Ús d e rHuEPO e n e l Malalt Hematològic i la Medicina Transfusional.

1. Ús de rHuEPO en el Malalt Hematològic i la Medicina Transfusional. Xavier Ortín Font Hematologia. Hospital de Tortosa Verge De La Cinta 1 de Febrer de 2005

2. INTRODUCCIÓ

3. Història de l’rHuEPO • Sagnat de conills (finals segle XIX) • Producció a nivell renal (intersticial/tubular) • Fetge lloc secundari de producció • Purificació EPO humana clonació gen(anys 60) • Cromosoma 7 • Transferència a cèl.lues ovàriques hàmster • Novel erytropoiesis stimulating protein (NESP) • Darbopoetina • Continous Erythropoiesis Receptor Activador (CERA)

4. Tractament estàndard de l’anèmia en IRC • Ús satisfactori en anèmia 2ª neoplàsia AVANTATGES En Sdr limfoproliferatius: Augmenta [Hb] Disminueix requeriments transfusionals Millora qualitat de vida DESAVANTATGES Cost Eficaç en sol 60% malalts Màxim benefici a les 6-8 setmanes Menor resposta en SMD

5. Anèmia per malaltia crònica • Quimioteràpia • Invasió tumoral de la medul.la • Hemòlisi • Sagnat • Alteració en la producció endògena d’EPO • Disminució resposta medul.lar a l’EPO Causes de l’anèmia en neoplàsies hematològiques

6. QT (cisplatí, dosis altes, VP-16, 5-FU) • Nivells basals baixos Hb*.Transfusions prèvies • Performance status >1* • Recompte limfòcits <700/mL* • Disminució Hb en el 1er mes de tractament • Tipus tumor (MH, LNH, Ovari, Pulmó, LA) • Presència de metàstasis • QT de llarga durada Factors predictius desenvolupament d’anèmia a neoplàsies *Risk Index Score (Haematologica vol 87 (11):november 2002)

7. MECANISME D’ACCIÓ

8. Regulació eritropoesi • Diferents citoquines a diferents nivells • G-CSF, IL-6, IL-1, IL-3, IL-4, IL-9, SCF, IGF-1 • EPO actúa a nivells avançats d’eritropoesi • Maduració normoblastes a reticulòcits i eritròcits • Sinergisme amb d’altres en nivells anteriors • Estimula l’hemoglobinogènesi • Actuació a nivell d’apoptosi • Disminució rang de mort en progenitors hematopoètics

9. Regulació eritropoesi • Unió a receptor de membrana • Regula proliferació, diferenciació i supervivència • Reducció de les etapes maduratives de l’eritropoesi • Oxygen-dependent regulation of the hipoxia-inducible factor (HIF) • Controla expressió gen EPO • Regulació de l’expressió del gen de l‘EPO per l’hipoxia

10. UTILITAT CLÍNICA

11. Impacte correcció de l’anèmia amb rHuEPO • Anèmia, factor pronòstic advers • Hipoxia tumoral • Menys quimio-radiosensibilitat • Estimulació angiogènesi • Creació RLO • Augment de la resistència a l’apoptosi • Impacte negatiu QOL • rHuEPO • Segura, millora nivells Hb i disminueix transfusions • Inducció de regressió tumoral

12. rHuEPO en Sdr. Limfoproliferatives • Nivells d’Epo subòptims en el 75% casos • Mieloma múltiple • 50% Hb< 10.5g/dL al diagnòstic • Limfomes • 40% en limfomes (70% amb el tractament) • LLC • Factor pronòstic • Resposta (augment Hb > 2g/dL) • 58% - 78% casos • Efectes a les 2-4 setmanes • Stop tractament si Hb augmenta <1g/dL Hb en 8 setmanes

13. rHuEPO en Sdr. Mielodisplàsiques i TMO • Sdr Mielodisplàsiques • Index resposta 20%. Temps resposta 8 setmanes • Més probabilitat de resposta • No anèmia sideroblàstica • No transfusió depenents • Nivells Epo < 200 U/L • Sinèrgia combinació rHuEPO i G-CS • TMO • Nivells Epo subòptims en al.loTMo. No en TASP

