1 / 61

Specialespecifikt kursus i hoveduddannelsen i Intern medicin: endokrinologi:

MULTIPEL ENDOKRIN NEOPLASI – MEN Jens Peter Kroustrup. Specialespecifikt kursus i hoveduddannelsen i Intern medicin: endokrinologi: Kursus i Endokrinologisk laboratorieteknik . MEN - Multipel endokrin neoplasi INDHOLD. MEN sygdommene Historie Patogenese

freya
Download Presentation

Specialespecifikt kursus i hoveduddannelsen i Intern medicin: endokrinologi:

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. MULTIPEL ENDOKRIN NEOPLASI – MEN Jens Peter Kroustrup Specialespecifikt kursus i hoveduddannelsen i Intern medicin: endokrinologi: Kursus i Endokrinologisk laboratorieteknik

  2. MEN - Multipel endokrin neoplasiINDHOLD • MEN sygdommene • Historie • Patogenese • Screening, Diagnostik, Behandling og Efterkontrol • Organisationen af MEN behandlingen i DK • Referenceprogrammer • Sygehistorier • Etiske problemstillinger

  3. MEN sygdommene Definition • Affektion af 2 eller flere endokrine kirtler • Hyperplasi eller multifokal neoplasi • Progression fra hyperplasi til tumor, enten adenom eller carcinom • Autosomal dominant arvegang

  4. MEN sygdommeneKlassifikation • MEN 1 • Wermer’s syndrom (1954) • MEN 2A og B • Sipple’s syndrom (1975)

  5. MEN sygdommeneKlassifikation • MEN 1 MEN 1 IFHP • MEN 2 MEN 2A MEN 2B FMTC

  6. MEN 1 Parathyreoidea Endokrine tarm og pankreas Adenohypofyse Binyrer Carcinoid Lipom Isoleret Familiær Hyperparatyreoidisme MEN 2 A Medullært thyreoidea carcinom Fæokromocytom Hyperparathyreoidisme MEN 2B Medullært thyreoidea carcinom Fæokromocytom Slimhinde neurinomer Marfanoid Isoleret Familiær Medullært Thyreoideacarcinom MEN sygdommeneKlassifikation – Manifestation

  7. MEN 1 11 familier i DK PTH 90% GI 50% Hyp 35% Adren Cortex 10% Carcinoid 5% Lipom ? IFHP ? MEN 2 A 50 familier i DK MTC 80% FC 45% PTH 25% MEN 2B Få i DK MTC 100% FC 50% Neurinomer 100% Marfanoide ? IFMTC ? MEN sygdommeneKlassifikation – Manifestation - Prævalens

  8. PTH : polyglandulær hyperplasi G-I multicentrisk polycellulær Gastrinomer Insulinomer, Glucagonomer Vipomer, Somatostatinomer Hypofyse Prolaktin, GH, ACTH,non-h Binyre kortikal hyperplasi, adenom, bilaterale, non-fungerende Som ved PHP hyppige recidiver – Mimpara? Ofte maligne ~ 60% operationer på RH : Whipple operation når tumor er lokaliseret – OBS PTH medicinsk behandling? Som ved sporadiske mere aggressive? Som ved sporadiske hormonproducerende dvs. eller > 4 cm MEN 1 Manifestationer Behandling

  9. MTC multicentrisk hyperplasi FC ofte bilaterale og metachrone PTH som regel solitært adenom Neurinomer Som ved sporadiske level 7 rømning - Som ved sporadiske Som ved sporadiske Som ved sporadiske kan fjernes i øjne og mund MEN 2 Manifestationer Behandling

  10. MEN 1Genetik og patogenese • Autosomal dominant arvegang • Penetrans 100% > 60 år • Mutationer i Menin-genet

  11. MEN 1 – RET – og Ca-gener

  12. MEN1-genet og menin Perren et al. (2007) hypothesized that monohormonal endocrine cell clusters observed in MEN1 patients are small neoplasms with loss of heterozygosity of the MEN1 locus. Loss of one MEN1 allele was found in all 27 microadenomas and 19 of 20 (95%) monohormonal endocrine cell clusters. By contrast, it was absent in islets and ductal or acinar structures. Perren et al. (2007) concluded that the frequent presence of single nonneoplastic insulin cells in microadenomas and the occurrence of microadenomas in islets suggest an islet origin of microadenomas. Islet hyperplasia does not seem to be an obligatory stage in pancreatic MEN1-associated tumor development.

