STRESS OXYDANT ET ATH
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STRESS OXYDANT ET ATH É ROSCL É ROSE. D. Bonnefont-Rousselot, J.L. Beaudeux, P. Thérond, J. Peynet, J. Delattre, A. Legrand. Laboratoire de Biochimie Métabolique et Clinique (EA3617), Faculté de Pharmacie Paris 5, 4 avenue de l'Observatoire, 75270 Paris Cedex 06.

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STRESS OXYDANT ET ATH É ROSCL É ROSE

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Presentation Transcript


Stress oxydant et ath roscl rose

STRESS OXYDANT ET ATHÉROSCLÉROSE

D. Bonnefont-Rousselot, J.L. Beaudeux,

P. Thérond, J. Peynet, J. Delattre, A. Legrand

Laboratoire de Biochimie Métabolique et Clinique (EA3617),

Faculté de Pharmacie Paris 5,

4 avenue de l'Observatoire, 75270 Paris Cedex 06

EXON et AE2BM, Lille, 9-10 septembre 2004


Stress oxydant et ath roscl rose

  • Stimuli et cibles du stress oxydant dans l’athérogenèse

  • Sources cellulaires d’espèces réactives de l’oxygène (ERO) et de l’azote (ERN)

  • Rôles des lipoprotéines (LDL, HDL)

  • Autres stimuli:

    • Facteurs activant les NAD(P)H oxydases des cellules vasculaires

    • Facteurs activant la production mitochondriale d’anion superoxyde

    • Facteurs diminuant la biodisponibilité du monoxyde d’azote (NO)

  • Implication du stress oxydant dans l’évolution de la plaque


Stimuli et cibles du stress oxydant dans l ath rogen se

Stimuli et cibles du stress oxydant dans l’athérogenèse


Stress oxydant et ath roscl rose

Sources cellulaires d’espèces réactives de l’oxygène (ERO) et de l’azote (ERN)


Sources cellulaires d ero et d ern

Sources cellulaires d’ERO et d’ERN

NADPH oxydase

Xanthine oxydase

Chaîne respiratoire mitochondriale

NO synthase

NO

ONOO-

O2

O2 -

Superoxyde dismutase

Cyt. P450 monooxygénase Lipooxygénases

Cyclo-oxygénases

Myéloperoxydase

NO2

HOCl

H2O2

H2O

Cl-

Catalase/

Glutathion peroxydase

O2-

O2 + Cl-

Fe2+

OH


Stress oxydant et ath roscl rose

Déséquilibre entre production et neutralisation des ERO

= stress oxydant

  • Oxydation des lipoprotéines

  • Stress oxydant intracellulaire  altération du fonctionnement cellulaire


R les des ero dans les cellules vasculaires

Rôles des ERO dans les cellules vasculaires

Hypercholestérolémie

Diabète

Hypertension

Tabagisme

Age

Expression des molécules d’adhésion

Altération de la vasomotricité

ERO

Activation des métalloprotéases

Fragilisation des plaques

Prolifération des cellules musculaires lisses

Oxydation des lipoprotéines

Apoptose


Modulation par les ero des effets cellulaires impliqu s dans l ath rogen se

Modulation par les ERO des effets cellulaires impliqués dans l’athérogenèse

PDGF, angiotensine II, thrombine, TNF ,

hyperglycémie,

LDL oxydées, forces hémodynamiques

Chaîne mitochondriale de transport des électrons

Lipoxygénase

Xanthine oxydase

NADP(H) oxydase

ERO

 phosphatases

(protéine-tyrosine phosphatase 1B…)

 kinases

(p38MAPK, JNK, ERK1/2, Akt)

Facteurs de transcription (NFkB, STAT-1, AP-1…)

Gènes « redox-sensibles »

Croissance/hypertrophie, survie, migration, apoptose,

dysfonctionnement endothélial, inflammation, remodelage


Stress oxydant et ath roscl rose

Rôle des lipoprotéines


Stress oxydant et ath roscl rose

Structure des LDL

(d’après Segrest et coll., J. Lipid Res., 2001)


Stress oxydant et ath roscl rose

RAPPELS SUR LA COMPOSITION DES LDL

(en molécules par particule de LDL)

* sous forme d'esters (esters de cholestérol, phospholipides, triglycérides).

