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配列解析アルゴリズム特論 配列アライメント I

配列解析アルゴリズム特論 配列アライメント I. 阿久津　達也. 京都大学　化学研究所 バイオインフォマティクスセンター. 講義内容 . 講義予定 １１月５日　配列アライメント I（ 担当：阿久津） Smith-waterman アルゴリズム Hash 法を用いた高速検索 Gibbs サンプリング １１月１２日　配列アライメント II（ 担当：山口） マルチプルアライメント， E-Value PSI-BLAST １１月１９日　 QTL 解析（担当：中谷） 糖尿病モデル動物等での解析例等を用いた解説 １１月２６日　機械モデルと学習手法（担当：馬見塚）

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配列解析アルゴリズム特論 配列アライメント I

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  1. 配列解析アルゴリズム特論配列アライメントI配列解析アルゴリズム特論配列アライメントI 阿久津　達也 京都大学　化学研究所 バイオインフォマティクスセンター

  2. 講義内容 • 講義予定 • １１月５日　配列アライメントI（担当：阿久津） • Smith-waterman アルゴリズム • Hash法を用いた高速検索 • Gibbsサンプリング • １１月１２日　配列アライメントII（担当：山口） • マルチプルアライメント，E-Value • PSI-BLAST • １１月１９日　QTL解析（担当：中谷） • 糖尿病モデル動物等での解析例等を用いた解説 • １１月２６日　機械モデルと学習手法（担当：馬見塚） • HMM、有限混合モデル、EMアルゴリズムなど • １２月３日　文字列照合アルゴリズム（担当：坂内） • 文字列照合アルゴリズム、索引構造、最適パターン探索

  3. 配列アライメント • バイオインフォマティクスの最重要技術の一つ • ２個もしくは３個以上の配列の類似性の判定に利用 • 文字間の最適な対応関係を求める（最適化問題） • 配列長を同じにするように、ギャップ記号（挿入、欠失に対応）を挿入

  4. スコア行列（置換行列） • 残基間（アミノ酸文字間）の類似性を表す行列 • PAM250, BLOSUM45 など

  5. スコア行列の導出 • 基本的には頻度の比の対数をスコアとする • BLOSUM行列 • 既存のスコア行列を用いて多くの配列のアライメントを求め、ギャップ無しの領域（ブロック）を集める • 残基がL％以上一致しているものを同一クラスタに集める • 同じクラスタ内で残基aが残基bにアラインされる頻度Aabを計算 • qa=∑b Aab / ∑cd Acd, pab=Aab / ∑cd Acd　を求め、　　　ｓ（a,b)=log(pab/qaqb) としたのち、スケーリングし近傍の整数値に丸める

  6. ペアワイズ・アライメント • 配列が２個の場合でも可能なアラインメントの個数は指数オーダー • しかし、スコア最大となるアライメント（最適アライメント）は動的計画法により、O(mn)時間で計算可能（m,n:入力配列の長さ）

  7. ギャップペナルティ • 線形コスト-gd • g：ギャップ長 • ｄ：ギャップペナルティ • この図の例では、ペナルティ= -3d • アフィンギャップコスト–d – e(g-1) • ｄ：ギャップ開始ペナルティ • e：ギャップ伸張ペナルティ • この図の例では、ペナルティ= -d - 2e • よく利用されるペナルティ　(d,e)=(12,2),(11,1)

  8. 動的計画法による大域アライメント(1)(Needleman-Wunschアルゴリズム)動的計画法による大域アライメント(1)(Needleman-Wunschアルゴリズム) • 入力文字列から格子状グラフを構成 • アライメントと左上から右下へのパスが一対一対応 • 最長経路＝最適アライメント

  9. 動的計画法による大域アライメント(2) DP　(動的計画法)による 最長経路(スコア)の計算 行列からの経路の復元は、 F(m,n)からmaxで＝となっている F(i,j)を逆にたどることに行う （トレースバック）

  10. 局所アライメント(1)(Smith-Watermanアルゴリズム)局所アライメント(1)(Smith-Watermanアルゴリズム) • 配列の一部のみ共通部分があることが多い 　　⇒共通部分のみのアラインメント • x1x2 … xm, y1y2 … yn を入力とする時、スコアが最大となる部分列ペア xixi+1 … xk, 　yjyj+1 … yhを計算 • 例えば、HEAWGEH　と　GAWED　の場合、 　　　　　　　　A W G E 　　　　　　　　A W －E 　　というアライメントを計算 • 大域アライメントを繰り返すとO(m3n3)時間 ⇒Smith-WatermanアルゴリズムならO(mn)時間

  11. 局所アライメント(2) 動的計画法 の式 （最大のF(i,j)から トレースバック）

  12. 局所アライメント(3) • 局所アライメントの正当性の証明（下図） • 局所アライメントの定義：x1x2 … xm, y1y2 … yn を入力とする時、スコアが最大となる部分列ペア xixi+1 … xk, yjyj+1 … yhを計算

