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抗动脉粥样硬化的降脂治疗

抗动脉粥样硬化的降脂治疗. 解放军总医院 叶 平. 动脉粥样硬化 (AS) 发生机制： 2008. AS 发生必备因素： LDL 和单核 / 巨噬细胞（ Nature 2008 ）. 胆固醇升高是 AS 致病性危险因素. 动物试验 流行病学调查 高胆固醇血症相关基因研究 大规模临床试验结果. 1994 4S 1995 WOSCOPS 1996 CARE 1998 AFCAPS/TexCAPS LIPID. 早期研究与安慰剂相比，证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率.

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抗动脉粥样硬化的降脂治疗

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  1. 抗动脉粥样硬化的降脂治疗 解放军总医院 叶 平

  2. 动脉粥样硬化(AS)发生机制：2008

  3. AS发生必备因素：LDL和单核/巨噬细胞（Nature 2008）

  4. 胆固醇升高是AS致病性危险因素 • 动物试验 • 流行病学调查 • 高胆固醇血症相关基因研究 • 大规模临床试验结果

  5. 19944S 1995 WOSCOPS 1996 CARE 1998 AFCAPS/TexCAPSLIPID 早期研究与安慰剂相比，证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率 2001MIRACL 2002 HPSPROSPERALLHAT LLT 2003 ASCOT-LLA 2004 PROVE ITALLIANCECARDSA to Z • 针对特定的高危患者群，使他汀应用范围更广泛 • – ACS，老年人，糖尿病，高血压 • 不仅仅与安慰剂对照 • – 与常规治疗或活性药物对照 在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者，证实了更积极的他汀治疗能进一步获益 2005 TNTIDEAL 证实了他汀在卒中二级预防的作用 2006 SPARCL 14年循证历程彰显他汀价值

  6. 他汀用于一级预防，显著降低事件 WOSCOPS AFCAPS PROSPER HPS ALLHAT ASCOT-LLA CARDS 辛伐40 mg 普伐40 mg 洛伐20-40 mg 辛伐40 mg 普伐40 mg 阿托伐10 mg 阿托伐10 mg 0 1% 5 10 15% 15 20 27% 31% 25 37% 37% 36% 30 35 Vs. 安慰剂 40 Primary end points: WOSCOPS=combination of nonfatal MI, or death from CHD as a first event; AFCAPS/TexCAPS= first acute major event defined as fatal or nonfatal MI, unstable angina, or sudden cardiac death; PROSPER=composite of coronary death, nonfatal MI, and fatal or nonfatal stroke; HPS=mortality and fatal or nonfatal vascular events; ALLHAT=all-cause mortality; ASCOT=nonfatal MI and fatal CHD; CARDS=time to first occurrence of acute coronary heart disease events, coronary revascularization, or stroke. Shepherd J et al. N Engl J Med. 1995;333:1301-1307; Downs JR et al. JAMA. 1998;279:1615-1622; Shepherd J et al. Lancet. 2002;360:1623-1630; Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet .2002;360:7-22; ALLHAT Officers. JAMA. 2002;288:2998-3007; Sever PS et al. Lancet. 2003;361:1149-1158; Colhoun HM et al. Lancet. 2004;364:685-696.

  7. 他汀用于二级预防，显著降低事件 4S CARE LIPID HPS GREACE ALLIANCE 阿托伐10-80 mg vs常规治疗 阿托伐10-80 mg vs常规治疗 普伐40 mg 普伐40 mg 辛伐20-40 mg 辛伐40 mg 0 5 10 17% 24% 24% 15 20 30% 32% 25 30 35 51% 40 45 未特别说明，对照组均为安慰剂 50 55 Primary end points: 4S=total mortality; CARE=5-year event rates of major coronary events (coronary death, nonfatal MI, angioplasty, or bypass surgery) and stroke; LIPID=CHD mortality; HPS=mortality and fatal and nonfatal vascular events; GREACE=death, nonfatal MI, unstable angina, congestive heart failure, revascularization, and stroke; ALLIANCE=time to first cardiac event. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389; Lewis SJ et al. Ann Intern Med. 1998;129:681­689; LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357; HPS Collaborative Group. Lancet. 2002;360:7-22; Athyros VG et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-228; Koren MJ et al. J Am Coll Cardiol. 2004; 44:1772-1779.

