Doen a de hirschsprung
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Doença de Hirschsprung. Marcelo Rodrigues de Souza Marcio Debiasi Marcius Conceição Prestes Raquel Fabiane Werner Sílvia Casonato Tiago de Alencar Borges. Histórico. Histórico. 1886 - Harald Hirschsprung - primeira descrição clínica 1901 - Tittel - ausência de células ganglionares

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Doen a de hirschsprung
Doença de Hirschsprung

  • Marcelo Rodrigues de Souza

  • Marcio Debiasi

  • Marcius Conceição Prestes

  • Raquel Fabiane Werner

  • Sílvia Casonato

  • Tiago de Alencar Borges



Hist rico1
Histórico

  • 1886 - Harald Hirschsprung - primeira descrição clínica

  • 1901 - Tittel - ausência de células ganglionares

  • 1924 - Dalla Valle - ausência de células ganglionares

  • 1946 - Ehrenpreis - dilatação colônica secundária a um distúrbio de motilidade do segmento intestinal distal

  • Whitehouse e Kernohan, Bodian, Stephens e Ward, Zuelzer e Wilson

  • 1948 - Swenson e Bill - biópsia retal e cirurgia

  • 1973 - Bolande - neurocristopatia


Hist rico2
Histórico

  • 1993 - Angrist e cols e Lyonnet e cols - definiram uma região cromossômica no braço longo do cromossomo 10 no lócus 10q11.1

  • 1994 - lócus no cromossomo 13q22 em pacientes com HSCR autossômica recessiva



Epidemiologia1
Epidemiologia

  • Incidência: 1:5000 nascidos vivos

  • Variação entre grupos étnicos: 1,5:10000 em caucasianos; 2,1:10000 em afro-americanos; 2,8:10000 em asiáticos

  • S-HSCR é mais freqüente representando 80 % dos casos

  • Relação entre os sexos é de 4 homens para 1 mulher mas varia nas duas formas de apresentação: 5:1 na S-HSCR e 1:1 na L-HSCR


Epidemiologia2
Epidemiologia

  • Ocorre como característica isolada em 70% dos casos porém pode coexistir com outras anomalias cromossômicas sendo a S. de Down a mais freqüente

  • Anomalias congênitas associadas ocorrem em até 18% dos casos

  • A ocorrência de anomalias associadas é maior em casos familiares em comparação a casos isolados ( 39% e 21% respectivamente



Definição

  • Malformação congênita do intestino distal,

    • ausência de células ganglionares parassimpáticas intrínsecas dos plexos submucoso e mioentérico;

    • Aprisionamento da migração crânio-caudal das células da crista neural no intestino entre a quinta e décima segunda semana de gestação para formar o sistema nervoso entérico, e é por conseguinte, considerada uma neurocristopatia.(19)


Classifica o
Classificação

  • DH de segmento curto (C-DH - 80% dos casos)

  • DH de segmento longo (L-DH - 20% dos casos)

  • Variantes:

    • Aganglionose colônica total- 3 a 8%;

    • Intestino é envolvido integralmente;

    • DH de segmento ultra curto;

    • DH interrompida



Quadro cl nico1
QUADRO CLÍNICO

Varia de acordo com as diferentes apresentações da doença , dependendo da extensão e da espasticidade da zona aganglionar.

  • forma clássica

  • forma longa

  • forma total

  • forma curta e ultracurta


Quadro cl nico2
QUADRO CLÍNICO

A principal manifestação clínica é a não eliminação de mecônio nas primeiras 48 horas após o nascimento. Somente 5% das crianças normais não evacuam mecônio nas primeiras horas de vida.


Quadro cl nico forma cl ssica
QUADRO CLÍNICO - forma clássica

- Início no período neonatal ou mais tardio

- Constipação intestinal progressiva

- Obstrução intestinal baixa

- Impactação fecal, desidratação.

- Eliminação explosiva de fezes ao toque retal.

- Casos graves: enterocolite.


Quadro cl nico forma longa e total
QUADRO CLÍNICO - forma longa e total

  • sintomas menos intensos que a forma clássica.

  • Períodos oligossintomáticos intercalados com períodos de diarréia e de distensão.