14. Factors influenciants en el fracàs terapèutic a rHuEPO • Infiltració medul.lar massiva • Dany stem cell • Fibrosi medul.lar • QT intensiva • Dèficit ferro • Inflamació / Infecció • Cirurgia • Sagnat / Hemòlisi • Dèficit fòlic/B12

15. Predictors de la resposta a rHuEPO • 60% pacients responen a rHuEPO • increments >2g/dL; mitjana 4 setmanes • Dèficit ferro major factor limitant de l’eficàcia • Predictors de resposta > 95% respostes: • sEPO< 100IU/l • Increment d’Hb > 0,5 mg/dL en 2 setmanes >93% fracassos terapèutics: • Falta d’algun dels anteriors

16. Predictors de la resposta a rHuEPO • Altres models predictius • Nivells ferritina • >400 ng/mL desprès de 2 setmanes rHuEPO • Escassa resposta (valor predictiu 80%) • Reconte reticulocitari • Signe més precoç de resposta (detectable als 3 dies) • 91% respostes si > 40000/uL i increment d’Hb>0,5 g/dL a les 2 setmanes rHuEPO • Dèficit d’EPO relatiu al grau d’anèmia • rati EPO observada/esperable < 0,9: bona resposta

17. Efectes adversos rHuEPO • Dolor, eritema lloc d’injecció • Febre (rar) • HTA (en IRC; rar en hematopatologies) • Creixement cèl.lules neoplàsiques (?) • Sol si expressió de receptor per rHuEPO • Treballs en contra • Ac anti-eritropoetina • Aplasia RBC pura secundària

18. Suplements amb ferro • Necessitat per estimulació de l’eritropoesi • No recomanat de forma rutinària • Requeriments de Fe per les cèl.lules tumorals • Recomanat en • Dèficits absoluts (ferritina <40-100 ug/L) • Dèficits funcionals(IST< 20%, RBC Hipocroms>10%) • Dosi aconsellada: 200mg de ferro elemental /dia

19. RECOMANACIONS D’ÚS

20. Recomanacions ASCO/ASH • Anèmia per QT < 12 g/dL • CH segons necessitats • Wait and see fins < 10 g/dL • rHuEPO • Anèmia per QT < 10 g/dL • CH segons necessitats • 150 U/Kg (40000 U/setmanals D única) 3cops/setmana • Avaluar a les 4 setmanes • Si no resposta (increment 1 g/dL en l’Hb): • 300 U/Kg 3x setmana, 4-8 setmanes més • Si hi ha resposta, seguir igual

21. Recomanacions ASCO/ASH • Reavaluar novament en les 4 setmanes posteriors • Si no resposta • No allargar tractament (més de 6-8 setmanes) • Descartar progressió tumoral o dèficit de Fe • Si s’assoleix Hb >12 g/dL • Continuar rHuEPO a dosi que mantingui nivells Hb • Reduïr un 25% la dosi inicial • Suspendre rHuEPO • Reiniciar si Hb <10 g/dL • Monitoritzar periòdicament • Fe, IST, ferritina

22. Recomanacions ASCO/ASH • Evidènicia l’ús rHuEPO en SMD de baix risc • No evidència en MM, LNH o LLC sense QT • En MM, LNH o LLC iniciar tto QT per reduïr càrrega tumoral abans d’iniciar rHuEPO • Si no increments d’Hb valorar rHuEPO

23. DARBOPOETINA

24. Darbopoetina • Proteïna estimulant de l’eritropoesi mecanisme similar a rHuEPO • t1/2 allargada x 3 respecte rHuEPO • Estructura primària diferent • Substitució de 5 a.a • Major continguts de carbohidrats • Major pes molecular • Increment dels residus de l’àcid siàlic

25. Darbopoetina • Eficàcia correcció i manteniment nivells Hb • Increment Hb > 2 g/dL respecte la basal • Absència transfusió RBC 4 setmanes prèvies • Darbopoetina setmanal (2.25 ug/kg) • Majors increments d’Hb a les 12 setmanes • Respecte placebo o rHuEPO 150 IU/ kg 3 x setmana • Millor QoL • Rangs resposta 53-84% (63% rHuEPO) • Disminució requeriments transfusionals • Major durada de remissions malaltia?