  13. アフィンギャップコストによるアライメント • 三種類の行列を用いる動的計画法によりO(mn)時間 • Smith-Watermanアルゴリズムとの組み合わせが広く利用されている

  14. 任意ギャップコストによるアライメント • 動的計画法（右式）により、O(n 3 )時間 　　（ただし、m=O(n)とする）

  15. ギャップコストと計算時間の関係 ギャップコストが凸の時： O(n2α(n))時間 　　ただし、α(n)は 　　アッカーマン関数の逆関数（実用的には定数と同じ）

  16. ペアワイズ・アライメントの計算量に関するその他の結果ペアワイズ・アライメントの計算量に関するその他の結果 • 線形領域アライメント • スコア計算だけなら簡単 • トレースバックが難しい • しかし、分割統治法によりO(n)領域が可能(右図) • O(n2)時間の改善は可能か？ 　　⇒O(n2/logn)が可能 • s(xi,yj)が疎(O(n)程度)な場合(Sparse DP) ⇒O(n logn)程度で可能

  17. 配列検索の実用プログラム(1) • O(mn):mは数百だが、nは数ＧＢにもなる 　⇒実用的アルゴリズムの開発 • FASTA:短い配列（アミノ酸の場合、1,2文字、DNAの場合、4-6文字）の完全一致をもとに対角線を検索し、さらにそれを両側に伸長し、最後にＤＰを利用。 • BLAST:固定長（アミノ酸では3, DNAでは11）の全ての類似単語のリストを生成し、ある閾値以上の単語ペアを探し、それをもとに両側に伸長させる。ギャップは入らない。伸長の際に統計的有意性を利用。 • BLAST,PSI-BLASTの詳細はおそらく次回に説明。

  18. 配列検索の実用プログラム(2)

  19. BLAT(The Blast-Like Alignment Tool)[Genome Res. 12:656] • BLAST: データベース配列を検索 • BLAT: 質問配列を検索 • データベース配列のインデックスをメモリ上に配置⇒高速化 • ただし、前処理が必要

  20. BLATの確率解析：１ヒット完全一致 • 以下の二つを解析 • (I) 相同領域を見逃さない確率 • (II) 相同でない領域のワードがヒットする個数の期待値 • 記号の定義 • K: ワード長(5-20程度) • M: 相同領域中の塩基の一致率(>90%) • H: 相同領域の長さ(50-200) • G: データベース配列(ゲノム配列)の長さ(3Gbase) • Q: 質問配列の長さ • A: 塩基の種類(4)

  21. BLATの確率解析：１ヒット近似一致 • 各ワード内で１文字までのミスマッチを許す • (I) 相同領域を見逃さない確率 • (II) 相同でない領域のワードがヒットする個数の期待値 • 解析法は基本的に１ヒット完全一致の場合と同じ • MK、(1/A)K　を右図のように置き換える • 計算時間が難点

  22. BLATの確率解析：Nヒット完全一致 （DNA配列解析：K=11,N=2を利用）

  23. 計算式および実データによるBLATの評価

  24. PatternHunter[Bioinformatics, 18:440] • ＰａｔｔｅｒｎHunter • BLASTの精度かつMegaBlastの高速性を主張 • 連続した文字をseedとせず、飛び飛びの文字をseedとする • 111010010100110111で1の位置のみを考慮

  25. 局所マルチプルアライメント(Local Multiple Alignment) • 複数配列と長さLが与えられた時、スコア最大となるように各配列から長さLの部分列を抽出 • モチーフ（共通の性質を持つ遺伝子などに共通の部分パターン）抽出などに有用

  26. 相対エントロピースコアのもとでの局所マルチプルアライメント相対エントロピースコアのもとでの局所マルチプルアライメント • 相対エントロピースコアの定義 • fj(a): （モチーフ領域の）j列目におけるaの出現頻度 • p(a): aの出現頻度（背景確率） • L:モチーフ領域の長さ • 実用的アルゴリズム • Gibbsサンプリング, EM • NP困難

  27. Gibbs サンプリング • 各配列xjからランダムに部分配列tjを選ぶ • 1個の配列xiをランダムに選ぶ • xiの部分列ti’を　　　　 に比例する確率で選ぶ • tiをti’でおきかえる • ステップ2-4を十分な回数だけ繰り返す ( ti[j]:部分列tiのj列目の文字)

  28. 講義のまとめ（配列アライメントI） • 動的計画法によるペアワイズアライメント • 大域アライメント • 局所アライメント(Smith-Watermanアルゴリズム) • アフィンギャップコストを用いたアライメント • 線形領域アライメント • 高速配列検索アルゴリズム • BLAT と PatternHunter • 局所マルチプルアライメント(Gibbsサンプリング)

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