Quadro cl nico forma curta e ultracurta
QUADRO CLÍNICO - forma curta e ultracurta

  • somente 6 a 5% do total.

  • sintomas tardios e demoram a aparecer

  • constipação intestinal progressiva

  • megarreto – pelo R-X é indistinguível do decorrente de constipações funcionais ou psicogênicas.

  • Forma ultracurta : manifestações idênticas à curta.



Diagn stico1
DIAGNÓSTICO

  • História e exame físico

  • Exames de imagem

    • radiografia simples

    • enema opaco

  • Manometria anorretal

  • Biópsia – histologia

  • Exames laboratoriais

  • Novos métodos


  • Diagn stico hist ria e exame f sico
    DIAGNÓSTICO - história e exame físico

    • Detalhada e bem interpretada: importante para fazer DD com distúrbios funcionais.

    • A informação sobre o hábito evacuatório é obtida de acordo com a interpretação dos pais.


    Diagn stico hist ria e exame f sico1
    DIAGNÓSTICO - história e exame físico

    - exame abdominal: importante para verificar sinais que indiquem um possível distúrbio funcional e não uma doença orgânica como a Doença de Hirschsprung. Caso haja suspeita forte de distúrbio funcional, não é necessária nenhuma outra intervenção diagnostica


    Diagn stico exames de imagem
    DIAGNÓSTICO - exames de imagem

    RADIOGRAFIA SIMPLES:

    • mostra grande distensão abdominal.

    • Às vezes é possível identificar a zona retal espástica




    Diagn stico exames de imagem1
    DIAGNÓSTICO eliminação de mecônio.- exames de imagem

    ENEMA OPACO

    -Sensibilidade de 80%.

    • Especificidade 76%.

    • Bário.

    • permite identificar a diferença de calibre entre a zona espástica ao nível do reto e a dilatação dos segmentos intestinais não afetados.

    • Sinal radiológico clássico: no R-X o reto apresenta um calibre diminuído e o resto do cólon se apresenta dilatado.


    Diagn stico exames de imagem2
    DIAGNÓSTICO eliminação de mecônio. - exames de imagem

    ENEMA OPACO

    - não é sensível no período neonatal.

    - não é útil no DD de megarreto com a doenças intestinais funcionais.


    Diagn stico exames de imagem3
    DIAGNÓSTICO eliminação de mecônio. - exames de imagem

    ENEMA OPACO

    Medidas necessárias:

    - sem preparo prévio, para melhor evidencia

    do cone de transição;

    - sempre acrescentar uma radiografia de perfil, atentando a região do retossigmóide;

    - utilizar pouco bário com o objetivo de não mascarar a sintomatologia característica de doença

    - Obter uma radiografia de retardo de 24 hs.


    Diagn stico exames de imagem4
    DIAGNÓSTICO - exames de imagem eliminação de mecônio.

    Enema opaco na aganglionose colônica total

    • não ocorrem as diferenças de calibre e cone de transição.

    • Colo de calibre homogêneo

    • Características :

    • As goteiras cólicas hepática e esplênicas são arredondadas

    • O cólon é encurtado em toda sua extensão

    • Observam-se massas fecais no interior da luz representadas por falhas de enchimento;

    • A distensão das alças delgadas indicam a obstrução a nível do íleo terminal.


    Um enema feito no segundo dia de vida. A radiografia ântero-posterior tirada mostra a zona de transição no cólon sigmóide médio, com o reto e o cólon sigmóide distal apresentado calibre menor que no resto do cólon, como mostra a radiografia de perfil.


    Diagn stico manometria anorretal
    Diagnóstico- manometria anorretal ântero-posterior tirada mostra a zona de transição no cólon sigmóide médio, com o reto e o cólon sigmóide distal apresentado calibre menor que no resto do cólon, como mostra a radiografia de perfil.

    Manometria anorretal

    -na evacuação normal – reflexo mioentérico presente

    um aumento na contração do reto causa o relaxamento de esfícter interno do ânus.