  8. 他汀类是否能逆转冠状动脉粥样硬化病变? 期望！ 现实？

  9. 进展 逆转 QCA 研究中，平均LDL-C 与管腔直径狭窄百分比变化 (%DS) 的关系 CCAIT 1.4 安慰剂 1.2 他汀* PLAC I LCAS MARS 1 MAAS CCAIT 0.8 MARS PLAC I 0.6 管腔直径狭窄百分比变化/年 0.4 MAAS 0.2 LCAS 0 40 60 80 100 120 140 160 180 -0.2 -0.4 On-Treatment LDL-C (mg/dL) -0.6 ASTEROID -0.8 -1 * ASTEROID-瑞舒伐他汀; MAAS-辛伐他汀; CCAIT- 洛伐他汀; MARS - 洛伐他汀; LCAS- 氟伐他汀; PLAC I- 普伐他汀

  10. CCAIT 安慰剂 1.4 他汀* 1.2 PLAC I LCAS 1 MARS MAAS CCAIT 0.8 MARS PLAC I 0.6 0.4 进展 管腔直径狭窄百分比变化/年 LCAS MAAS 0.2 0 4045 50 -0.2 逆转 -0.4 接受治疗后的 HDL-C (mg/dL) -0.6 ASTEROID -0.8 -1 QCA 研究中，平均HDL-C 水平与管腔直径狭窄百分比 (%DS) 变化的关系 * ASTEROID-瑞舒伐他汀; MAAS-辛伐他汀; CCAIT- 洛伐他汀; MARS - 洛伐他汀; LCAS- 氟伐他汀; PLAC I- 普伐他汀

  11. Vascular Imaging Technologies Carotid IMT IVUS-PAV QCA-% stenosis CMR

  12. IVUS 测量总斑块体积确定粥样硬化负荷 3.1 mm 3.1 mm

  13. Regressed Lesions (n=182) 15 10 5 0 P<0.001 Change (mm2) P=0.23 P<0.001 Atheroma area (mm2) Lumen area (mm2) EEM area (mm2) Baseline follow-up 斑块逆转中的血管重塑 Baseline IVUS Exam Follow-up IVUS

  14. REVERSAL试验设计 IVUS IVUS 阿托伐他汀 80mg 655例 患者 入选患者：冠心病患者 普伐他汀 40mg 18个月 主要终点:通过IVUS测定的斑块体积变化的百分数 Steven E. Nissen,et al.JAMA. 2004;291:1071-1080

  15. 积极的降脂治疗逆转动脉粥样硬化（REVERSAL）研究积极的降脂治疗逆转动脉粥样硬化（REVERSAL）研究 502名冠心病患者，随访18个月：基线LDL-C：150 mg/dL 主要终点：粥样硬化斑块总的体积变化百分比 P=0.02 2.7* • * 与基线相比有显著进展P=0.001 • # 与基线相比无显著差异P=0.98 进展 逆转 -0.4%# 普伐他汀40mg 阿托伐他汀80mg Nissen S. et al. JAMA 2004;291:1071

  16. 1.8 1.2 0.6 0 -0.6 -1.2 REVERSAL 普伐他汀 CAMELOT 安慰剂 A-PLUS 安慰剂 Progression REVERSAL 阿托伐他汀 Median Change in PAV (%) No Change Pegression Mean 50 60 70 80 90 100 110 120 LDL-C均值 REVERSAL研究结果：阿托伐他汀阻断动脉粥样硬化进展 Nissen S. et al. JAMA 2004;291:1071 Nissen SE et al. JAMA 2006 (in press)