(d’après Esterbauer et Ramos, Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. 1996 ; 127 : 31-64)

LDL petites et denses plus sensibles à l’oxydation


Modifications oxydatives des ldl

Modifications oxydatives des LDL

  • Déplétion en antioxydants

  • Déplétion en acides gras polyinsaturés

  • Formation de diènes conjugués

  • Formation de produits d’oxydation lipidique spécifiques:

    • Phospholipides oxydés à courte chaîne (POVPC, PGPC…)

    • Hydroperoxydes de phospholipides et d’esters de cholestérol (HPODE, HPETE…)

    • Isoprostanes (8-isoPGF2a)

    • Oxystérols (7-cétocholestérol, 25-hydroxycholestérol…)

    • Lysophosphatidylcholines

  • Apparition de produits de décomposition (dialdéhyde malonique, 4-hydroxynonénal…)

LIPIDES

APOLIPOPROTÉINE B

  • Carbonylation, fragmentation

  • Oxydation d’aminoacides (tryptophane, histidine…)

  • Formation de produits d’addition entre acides aminés et produits aldéhydiques (MDA, HNE…)


M canismes potentiels par lesquels les ldl oxyd es participeraient l ath rogen se 1

Mécanismes potentiels par lesquels les LDL oxydées participeraient à l’athérogenèse (1)

  • Action sur les monocytes-macrophages

  • Lyso-PC action chimiotactique sur les monocytes circulants

  • Lipides oxydés  production de chimiokines pro-inflammatoires (IL-6), de facteurs chimiotactiques (MCP-1) et de croissance (M-CSF)  inflammation

  • Reconnaissance des LDL oxydées par desrécepteurs « scavenger » (CD36), de façon non régulée par la concentration de cholestérol intracellulaire

  • Oxystérols  synthèse de métalloprotéases matricielles (MMP)  remodelage matriciel  progression de la lésion


M canismes potentiels par lesquels les ldl oxyd es participeraient l ath rogen se 2

Mécanismes potentiels par lesquels les LDL oxydées participeraient à l’athérogenèse (2)

  • Action sur les cellules endothéliales

  • Lyso-PC, isoprostanes  diminution de vasoréactivité endothéliale par:

    •  libération de NO

    • Interaction du NO avec O2-  peroxynitrite ONOO-

    •  synthèse et libération d’endothéline

  • Phospholipides oxydés à chaîne courte (POVPC, PGPC) réaction inflammatoire locale par:

    •  synthèse facteurs chimiotactiques (MCP-1, M-CSF) et molécules d’adhésion (ICAM-1, VCAM-1)

    • Activité PAF-like

  • Rupture de l’homéostasie profibrinolytique  action procoagulante

    Oxystérols et lyso-PC  modulation de la synthèse endothéliale de tPA et de PAI-1

  • Expression accrue de récepteurs des LDL oxydées

  • Oxystérols  action cytotoxique et proapoptotique


M canismes potentiels par lesquels les ldl oxyd es participeraient l ath rogen se 3

Mécanismes potentiels par lesquels les LDL oxydées participeraient à l’athérogenèse (3)

  • Action sur les cellules musculaires lisses

  • Lyso-PC, oxystérols, hydroperoxydes, aldéhydes  prolifération et migration des cellules musculaires lisses par:

     synthèse et sécrétion de facteurs de croissance (PDGF), chimiokines (IL-1b, IL-6, TNF-a)

  • Activation des fonctions de synthèse des cellules musculaires lisses production de molécules constitutives de la matrice extracellulaire (collagènes, protéoglycanes, laminine, fibronectine…)


Effet protecteur des hdl contre l ath rogen se

Effet protecteur des HDL contre l’athérogenèse

  • Classiquement attribué au rôle central joué par les HDL dans l’efflux cellulaire et le transport réverse du cholestérol des tissus périphériques vers le foie.