  13. MEN1-genet og menin This gene encodes menin, a putative tumor suppressor associated with a syndrome known as multiple endocrine neoplasia type 1. In vitro studies have shown menin is localized to the nucleus, possesses two functional nuclear localization signals, and inhibits transcriptional activation by JunD, however, the function of this protein is not known. Two messages have been detected on northern blots but the larger message has not been characterized. Alternative splicing results in multiple transcript variants.

  14. MEN1-genet og menin Lemos and Thakker (2008) provided a detailed review of the clinical aspects and molecular genetics of MEN1. The majority of the 1,336 mutations reported to date are predicted to result in truncated forms of menin and are scattered throughout the gene. There were no apparent genotype/phenotype correlations.

  15. MEN 2Genetik og patogenese • Autosomal dominant arvegang • Penetrans 100% > 60 år • Mutationer i RET-genet

  16. MEN 2Genetik og patogenese MEN-2 skyldes mutation i RET (rearranged during transfection)-proto-onkogenet lokaliseret på kromosom 10. RET består af 21 exons og koder for en membranreceptor (RET) med tyrosinkinaseaktivitet. Liganden for RET udgøres af glia cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) bundet til sin receptor (GDNF-receptoren). Binding af liganden til RET medfører dimerisering og autofosforylering af RET. Den fysiologiske betydning af RET herunder ekspressionen i forskellige organer er endnu ikke klarlagt i detaljer.

  17. MEN 2Genetik og patogenese Flertallet af de påviste mutationer i RET fører til erstatning af cystein med en anden aminosyre. Herved brydes en af de intramolekylære disulfidbroer, og den »frie« cystein kan binde sig til sin modpart på et andet RET-molekyle og derved aktivere receptoren uden medvirken af liganden.

  18. MEN 2Genetik og patogenese Ved MEN-2B er den hyppigste mutation lokaliseret til codon 918, hvor mutation medfører skift fra Met til Thr, hvilket leder til aktivering af RET uden dimerisering tilsyneladende ved at ændre substratspecificiteten af tyrosinkinasen. Forskellige enkeltbasemutationer medfører aktivering af RET i varierende omfang, som til en vis grad korrelerer med den kliniske fænotype. Indtil videre er der ikke påvist mutationer i GDNF eller GDNF-receptoren hos patienter med MEN-2

  19. MEN : Diagnose Prøver sendes m.h.p. genetisk undersøgelse til analyse (5ml EDTA 2 X 2 glas) • Klinisk genetisk afd., RH • Klinisk biokemisk afd., RH • Klinisk genetisk afd., OUH • Molekylær genetisk afd., Skejby

  20. HORMON MÅLING Parathyreoidea Tarm-pancreas Hypofyse Binyre Chromogranin, VIP, 5-HIAA, IGF-1, kønshormon, Ca, glukose SCANNINGER UL abdomen MR / CT abdomen MR hypofyse Scintigrafi MEN 1: Undersøgelser

  21. MEN 1 kontrol og screening • Kontrol af MEN1 og mutationsbærer • Screening af slægtninge • Screening ved sporadiske tumorer

  22. Kontrol af MEN1 og mutationsbærer Årlige undersøgelser med hormonmåling og scanninger • Ofte ikke muligt!!

  23. HORMON MÅLING Parathyreoidea Tarm-pancreas Hypofyse Binyre Chromogranin, VIP, 5-HIAA, IGF-1, kønshormon, Ca, glukose SCANNINGER UL abdomen MR / CT abdomen MR hypofyse Scintigrafi KLINISK UNDERSØGELSE MEN 1: Undersøgelser

  24. MEN 1 screening ved slægtninge • DNA diagnostik og/eller • Undersøgelser (hormonmåling og scanninger)

  25. MEN 1 screening ved sporadiske tumorer • Primær hyperparatyreoidisme • Tarm-pankreastumorer • Hypofysetumorer • Binyretumorer • Karcinoider

  26. MEN 1 screening ved sporadiske tumorer Primær hyperparatyreoidisme • Yngre, d.v.s. ca < 40 år • Familiær forekomst • Recidiv efter tidligere operationer • Polyglandulær affektion

  27. MEN 1 screening ved sporadiske tumorer Tarm-pancreastumorer • PRINCIPIELT ALLE !! • evt. undtagen > 60 år

  28. MEN 1 screening ved sporadiske tumorer Hypofysetumorer Kontroversiel: • Familiær forekomst √ • Polyglandulær affektion √ • Recidiv efter tidligere operationer • Kun prolaktinomer ? • Yngre, d.v.s. ca < 40 år ?