  17. REVERSAL： IVUS显示强化 他汀治疗后 斑块逆转 管腔面积 7.7 mm2 基线时 IVUS 检查结果 斑块截面面积 13.0 mm2 EEM Area 20.7 mm2 管腔面积 9.8 mm2 阿托伐他汀治疗 18个月后 IVUS检查结果 EEM Area 17.1 mm2 斑块截面面积7.4 mm2

  18. REVERSAL研究 LDL-C降低幅度与斑块体积的关系(n=502) 20 15 10 5 Change in Atheroma Volume, mm3 0 50% LDL-C reduction -5 -10 -15 -80 -70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 10 20 % Change in LDL Cholesterol Adapted from Nissen S. et al., JAMA 2004; 291:1071-80.

  19. ASTEROID –研究设计 病人入选标准 CAD, 冠脉造影目标血管: ≥40 mm血管段管腔直径狭窄≤50% 胆固醇水平不限 ≥18 岁 Rosuvastatin 40 mg (n=349 evaluated serial IVUS examinations) 2 0 3 13 4 26 5 39 6 52 7 65 8 78 9 91 10 104 1 –6 Visit: Week: Eligibilityassessment Lipids IVUSLipidsTolerability LipidsTolerability Tolerability LipidsTolerability Tolerability Tolerability IVUSLipids CAD=coronary artery disease; PCI=percutaneous coronary intervention; IVUS=intravascular ultrasound Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565.

  20. 动脉粥样硬化病变体积百分比的中位数 0 -0.1 -0.2 -0.3 -0.4 自基线变化的百分比(%) -0.5 -0.6 -0.7 -0.8 - 0.79% -0.9 * *p<0.001，与基线值相比的差异，Wilcoxon 符号秩和检验 终点分析：动脉粥样硬化病变体积百分比(PAV)的中位数变化 Ref: Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565.

  21. 病变最严重的 10mm 节段中 动脉粥样硬化病变体积变化 校正的动脉粥样硬化病变 中位数 总体积中位数 0 -1 -2 -3 -4 自基线变化的百分比 (%) -5 -6 -7 - 6.8% -8 * -9 - 9.1% -10 * *p<0.001，与基线值相比的差异，Wilcoxon符号秩和检验 终点分析：关键 IVUS 参数的变化 Ref: Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565.

  22. ASTEROID 瑞舒伐他汀40mg/天治疗(2年)后IVUS的结果： • 粥样硬化斑块总体积 (TAV): 212 mm3 →197 mm3 (-7%) • 粥样硬化斑块体积所占百分比 (PAV): 40% → 39% • PAV变化中位数: ↓ 0.8% • 粥样硬化斑块体积 (md-10 mm):65 mm3 → 59 mm3 (-9%) Nissen SE et al. JAMA 2006 ，295 (13):1556-1565.

  23. ASTEROID：IVUS显示冠脉粥样斑块消退 Images courtesy of Cleveland Clinic Intravascular Ultrasound Core Laboratory Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565.

  24. 平均 LDL - C (mg/ dL ) 动脉粥样硬化病变的变化:REVERSAL 和 ASTEROID 2 REVERSAL5 CAMELOT4 普伐他汀 1.5 安慰剂 1 ACTIVATE1 粥样病变体积 百分比＊的变化 （％） 病变进展 安慰剂 0.5 REVERSAL5 - Plus2 A 阿托伐他汀 安慰剂 0 70 50 60 80 90 100 110 120 - 0.5 病变消退 - 1 ASTEROID3 瑞舒伐他汀 †ASTEROID和REVERSAL研究了他汀类药物治疗的有效性；A-PLUS，ACTIVATE和CAMELOT研究了非他汀类药物的疗效，但这些研究中含安慰剂对照组,包括既往应用他汀类药物治疗的患者（分别为62%、80%和84%） * ASTEROID 和 REVERSAL中用PAV变化的均值表示。A-PLUS、ACTIVATE和CAMELOT研究用PAV变化的均值表示。 1 Nissen S et al. N Engl J Med 2006;354:1253-1263. 2 Tardif J et al. Circulation 2004;110:3372-3377. 3 Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565 4 Nissen S et al. JAMA 2004;292: 2217–2225. 5 Nissen S et al. JAMA 2004; 291:1071–1080