    -na ausência de células ganglionares – não há o reflexo

    a evacuação não se processa


    M anometria anorretal
    M ântero-posterior tirada mostra a zona de transição no cólon sigmóide médio, com o reto e o cólon sigmóide distal apresentado calibre menor que no resto do cólon, como mostra a radiografia de perfil.anometria anorretal

    balão inflável é posicionado ao nível do reto e esfíncter interno

    as pressões são registradas em um polígrafo

    mede-se a pressão do esfíncter interno em resposta ao aumento da pressão do reto


    Manometria anorretal
    Manometria anorretal ântero-posterior tirada mostra a zona de transição no cólon sigmóide médio, com o reto e o cólon sigmóide distal apresentado calibre menor que no resto do cólon, como mostra a radiografia de perfil.


    Manometria anorretal1
    Manometria anorretal ântero-posterior tirada mostra a zona de transição no cólon sigmóide médio, com o reto e o cólon sigmóide distal apresentado calibre menor que no resto do cólon, como mostra a radiografia de perfil.

    mais usada em crianças mais velhas e adultos

    não-invasivo, ambulatorial, sedação leve

    útil na triagem (DD) de magarreto e constipação funcionais.

    falso negativos- em prematuros e equip. pouco sensíveis.

    não tem valor em recém-nascidos com menos de 39 semanas, incluindo a idade gestacional, nem em bebês de menos de 2.700g e com menos de 12 dd de vida.


    Diagn stico bi psia
    DIAGNÓSTICO - biópsia ântero-posterior tirada mostra a zona de transição no cólon sigmóide médio, com o reto e o cólon sigmóide distal apresentado calibre menor que no resto do cólon, como mostra a radiografia de perfil.

    É o padrão ouro para a demonstração da ausência de células ganglionares intramurais.


    Diagn stico bi psia1
    DIAGNÓSTICO - biópsia ântero-posterior tirada mostra a zona de transição no cólon sigmóide médio, com o reto e o cólon sigmóide distal apresentado calibre menor que no resto do cólon, como mostra a radiografia de perfil.

    3 técnicas

    -capsular por sucção menos invasiva

    - com pinça de biópsia

    - biópsia clássica todas as camadas do reto

    anestesia geral

    mais confiável


    Diagn stico bi psia2
    DIAGNÓSTICO - biópsia ântero-posterior tirada mostra a zona de transição no cólon sigmóide médio, com o reto e o cólon sigmóide distal apresentado calibre menor que no resto do cólon, como mostra a radiografia de perfil.

    -acima da linha pectínea

    -coloração com a acetilcolinesterase (AChE)

    • AchE  achados positivos

    • HE achados negativos resultados falhos


    Diagn stico bi psia histologia
    DIAGNÓSTICO - biópsia - histologia ântero-posterior tirada mostra a zona de transição no cólon sigmóide médio, com o reto e o cólon sigmóide distal apresentado calibre menor que no resto do cólon, como mostra a radiografia de perfil.

    AchE

     na ausência de células ganglionares há um aumento da qtidade de fibras colinérgicas

    onde há fibra colinérgica há AchE

     logo, na DH há um aumento de atividade da AchE

    como funciona: substâncias responsáveis pela coloração são adicionadas à amostra de tecido colhida na biópsia. A AchE, quando presente na amostra, causa nas substâncias adicionadas uma cascata de reações químicas de de hidrólise, oxidação e redução, que tem como produto final o ferricianeto de cobre, que é o que dá a coloração à amostra – uma coloração de tom marrom que permite identificar as fibras colinérgicas


    Padr es
    Padrões ântero-posterior tirada mostra a zona de transição no cólon sigmóide médio, com o reto e o cólon sigmóide distal apresentado calibre menor que no resto do cólon, como mostra a radiografia de perfil.

    A constatação de existência de padrões demonstrou o caráter evolutivo dos padrões histoquímicos.

    Padrão I “padrão recém-nascido”

    crianças menores de 3mm

    troncos grosso na muscular mucosa e submucosa;ausentes na lâmina própria.

