN, protéines • Pas de lyse bactérienne, moins de phénomènes inflammatoires • Actif même sur les bactéries en phase stationnaire de croissance
Posologies (AMM actuelle) • Peau et tissus mous sans bactériémie : • 4 mg/kg/j IV en 1 fois • Bactériémie et endocardite du coeur droit : • 6 mg/kg/j en 1 fois. • Passer à 1 X / 48 h si clairance < 30 mL/min • En post-dialyse le cas échéant
Résistances à la daptomycine • A 6 mg/kg/j en monothérapie, risque d’émergence de mutants avec CMI plus élevées. • Risque prévenu par : • Association rifampicine • Association gentamicine • Posologies 8-10 mg/kg/j dans les infections sévères (os, coeur) • Bonne tolérance (Modèle de végétations in vitro) Rose WE et al. Antimicrob Ag Chemother 2008
Validations cliniques • Peau et tissus mous. (Arbeit. Clin Infect Dis 2004) • Endocardites droites et bactériémies à S. aureus. (Fowler. NEJM 2006) • Pied diabétique . (Lipsky. J Antimicrob Chemother 2005) • Inactif dans les infections pulmonaires (inactivé par le surfactant) +++
Daptomycine et infections de prothèse articulaire ? Byren et al. AAC 2012 • 75 patients • Chirurgie 2 temps après 6 semaines d’antibiotique • SASM, SARM ou SCN • Randomisation : • Gpe Daptomycine 6 mg/kg/j, Gpe Daptomycine 8 mg/kg/j • Comparateur : vancomycine, Téïcoplanine, ou péni M • Tendance à une plus grande efficacité pour la daptomycine : 58,3 % et 60,9 % vs 38,1 % pour le comparateur • Mais traitements comparateurs « inhabituels » : monothérapies, pas de rifampicine
Les anti-SAMR Lipopeptide : Daptomycine AVANTAGES INCONVENIENTS • Adaptation si IR sévère • Surveillance et dosage hebdomadaire des CPK • Inactivation par le surfactant pulmonaire • Nécessité d’augmenter les doses à 8-10 mg/kg/j • Bactéricidie rapide • Action sur bactérie en phase stationnaire et de croissance • Action sur biofilm ++ • 1 administration par j • Adaptation seulement si IR sévère: 1 dose / 48h
Vancomycine Teicoplanine TARGOCID Daptomycine CUBICIN Linézolide ZYVOXID Administration IV IV, IM IV IV, p.o. Bactéricidie Lente 48h Lente 48h rapide Bactériostatique rapide Association aminosides, rifampicine, fosfomycine Gentamycine, rifampicine antago: vanco Diffusion tissulaire + ++ ++ (sauf poumon) ++ Adaptation ++ ++ + - Intérêt 1 ère intention Si IR, allergie, CMI glycopeptides élevée Infection pulmonaire si IR, CMI glycopeptides élevée, infection LCR Toxicité Néphrotoxique, ototoxique myotoxique hématotoxique Résistance VRSA, h-GISA GISA, SCN - - T1/2 3-9h 70-100h 9h 5-7 h LPP 10-55% 90-95% 98% 31% Coût • 3,66 €/j + dosage • 60,69 €/j + dosage 216,85€/j IV:130€/j ; p.o.:122€/j
Ceftaroline Spectre : • Gram négatif • Gram positif +++ : • Dont SARM (haute affinité pour PLP2a (mecA) • Et pneumocoques résistant aux céphalosporines
Les antiSAMRIDSAInfections cutanées • Indications • (Abcès: incision/drainage) • Abcès + maladie extensive, cellulite, systémique, comorbidités, âge, immunosuppression, difficultés de drainage ou échec, phlébite septique • Cellulite purulente: couvrir le SAMR; ttt 10j • Cellulite non purulente: couvrir le strepto βhémolytique; couvrir le SAMR si échec des βlactamines; ttt 10j • Infections compliquées des tissus mous: associé à un traitement chirurgical
Les anti-SAMRIDSAInfections cutanées • Molécules: • Infections non compliquées: • SAMR seul: PO: clindamycine/ cotrimoxazole/ tetracycline/ linezolide • SAMR et strepto βhémolytique: ajout βlactamine, sauf linezolide • Jamais de Rifampicine • Infections compliquées: • Vancomycine/ Linezolide 600mg*2/ Daptomycine 4mg/kg/jour/ Telavancine 10mg/kg/jour/ Clindamycine 600mg*3
Les anti-SAMRIDSABactériémies et endocardites • Bactériémie non compliquée • Pas d'EI, pas de prothèse, hémocultures – à 2 à 4 jours, apyrexie en 72 h, pas d'embole • Durée 15jours • Vancomycine ou Daptomycine 6mg/kg/jour en monothérapie • Bactériémie compliquée • Durée 4 à 6 semaines • Vancomycine ou Daptomycine de 6 à 10mg/kg/jour en monothérapie
Les anti-SAMRIDSABactériémies et endocardites • Endocardite sur valve native • Durée 6 semaines • Monothérapie • Vancomycine ou Daptomycine de 6 à 8-10mg/kg/jour • Endocardite sur valve prothétique • Durée 6 semaines • Bithérapie Vancomycine + Rifampicine 300mg*3 • + 2 semaines Gentamycine
Les anti-SAMRIDSAPneumopathies • Indications: • Communautaires avec: infiltrats nécrotiques ou cavitaires, empyème • Nosocomiales • Molécules: • Vancomycine • Linezolide 600 mg*2 • Clindamycine 600 mg*3 • Durée: 7 à 21 jours
Les anti-SAMRIDSAOstéo-articulaire • Ostéomyélite • Associé à la chirurgie • IV, PO • Durée 8 semaines +/- 3 mois • Molécules: • Vancomycine IV • Daptomycine IV 6 mg/kg/jour • Cotrimoxazole 4 mg/kg*2 + Rifampicine 600 mg/jour • Linezolide 600 mg*2 • Clindamycine 600 mg*3 • +/- Rifampicine 600 mg/jour (jusqu'à 450 mg*2)
Les anti-SAMRIDSAOstéo-articulaire • Arthrite septique • Drainage • Durée: 3 à 4 semaines • Molécules: identiques • Sur matériel • Orthopédie • Précoce (<2mois post-opératoire ou hématogène précoce ≤3semaines): • Débridement • ATB (cf ostéomyélite) + Rifampicine 600 à 950 mg/jour: 2 semaines • Puis bithérapie 3 à 6 mois: Rifampicine + cotrimoxazole/ fluoroquinolone/ tetracycline/ clindamycine • Tardif ou instable: ablation de matériel
Les anti-SAMRIDSAOstéo-articulaire • Sur matériel • Neurochirurgie: traitement PO prolongé • Ablation de matériel impossible: • Traitement au long cours • Tetracycline • Fluoroquinolone + Rifampicine • Clindamycine
Les anti-SAMRIDSASNC • Indications: associé à évaluation chirurgicale • Méningite • Durée 2 semaines • Abcès cérébral/épidural, empyème SD • Durée 4 à 6 semaines • Thrombose septique du sinus caverneux • Durée 4 à 6 semaines • Molécules: • Vancomycine IV +/- Rifampicine 600 à 900 mg/jour • Ou Linezolide 600 mg*2 ou Cotrimoxazole 5 mg/kg*3