  25. 辛伐他汀降脂治疗促使动脉粥样斑块逆转(高分辨率MRI的2年随访)辛伐他汀降脂治疗促使动脉粥样斑块逆转(高分辨率MRI的2年随访) • 21位无症状,未治疗的血脂异常患者, 同时有通过超声或MRI确认的动脉粥样斑块(44个动脉斑块, 32个颈动脉斑块), LDL-C>130mg/dl • 在基线和每6个月, MRI观察这些患者的斑块, 辛伐他汀治疗共2年. Lipid Lowering by Simvastatin Induces Regression of Human Atherosclerotic Lesions. (Two Years’ Follow-Up by High-Resolution Noninvasive Magnetic Resonance Imaging) , Roberto Corti, MD. Circulation. 2002; 106: 2884-2887)

  26. 辛伐他汀治疗后动脉粥样硬化的血管壁参数变化辛伐他汀治疗后动脉粥样硬化的血管壁参数变化 24个月 v.s. 基线; 24个月 v.s. 12个月 18个月 v.s. 基线; Lipid Lowering by Simvastatin Induces Regression of Human Atherosclerotic Lesions. (Two Years’ Follow-Up by High-Resolution Noninvasive Magnetic Resonance Imaging) , Roberto Corti, MD. Circulation. 2002; 106: 2884-2887)

  27. IVUS斑块变化可预测心血管事件? PROVE IT REVESAL 16% 普伐他汀 斑块体积变化（%） 主要心血管事件 阿托伐他汀 随访月数 Nissen S. et al., JAMA 2004; 291:1071-80 Christopher P. Cannon, et al. N Engl J Med, 350; 15.

  28. 0.10 0.08 0.06 0.04 0.02 0.00 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 随访时间 (年) CRP, 斑块容积，心血管事件 REVERSAL PROVE-IT LDL70 mg/dL, CRP 2 mg/L LDL70 mg/dL, CRP<2 mg/L LDL<70 mg/dL, CRP 2 mg/L 心血管事件（%） LDL<70 mg/dL, CRP<1 mg/L 斑块容积变化% Nissen S. et al., JAMA 2004; 291:1071-80 Cannon, CP, et al. N Engl J Med 350;15.

  29. 他汀抗动脉粥样硬化的机制

  30. 降LDL-C：他汀抗动脉粥样硬化的重要机制 降LDL-C

  31. 他汀治疗减少冠脉斑块内的脂质负担 阿托伐他汀组 (n=15) 对照组 (n=16) JACC 2003;42:680-686

  32. 每种他汀类药物降低1 mmol/L LDL-C时， 使1年心血管事件减少的数量 主要冠脉事件 主要血管事件 50% 50% 40% 40% 30% 30% 23% 20% 20% 21% 10% 10% 0% 0% 1.0(38) 0.5(19) 1.5(58) 2.0(77) 0.5(19) 1.0(38) 1.5(58) 2.0(77) -10% -10% LDL-C的降低mmol/L (mg/dL) LDL-C降低mmol/L (mg/dL) 他汀类药物的类效应! Lancet. 2005 Oct 8;366(9493):1267-78