    Padrão II “clássico”

    83% são crianças acima de 1 ano

    fibras colinérgicas dispersas na submucosa, muscular e lâmina própria

    Padrão III – “intermediário”

    IIIA – mais similar ao padrão I

    Idade menor que 1 ano

    IIIB – mais similar ao padrão II

    Idade acima de 1 ano


    A lâmina corada pelo método da ântero-posterior tirada mostra a zona de transição no cólon sigmóide médio, com o reto e o cólon sigmóide distal apresentado calibre menor que no resto do cólon, como mostra a radiografia de perfil.acetilcolinesterase ilustra uma aumento na positividade (escurecimento) das fibras que se coram dentro da lâmina própria e da muscular própria a qual, na ausência de células ganglionares, é diagnóstica de Doença de Hirschsprung.


    A lâmina corada pelo ântero-posterior tirada mostra a zona de transição no cólon sigmóide médio, com o reto e o cólon sigmóide distal apresentado calibre menor que no resto do cólon, como mostra a radiografia de perfil.método HE mostra uma clara ausência de células ganglionares dentro do plexo mucoso e submucosos e a presença de nervos submucosos engrossados. As células ganglionares também estão ausentes do plexo mioentérico.


    A lâmina corada pelo ântero-posterior tirada mostra a zona de transição no cólon sigmóide médio, com o reto e o cólon sigmóide distal apresentado calibre menor que no resto do cólon, como mostra a radiografia de perfil.método HE mostra uma clara ausência de células ganglionares no plexo mioentérico e submucoso; os nervos são variavelmente proeminentes.


    Exames laboratoriais
    Exames Laboratoriais ântero-posterior tirada mostra a zona de transição no cólon sigmóide médio, com o reto e o cólon sigmóide distal apresentado calibre menor que no resto do cólon, como mostra a radiografia de perfil.

    Exames laboratoriais

     eletrólitos

     hemograma completo

     provas de coagulação


    Diagn stico novas t cnicas
    DIAGNÓSTICO - novas técnicas ântero-posterior tirada mostra a zona de transição no cólon sigmóide médio, com o reto e o cólon sigmóide distal apresentado calibre menor que no resto do cólon, como mostra a radiografia de perfil.

    Estudo encontrou novos marcadores:

    -CATEPSINA D

    -S - 100


    Associa o com s ndrome de down e com outras s ndromes

    Associação com Síndrome de Down e com Outras Síndromes ântero-posterior tirada mostra a zona de transição no cólon sigmóide médio, com o reto e o cólon sigmóide distal apresentado calibre menor que no resto do cólon, como mostra a radiografia de perfil.


    Associa o com s ndrome de down e com outras s ndromes1
    Associação com Síndrome de Down e com Outras Síndromes ântero-posterior tirada mostra a zona de transição no cólon sigmóide médio, com o reto e o cólon sigmóide distal apresentado calibre menor que no resto do cólon, como mostra a radiografia de perfil.

    • Síndrome de Down

      • Associação mais freqüente

      • 2-10% dos casos de DH

      • Desbalanço na proporção entre os sexos (5,5:10,5/H:M)


    Associa o com s ndrome de down e com outras s ndromes2
    Associação com Síndrome de Down e com Outras Síndromes ântero-posterior tirada mostra a zona de transição no cólon sigmóide médio, com o reto e o cólon sigmóide distal apresentado calibre menor que no resto do cólon, como mostra a radiografia de perfil.

    • Associações Raras

      • Síndrome de Di George

      • Síndrome de Klinenfelter

      • Trissomia do cromossoma 8 com mosaicismo

      • Duplicação parcial em 2q

      • Tetrassomia 9q

      • Deleção 20p


    Associação com Síndrome de Down e com Outras Síndromes ântero-posterior tirada mostra a zona de transição no cólon sigmóide médio, com o reto e o cólon sigmóide distal apresentado calibre menor que no resto do cólon, como mostra a radiografia de perfil.

    • Neurocristopatias

      • Neoplasia Endócrina Múltipla Tipo 2

      • Síndrome de Waaderbrung

      • Anormalidades Pigmentares

      • Síndrome da Hipoventilação Congênita Central

      • Neuroblastomas

      • Meningomielocele

      • Neurofibromatose Tipo I


    Associação com Síndrome de Down e com Outras Síndromes ântero-posterior tirada mostra a zona de transição no cólon sigmóide médio, com o reto e o cólon sigmóide distal apresentado calibre menor que no resto do cólon, como mostra a radiografia de perfil.