  • Nouvelles fonctions anti-athérogènes des HDL

  • - protection des LDL contre l’oxydation

  • - destruction des produits d’oxydation des lipides générant la réponse inflammatoire impliquée dans l’athérogenèse

  • Cependant, les HDL peuvent elles-mêmes subir des modifications oxydatives susceptibles d’altérer leurs propriétés protectrices.

  • Hétérogénéité fonctionnelle entre les différentes sous-classes de HDL


Stress oxydant et ath roscl rose

Composantes anti-oxydantes et

anti-inflammatoires contribuant aux propriétés anti-athérogènes des HDL

HDL

Anti-

oxydantes

Anti-

inflammatoires

  • Apo AI capture des hydroperoxydes des LDL;

  • Paraoxonase (PON-1), PAF-acétylhydrolase hydrolyse des phospholipides oxydés

  • LCAT transfert des AG oxydés des PC sur le cholestérol  hydroperoxydes

  • GPx réduction des hydroperoxydes en alcools

Transport inverse

du cholestérol

(rôle de la LCAT)

EFFETS ANTI-ATHÉROGÈNES


Stress oxydant et ath roscl rose

Modification des fonctions des HDL oxydées (1)

  • HDL facilement oxydées in vitro par divers procédés (ions des métaux de transition, lipoxygénases, radical hydroxyle, myéloperoxydase, radical tyrosyle).

  • Oxydation des HDL  peroxydation lipidique et attaque des apolipoprotéines formation par « crosslink » d’oligomères d’apolipoprotéine AI et d’hétérodimères d’apolipoprotéines AI-AII.

  • HDL plus susceptibles à l’oxydation que les LDL (moindre contenu en anti-oxydants comme l’ubiquinol et le tocophérol).

  • Oxydation probable des HDL in vivo dans les espaces extracellulaires


Stress oxydant et ath roscl rose

Modification des fonctions des HDL oxydées (2)

  • Oxydation desHDL  capacité à promouvoir l’efflux du cholestérol cellulaire

  • Causes:

    • Oxydation de l’apolipoprotéine AI et des lipides;

    • Formation d’oxystérols;

    • Diminution de fluidité des HDL.

  • Exception :

  • HDL oxydées par le radical tyrosyle (action de la MPO)   efflux

  • Oxydation des HDL activité de la LCAT

    (dénaturation de l’apolipoprotéine AI et inhibition directe de la LCAT par oxydation des cystéines libres et de résidus du site actif de l’enzyme)


Stress oxydant et ath roscl rose

Altération des propriétés anti-inflammatoires des HDL au cours de la réponse à la phase aiguë

HDL anti-inflammatoire

HDL pro-inflammatoire

Apo A-I

Apo A-I

PON

État inflammatoire

Cérulo-

plasmine

SAA

Apo A-II

Apo A-I

PON

Apo A-I

PAF-AH

PAF-AH

PON

Apo A-I

PAF-AH

(d’après Van Lenten et al., Trends in Cardiovasc. Med. 2001; 11: 155-161)


Stress oxydant et ath roscl rose

Autres stimuli


Stress oxydant et ath roscl rose

Facteurs activant les NAD(P)H oxydases des cellules vasculaires

Structure des NAD(P)H oxydases des cellules vasculaires

O2

H+

mox

p22

rac

p47

O2•-

p67

NADPH

NADP+

(d’après Griendling et al. Circ Res 2000; 86 : 494-501)


Stress oxydant et ath roscl rose

Facteurs d’activation

Facteurs

hémodynamiques

(flux oscillatoire)

Facteurs génétiques

(polymorphismes)

Facteurs humoraux

(angiotensine II, TNFa,

LDL oxydées,

hyperhomocystéinémie…)

 NAD(P)H oxydase

 O2-

 H2O2

 NO et  ONOO-

Effets délétères des ERO au niveau cellulaire

(d’après Zalba et al., Hypertension 2001; 38: 1395-1399)


Stress oxydant et ath roscl rose

Facteurs activant la production mitochondriale d’anion superoxyde

  • Hyperglycémie  production mitochondriale d’anion superoxyde dans les cellules endothéliales

Participation à la macroangiopathie diabétique

  • Normalisation de cette production blocage de l’activation de la PKC et du NFkB, et inhibition de la formation des produits de glycation avancée (AGE)