  33. RRR 死亡率的降低 冠心病19% 1mmol/L(39mg/dl)LDL-C降低 任何血管病变17% 任何原因12% 他汀类药物的类效应! Lancet. 2005 Oct 8;366(9493):1267-78

  34. 30 4S - Pl 二级预防 25 Rx – 他汀治疗 Pl – 安慰剂 Pra – 普伐他汀 Atv –阿托伐他汀 Sim – 辛伐他汀 4S - Rx 20 LIPID - Pl 事件率(%) 15 CARE - Pl LIPID - Rx CARE - Rx 一级预防 HPS - Pl HPS - Rx TNT – Atv10 10 PROVE-IT - Pra WOSCOPS – Pl TNT – Atv80 PROVE-IT – Atv AFCAPS - Pl 6 5 AFCAPS - Rx WOSCOPS - Rx ASCOT - Rx 0 40 (1.0) 60 (1.6) 80 (2.1) 100 (2.6) 120 (3.1) 140 (3.6) 160 (4.1) 180 (4.7) 200 (5.2) LDL-C 值mg/dL (mmol/L) 他汀类药物的类效应 IDEAL-Sim IDEAL-Atv MEGA-Pl ASCOT-PL MEGA-Rx Exp Opin Emerg Drugs 2004;9(2):269–279, N Engl J Med 2005;352:1425–1435. JAMA 2005;294:2437; Lancet 2006;368:1155

  35. 30 二级预防 25 20 事件率(%) 15 一级预防 10 6 5 0 40 (1.0) 60 (1.6) 80 (2.1) 100 (2.6) 120 (3.1) 140 (3.6) 160 (4.1) 180 (4.7) 200 (5.2) LDL-C值mg/dL (mmol/L) 通过观察基线和治疗后的LDL-C的值来预测事件率:无需知道是哪一种他汀 他汀 “R”, LDL-C 从160 降到88 mg/dl (- 45%) Exp Opin Emerg Drugs 2004;9(2):269–279, N Engl J Med 2005;352:1425–1435. JAMA 2005;294:2437; Lancet 2006;368:1155

  36. 降低LDL-C：他汀抗动脉粥样硬化的唯一机制吗？降低LDL-C：他汀抗动脉粥样硬化的唯一机制吗？ ？ + 降LDL-C Wassmann S, Nickenig G. Endothelium. 2003;10:23-33.

  37. 急性冠脉综合征的基础：易损斑块 斑块破裂 Plaque rupture 斑块糜烂 Plaque erosion

  38. 从易损转变为稳定斑块 • Non-atherosclerotic • artery ‘Vulnerable’ plaque ‘Stable’ plaque Fibrous cap Lipid pool Intime Media Adventitia Lumen Mocrophage Lymphocyte • Thin fibrous cap • Large lipid pool • Many inflammatory cells • Few smooth muscle cells • Thick fibrous cap • Smaller lipid pool • Few inflammatory cells • Dense extracellualar matrix • LDL HDL Angiotensin II Insulin resistance? Oxidative stress? Blood pressure Measures that may ‘stabilize’ atheroma Libby, P. Nature Medicine 1:17-18, 1995

  39. GAIN 研究显示：阿托伐他汀能够延缓斑块的进展和稳定斑块（3D IVUS) 阿托伐他汀组:LDL-C，15586mg/dL 常规治疗组：LDL-C，166140mg/dL Atorvastatin Usual Care Plaque Volume Hyperechogenicity Hypoechogenicity p=NS p=.02 p=NS 131例PCI术后患者治疗12月的改变 (%) 阿托伐他汀组斑块高回声的变化意味着斑块组成的改变，而这种改变可能减少斑块破裂的风险.” Source: Schartle M, Circulation. 2001;104:387-392.

  40. Fibrous 40 30 20 10 0 % Volume Diet Prava Atorva Mixed Lipid 40 30 20 10 0 40 30 20 10 0 Diet Prava Atorva Diet Prava Atrorva 他汀改变斑块成分 Baseline After Therapy % Volume % Volume * p<0.05 and **p<0.01 compared with baseline Kawasaki J Am Coll Cordial 2005; 45:1946-53.

  41. 短期他汀治疗改善颈动脉斑块成分 症状性颈动脉狭窄的患者 普伐他汀40mg (n=511) vs. 安慰剂 (n=513)，治疗3个月 MMP-2 TIMP-1 对照组 普伐他汀 Circulation 2001;103:926

  42. ATROCAP研究： 阿托伐他汀能减少颈动脉壁炎症，稳定斑块 溃疡 炎症 巨噬细胞 0 -10 -20 各参数的降低百分比（%) -30 -40 -50 -60 安慰剂 阿托伐他汀20mg n=29 n=30 “稳定斑块是他汀减少心血管事件的重要机制” Cortellaro M et al. Thromb Haemost. 2002;88:41-47.