26. Darbopoetina 7% • Generalment ben tolerada • No descrit formació d’Ac Rash cutani3% 5,6% Trombosis 4,1% 1,3% Artralgies TEP0% Dolor lloc injecció 13% 7% Febre Edema10% 21% 2%

27. Dosi inicial Via d’administració Freqüència 2.25 ug/Kg S.c Setmanal Darbopoetina Dosi i administració Ajust de dosi Augment dosi 4,5ug/Kg Aturar fins Hb< 13 g/dL, llavors reiniciar amb reducció 50% dosi • Increment d’Hb < 1g/dL desprès de 4 setmanes • Nivells Hb > 14g/dL

28. CERA Continous Erythropoiesis Receptor Activador

29. CERA • rHuEPO pegilada • t1/2: 100-150 h • x6 rHuEPO. x3 Darbopoetina • Administració cada 3-4 setmanes • Velocitat de dissociació al receptor d’EPO • 6 vegades major. • Interaccions repetides. Major efecte • 60% respostes • 64 malalts MM • Resposta en 2 dosis (6 setmanes) • 3,5-6,5 ug/kg/cada 3 setmanes

30. Ús de rHuEPO en el Banc de Sang

31. Malalts quirúrgics • Requeriments transfusionals depenen de: • Pèrdues derivades de la intervenció • Estat basal (massa total d’hematies circulants) • Increment cost de transfusions per increment de seguretat transfusional • Utilitat de l’Epo • Als 7 dies d’ús producció equivalent a 1 CH • Màxim benefici amb Hb basals entre 10 i 13g/dL • Aprovada en malalts quirúrgics per a reduïr les transfusions al.logèniques en 1997

32. Protocol utilització prequirúrgic • Indicat l’ús en cirurgia ortopèdica electiva: • Programada • Previsible pèrdues de sang significatives • (900-1800 mL) • Anèmies susceptibles de presentar resposta • Anèmies cròniques • Nivells baixos Epo endògena • Anèmies secundàries (neoplàsia, infeccions, reumàtiques, inflamatòries cròniques) • Discutible en dèficit de ferro, fòlic i B12 • Execepte si es requereix correcció ràpida pre-cirurgia

33. Dosificació • Pauta setmanal • Si es disposa de 3 setmanes de marge mínim • 600 U/kg dies –21, -14, -7 i 0 pre-cirurgia (40.000U/setmana) • Pauta diària • Si es disposa de menys de 3 setmanes • 300U/Kg/dia, dies –10 a +4 • 40.000 U/48h, dies –10 a +2

34. Ús en predonacions autòlogues • Beneficis de transfusió autòloga en cirurgia • Objectius Epo • Augment Hb basal pre i periquirúrgica • Reducció nombre transfusions al.logèniques • Major seguretat transfusional • Increment del rendiment de la transfusió • Augment recolecció unitats d’autotransfusió • Facilitar pre-donació en anèmies moderades

35. Característiques dels malalts • Cirurgia programada, previsió de pèrdues importants i inclosos en autotransfusió • Nivells Hb < 13g/dL • Metabolisme ferro i altres normals • Programa d’autotransfusó amb Hb normal a l’inici però en caiguda per sota de 11g/dL

36. Pauta habitual 600 UI/kg/dia 2 cops per setmana (última dia 0) D total 3.600/kg (6vials de 40.000UI si 60-80Kg) Stop si Hb >15g/dL Pauta parcial Malalt no tto a l’inici del programa, però anemitzats pel mateix Pauta anterior amb un mínim de 3 injeccions Límit 10 dies pre-cirurgia D total 1.800-2.400 UI/kg Dosificació • Pauta a dosis baixes • En HTA, problemes SCV • 150-300 UI/kg/dia durant 2-5 setmanes • STOP si TAS > 170mm o TAD > 95mm

37. Altres usos eritropoetina

38. Altres usos eritropoetina • Anèmia ferropènica greu • Intolerància al ferro • Dificultats admo oral o IM • Sagnats persisitents de dificil abordatge • Prejudicis religiosos a la transfusió • Malalts UCI • HIV+ amb eritropoesis deficient