  • (Nishikawa et al., Nature 2000;404: 787-790)


Stress oxydant et ath roscl rose

Facteurs diminuant la biodisponibilité du NO

  • NO: vasodilatateur, inhibiteur de l’agrégation plaquettaire, de l’adhérence des leucocytes et de la prolifération des cellules musculaires lisses

  • Perturbation des fonctions endothéliales médiées par NO chez les sujets hypercholestérolémiques, hypertendus et tabagiques(Channon et Guzik, J. Physiol. Pharmacol. 2002; 53: 515-524)

  • Causes de la diminution de biodisponibilité de NO:

    •  production de superoxyde   peroxynitrite

    • piégeage du NO par les AGE chez les sujets diabétiques

    • découplage de la NOS endothéliale lors de la carence en L-arginine ou en tétrahydrobioptérine (BH4)  transfert d’électron sur O2 au lieu de l’arginine  formation de O2- au lieu de NO

    • découplage de la NOS endothéliale par augmentation de la diméthylarginine asymétrique (ADMA)


Stress oxydant et ath roscl rose

Facteurs de découplage de la NOS endothéliale par augmentation de l’ADMA

(d’après Hayden et Tyagi, Cardiovasc. Diabetol. 2003; 2: 2)

O2-, H2O2

LDL oxydées

 ADMA

Diabète de type 2

Angiotensine II

Syndrome métabolique

Insulinorésistance

Homocystéine

Découplage de la NOS endothéliale

Dysfonctionnement endothélial

  • O2-

     NO


Stress oxydant et ath roscl rose

Implication du stress oxydant dans l’évolution de la plaque


Stress oxydant et ath roscl rose

 concentration plasmatique des LDL et/ou dysfonctionnement endothélial

Rétention des LDL dans l’espace sous-endothélial puis modifications de ces LDL:

  • Enrichissement des LDL circulantes en hydroperoxydes lipidiques (LOOH) (action des 12/15-LPO cellulaires)

  • Enrichissement en LOOH des LDL retenues dans la matrice extracellulaire

  • Oxydation non enzymatique des AGPI  formation de phospholipides oxydés à activité PAF-like  activation des facteurs de transcription  sécrétion de MCP-1, M-CSF, IL-8, ICAM-1, PDGF…)  MM-LDL


Stress oxydant et ath roscl rose

Rétention et modification des LDL dans la paroi artérielle

(d’après Van Lenten et al., Trends Cardiovasc. Med. 2001; 11 : 155-161)

Monocyte

Cellules endothéliales

Monocyte

LO

ERO (O2, OH, ROO, ONOO-, HOCl)

LDL oxydées

LDL

Monocyte

LDL-LOOH

LDL-MM

Récepteur

scavenger

LO

Macrophage

protéoglycanes

Lamina

Cellules musculaires lisses

LO: lipoxygénases

 Formation des stries lipidiques


Stress oxydant et ath roscl rose

Flux oscillatoire

Angiotensine II

Hyperglycémie

Cytokines pro-inflammatoires (TNFa, IL-1)

 production intracellulaire d’O2-

 dysfonctionnement endothélial


Stress oxydant et ath roscl rose

  • LDL oxydées  migration et prolifération des cellules musculaires lisses

 Formation de la chape fibreuse

  • Cytotoxicité des LDL oxydées

 Centre nécrotique, rupture de plaque

  • LDL oxydées   production endothéliale de PAI-1,  thrombomoduline,  production plaquettaire de TXA2

 Athérothrombose


En conclusion

En conclusion

  • Stress oxydant impliqué dans l’athérogenèse et dans la progression des lésions d’athérosclérose

  • ERO produites par différents types cellulaires (cellules endothéliales, cellules musculaires lisses, monocytes-macrophages)

  • LDL oxydées : rôle dans la constitution et la progression de la lésion d’athérosclérose

  • Rôle du dysfonctionnement endothélial

  • Déséquilibre redox  modulation des voies de signalisation intracellulaires  libération de facteurs pro-inflammatoires ou de prolifération cellulaire, induction de processus d’apoptose ou de nécrose  évolution de la plaque


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