    • Demais Síndromes

      • Síndrome de Golberg-Shprintzen

      • Polidactilia

      • Síndromes de Mckusick-Kauffman

      • Síndrome de Bardet-Biedl

      • Síndrome de Smith-Lemli-Opitz

      • Síndrome da Hipoplasia da Cartilagem Nasal


    Desenvolvimento normal do sistema nervoso ent rico

    Desenvolvimento Normal do Sistema Nervoso Entérico ântero-posterior tirada mostra a zona de transição no cólon sigmóide médio, com o reto e o cólon sigmóide distal apresentado calibre menor que no resto do cólon, como mostra a radiografia de perfil.


    Embriog nese do sne
    Embriogênese do SNE ântero-posterior tirada mostra a zona de transição no cólon sigmóide médio, com o reto e o cólon sigmóide distal apresentado calibre menor que no resto do cólon, como mostra a radiografia de perfil.

    Sistema Nervoso Entérico

    • Plexo Mioentérico (Auerbach)

    • Plexo Submucoso (Meissner)


    Embriog nese do sne1
    Embriogênese do SNE ântero-posterior tirada mostra a zona de transição no cólon sigmóide médio, com o reto e o cólon sigmóide distal apresentado calibre menor que no resto do cólon, como mostra a radiografia de perfil.

    Formação da Crista Neural


    Embriog nese do sne2
    Embriogênese do SNE ântero-posterior tirada mostra a zona de transição no cólon sigmóide médio, com o reto e o cólon sigmóide distal apresentado calibre menor que no resto do cólon, como mostra a radiografia de perfil.

    Migração dos Neuroblastos


    Via de sinaliza o gdnf gfr 1 ret
    VIA DE SINALIZAÇÃO GDNF/ GFR ântero-posterior tirada mostra a zona de transição no cólon sigmóide médio, com o reto e o cólon sigmóide distal apresentado calibre menor que no resto do cólon, como mostra a radiografia de perfil.-1/RET

    • Elementos da Via de Sinalização

      • Receptor RET

      • Família de Fatores Derivados da Linhagem Glial (GFLs)

      • Família dos Receptores  do GDNF (GRF)


    Via de sinaliza o gdnf gfr 1 ret1
    VIA DE SINALIZAÇÃO ântero-posterior tirada mostra a zona de transição no cólon sigmóide médio, com o reto e o cólon sigmóide distal apresentado calibre menor que no resto do cólon, como mostra a radiografia de perfil.GDNF/ GFR-1/RET

    • Gene RET

      (“rearranged during transfection”)

      • Localização: 10q11.2

      • Tamanho: 21 exons (60 kb)

      • Função:

        • Diferenciação

        • Sobrevivência

    }

    Neurônios


    Via de sinaliza o gdnf gfr 1 ret2
    VIA DE SINALIZAÇÃO ântero-posterior tirada mostra a zona de transição no cólon sigmóide médio, com o reto e o cólon sigmóide distal apresentado calibre menor que no resto do cólon, como mostra a radiografia de perfil.GDNF/ GFR-1/RET

    Produto do Gene RET

    • Receptor de Transmembrana

      • Domínio Extracelular

        • Motivos relacionados à caderina

      • Domínio Intracelular

        • Centros catalíticos Tirosina Quinase


    • Domínio Extracelular ântero-posterior tirada mostra a zona de transição no cólon sigmóide médio, com o reto e o cólon sigmóide distal apresentado calibre menor que no resto do cólon, como mostra a radiografia de perfil.

      • Motivos relacionados à caderina

    • Domínio Intracelular

      • Centros catalíticos Tirosina Quinase


    Via de sinaliza o gdnf gfr 1 ret3
    VIA DE SINALIZAÇÃO ântero-posterior tirada mostra a zona de transição no cólon sigmóide médio, com o reto e o cólon sigmóide distal apresentado calibre menor que no resto do cólon, como mostra a radiografia de perfil.GDNF/ GFR-1/RET


    Via de sinaliza o gdnf gfr 1 ret4
    VIA DE SINALIZAÇÃO ântero-posterior tirada mostra a zona de transição no cólon sigmóide médio, com o reto e o cólon sigmóide distal apresentado calibre menor que no resto do cólon, como mostra a radiografia de perfil.GDNF/ GFR-1/RET