  29. MEN 1 screening ved sporadiske tumorer Binyretumorer Kontroversiel: • Familiær forekomst √ • Polyglandulær affektion √ • Recidiv efter tidligere operationer • Kun fæokromocytomer ? • Yngre, d.v.s. ca < 40 år ?

  30. MEN 1 screening ved sporadiske tumorer Karcinoider Kontroversiel: • Yngre, d.v.s. ca < 40 år ? √ • Familiær forekomst √ • Polyglandulær affektion √ • Recidiv efter tidligere operationer • Kun thymus eller bronchier ?

  31. HORMON MÅLING Calcitonin Parathyreoidea Binyre marv Ca, Thyreoidea SCANNINGER UL / MR / CT collum Scintigrafi MEN 2: Undersøgelser

  32. C-celler i thyreoidea • Clear-cells, parafollikulære celler • Peptidhormon-celler,granulerede • Påvises ved immunocytokemi • Secernerer calcitonin • Hypocalcæmisk hos laverestående dyr • Ingen effekt hos pattedyr

  33. MEN 2 kontrol og screening • Kontrol af MEN2 og mutationsbærer • Screening af slægtninge • Screening ved sporadiske tumorer

  34. Kontrol af MEN2 og mutationsbærer Årlige undersøgelser med hormonmåling og scanninger • Pentagastrin-test • Ca- og PTH • Katecholaminer • Klinisk undersøgelse

  35. MEN 2 screening ved slægtninge • DNA diagnostik og/eller • Undersøgelser (hormonmåling og scanninger)

  36. Profylaktisk thyreodektomi • Tilbydes alle MEN2 gen-positive • Stor us. fra 1993 – 4 år før gen-diagnostik, viste overbevisende effekt af profylaktisk behandling, derfor anvendtes pentagastrin –testen på alle. • 2B < 1år og 2A < 8år • Afhænger det af mutationstypen? • 50 – 70 <18 år i DK

  37. MEN 2 screening ved sporadiske tumorer • Medullært tyreoidea carcinom (MTC) √ • Fæokromocytom ? • Atypiske PHP ? • Mucosa neurinomer !! • Marfanoid

  38. ORGANISATIONEN AF MEN I DANMARK • Danish MEN working group • Klaringsrapporten • Nationale fællesprotokol og register • Udvalg under DES bestyrelsen

  39. ORGANISATION AF MENDIAGNOSTIK OG BEHANDLING I DANMARK

  40. ORGANISATIONEN AF MEN I DANMARK:Danish MEN working group • Interesse gruppe med repræsentation fra endokrinologiske specialafdelinger • Andre medicinske afdelinger • Andre speciale, især genetik, pædiatri • Årlige møder, 0 – 3 gange • Ingen dagsorden – Alle er velkommen • Næste gang i Århus 28.10.09

  41. ORGANISATIONEN AF MEN I DANMARK:

  42. ORGANISATIONEN AF MEN I DANMARK:Nationale protokol og register: • Vedtægter • Patient informations materiale • Internationalt samarbejde • Samarbejde på tværs af specialerne

  43. SPECIELLE PROBLEMER VED ARVELIGE SYGDOMME • Familie opsporing • Tavshedspligt • Biologiske materiale (brug og opbevaring) • Stigmatisering • Forpligtelser og Forsikringsforhold

  44. SPECIELLE PROBLEMER VED ARVELIGE SYGDOMMEFamilie opsporing og tavshedspligt: • Tegne ’stamtræ’ • Familien oplyser selv hinanden • Tavshedspligt • Aldrig springe øvre led over • Abberant paternitet • Regionale samarbejde • Etniske grupper

  45. SPECIELLE PROBLEMER VED ARVELIGE SYGDOMMEBiologiske materiale • Anvendelse: Hvad skal prøven bruges til, kan den bruges til andet? • Opbevaring: Hvor og hvor længe? • Undersøgelse af patologipræparater, fra levende og døde

  46. SPECIELLE PROBLEMER VED ARVELIGE SYGDOMMEStigmatisering • Skyldfølelse over at give sygdommen videre • Fornemmelse af at gå med en ’tikkende’ bombe • Oplysning om sygdomsrisiko og behandling

More Related