  43. Indeed, a growing number of studies suggest that the clinical benefits of statins may exceed their effects on circulating lipid levels and may extend to direct alterations of the composition and biology of the plaque… 大量研究证实，他汀的临床获益已超越了单纯降脂本身，它还能直接作用于斑块，改变其成分和生物学特性…… ——Peter Libby Peter Libby et al. Am J Cardiol.2006;98[suppl]:26P-33P

  44. 他汀治疗能改善内皮功能 Mason RP et al. Circulation 109:II34-II41;2004.

  45. 他汀类药物对内皮功能的非血脂依赖作用 20例 心功能 III 级慢性心衰患者，LDL-C水平正常 p<0.01 12 9 6 3 0 辛伐他汀10 依折麦布10 (n=10) (n=10) 12 9 6 3 0 0 5 10 15 20 NS 血流依赖的血管扩张功能 % LDL-C 变化 15.4% 15.6% 基线 4 周 基线 4 周 辛伐他汀 依折麦布 平均年龄59岁, LDL-C106-109 mg/dl Landmesser et al, Circulation 2005:111:2356-2363

  46. JUPITER – 研究设计 既往无CAD病史 男性 ≥50 岁 女性 ≥60 岁 LDL-C <130 mg/dL CRP ≥2.0 mg/L 瑞舒伐他汀 20 mg (n=8901) 安慰剂 导入 安慰剂 (n=8901) 随访:周数: 1–6 2–4 30 413 结束 6-每个月 导入/符合要求 随机化 血脂 CRP 耐受性 血脂 CRP 耐受性 血脂 CRP 耐受性 HbA1C 中位随访时间1.9年 CAD=冠状动脉疾病; LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇; CRP=C反应蛋白; HbA1c=糖基化血红蛋白 Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207

  47. JUPITER – 主要终点首次发生心血管死亡、非致死性卒中、非致死性心梗、不稳定性心绞痛或动脉血管成形术的时间 9 危险度0.56 (95% 可信限0.46-0.69) P<0.00001 安慰剂 8 7 6 5 瑞舒伐他汀20 mg 出现主要终点患者的百分比% 4 3 2年的NNT = 95 5年的NNT* = 25 2 1 0 0 1 2 3 4 5 年 存在风险的患者人数 RSV 8901 8412 3893 1353 538 157 安慰剂8901 8353 3872 1333 531 174 Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207 *以Altman和Anderson的方法为基础外推的数据

  48. JUPITER – 总体死亡率全因死亡 危险度0.80 (95% 可信限0.67-0.97) p=0.02 7 安慰剂 6 5 瑞舒伐他汀 20mg 总体死亡率百分比 4 3 2 1 0 0 1 2 3 4 5 年 存在风险的患者人数 瑞舒伐他汀8901 8787 4312 1602 676 227 安慰剂8901 8775 4319 1614 681 246 Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207

  49. JUPITER 治疗12个月后，对LDL-C, HDL-C, TG 和hsCRP 的影响;瑞舒伐他汀和安慰剂之间变化的百分比 10 LDL-C HDL-C TG hsCRP 4% 0 p<0.001* -10 17% -20 p<0.001 和基线相比，变化的百分比(%) -30 37% -40 p<0.001 50% -50 p<0.001 -60 *研究结束时（48个月）的P值 = 0.34 Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207

  50. 血凝 内皮祖细胞数目 血小板活化 内皮功能 胶原的作用  NO 生物活性 活性氧 金属基质蛋白酶  AT1受体 血管平滑肌细胞增殖 巨噬细胞 炎症 免疫调节 内皮素 他汀抗动脉粥样硬化的机制：降脂作用 & 非降脂作用 + 降LDL-C Liao JK. Am J Cardiol. 2005;96(suppl 1):24F-33F. Wassmann S, Nickenig G. Endothelium. 2003;10:23-33.

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