    • GFLs

      • Fator Neurotópico derivado da Linhagem de Células Gliais (GDNF)

      • Neurturin (NRTN)

      • Artemin (ARTN)

      • Persefin (PSPN)


    Via de sinaliza o gdnf gfr 1 ret5
    VIA DE SINALIZAÇÃO ântero-posterior tirada mostra a zona de transição no cólon sigmóide médio, com o reto e o cólon sigmóide distal apresentado calibre menor que no resto do cólon, como mostra a radiografia de perfil.GDNF/ GFR-1/RET

    GRF

    • Receptor de Membrana dos GFLs


    Via de sinaliza o gdnf gfr 1 ret6
    VIA DE SINALIZAÇÃO ântero-posterior tirada mostra a zona de transição no cólon sigmóide médio, com o reto e o cólon sigmóide distal apresentado calibre menor que no resto do cólon, como mostra a radiografia de perfil.GDNF/ GFR-1/RET


    Via de sinaliza o gdnf gfr 1 ret7
    VIA DE SINALIZAÇÃO ântero-posterior tirada mostra a zona de transição no cólon sigmóide médio, com o reto e o cólon sigmóide distal apresentado calibre menor que no resto do cólon, como mostra a radiografia de perfil.GDNF/ GFR-1/RET

    Ativação da Via

    • Ligação do GDNF ao GRF-1

    • Recrutamento do RET

    • Homodimerização e Ativação do RET


    Via de sinaliza o gdnf gfr 1 ret8
    VIA DE SINALIZAÇÃO ântero-posterior tirada mostra a zona de transição no cólon sigmóide médio, com o reto e o cólon sigmóide distal apresentado calibre menor que no resto do cólon, como mostra a radiografia de perfil.GDNF/ GFR-1/RET


    Via de sinaliza o gdnf gfr 1 ret9
    VIA DE SINALIZAÇÃO ântero-posterior tirada mostra a zona de transição no cólon sigmóide médio, com o reto e o cólon sigmóide distal apresentado calibre menor que no resto do cólon, como mostra a radiografia de perfil.GDNF/ GFR-1/RET

    Ativação da Via

    • Ligação do GDNF ao GRF-1

    • Recrutamento do RET

    • Homodimerização e Ativação do RET


    Via de sinaliza o gdnf gfr 1 ret10
    VIA DE SINALIZAÇÃO ântero-posterior tirada mostra a zona de transição no cólon sigmóide médio, com o reto e o cólon sigmóide distal apresentado calibre menor que no resto do cólon, como mostra a radiografia de perfil.GDNF/ GFR-1/RET


    Via de sinaliza o gdnf gfr 1 ret11
    VIA DE SINALIZAÇÃO ântero-posterior tirada mostra a zona de transição no cólon sigmóide médio, com o reto e o cólon sigmóide distal apresentado calibre menor que no resto do cólon, como mostra a radiografia de perfil.GDNF/ GFR-1/RET

    Ativação da Via

    • Ligação do GDNF ao GRF-1

    • Recrutamento do RET

    • Homodimerização e Ativação do RET


    Via de sinaliza o gdnf gfr 1 ret12
    VIA DE SINALIZAÇÃO ântero-posterior tirada mostra a zona de transição no cólon sigmóide médio, com o reto e o cólon sigmóide distal apresentado calibre menor que no resto do cólon, como mostra a radiografia de perfil.GDNF/ GFR-1/RET


    Via de sinaliza o gdnf gfr 1 ret13
    VIA DE SINALIZAÇÃO ântero-posterior tirada mostra a zona de transição no cólon sigmóide médio, com o reto e o cólon sigmóide distal apresentado calibre menor que no resto do cólon, como mostra a radiografia de perfil.GDNF/ GFR-1/RET

    Ativação da Via

    • Outras teorias


    Via de sinaliza o gdnf gfr 1 ret14
    VIA DE SINALIZAÇÃO ântero-posterior tirada mostra a zona de transição no cólon sigmóide médio, com o reto e o cólon sigmóide distal apresentado calibre menor que no resto do cólon, como mostra a radiografia de perfil.GDNF/ GFR-1/RET

    Vias Intracelulares Ativadas pelo RET

    • Centros catalíticos

      • Tirosina 905

      • Tirosina 1015

      • Tirosina 1062

      • Tirosina 1096


    Via de sinaliza o gdnf gfr 1 ret15
    VIA DE SINALIZAÇÃO ântero-posterior tirada mostra a zona de transição no cólon sigmóide médio, com o reto e o cólon sigmóide distal apresentado calibre menor que no resto do cólon, como mostra a radiografia de perfil.GDNF/ GFR-1/RET

    • Tirosina 1062


    Ret x forma o do sne
    RET x Formação do SNE ântero-posterior tirada mostra a zona de transição no cólon sigmóide médio, com o reto e o cólon sigmóide distal apresentado calibre menor que no resto do cólon, como mostra a radiografia de perfil.

    • As células vagais da Crista Neural expressam GRF-1/RET durante a migração pelo mesênquima intestinal

    • O GDNF (produzido pelo mesênquima intestinal) atua como fator quimiotrófico e mitogênico para os neuroblastomas


    Ret x morfog nese renal
    RET x Morfogênese Renal ântero-posterior tirada mostra a zona de transição no cólon sigmóide médio, com o reto e o cólon sigmóide distal apresentado calibre menor que no resto do cólon, como mostra a radiografia de perfil.


    Desenvolvimento patol gico do sistema nervoso ent rico

    Desenvolvimento Patológico do Sistema Nervoso Entérico ântero-posterior tirada mostra a zona de transição no cólon sigmóide médio, com o reto e o cólon sigmóide distal apresentado calibre menor que no resto do cólon, como mostra a radiografia de perfil.


    Embriog nese patol gica do sistema nervoso ent rico
    Embriogênese Patológica do Sistema Nervoso Entérico ântero-posterior tirada mostra a zona de transição no cólon sigmóide médio, com o reto e o cólon sigmóide distal apresentado calibre menor que no resto do cólon, como mostra a radiografia de perfil.

    Nomenclatura Anatomopatológica

    Aganglionose Intestinal Congênita


    Embriog nese patol gica do sistema nervoso ent rico1
    Embriogênese Patológica do Sistema Nervoso Entérico ântero-posterior tirada mostra a zona de transição no cólon sigmóide médio, com o reto e o cólon sigmóide distal apresentado calibre menor que no resto do cólon, como mostra a radiografia de perfil.

    Achado Fundamental

    Ausência das Células Ganglionares nos

    Plexos Mioentérico e Submucoso


    Embriog nese patol gica do sistema nervoso ent rico2
    Embriogênese Patológica do Sistema Nervoso Entérico ântero-posterior tirada mostra a zona de transição no cólon sigmóide médio, com o reto e o cólon sigmóide distal apresentado calibre menor que no resto do cólon, como mostra a radiografia de perfil.

    Conseqüência

    Zona Intestinal Aganglionar  Aperistáltica


    Embriog nese patol gica do sistema nervoso ent rico3
    Embriogênese Patológica do Sistema Nervoso Entérico ântero-posterior tirada mostra a zona de transição no cólon sigmóide médio, com o reto e o cólon sigmóide distal apresentado calibre menor que no resto do cólon, como mostra a radiografia de perfil.


    Vis o geral
    Visão Geral ântero-posterior tirada mostra a zona de transição no cólon sigmóide médio, com o reto e o cólon sigmóide distal apresentado calibre menor que no resto do cólon, como mostra a radiografia de perfil.

    Neuroblastos na Crista Neural

    Neuroblastos no Intestino Primitivo

    Intestino com SNE Satisfatoriamente Formado

    migração

    colonização e

    sobrevivência


    Vis o geral1
    Visão Geral ântero-posterior tirada mostra a zona de transição no cólon sigmóide médio, com o reto e o cólon sigmóide distal apresentado calibre menor que no resto do cólon, como mostra a radiografia de perfil.

    Possíveis Problemas

    • Migração:


    Vis o geral2
    Visão Geral ântero-posterior tirada mostra a zona de transição no cólon sigmóide médio, com o reto e o cólon sigmóide distal apresentado calibre menor que no resto do cólon, como mostra a radiografia de perfil.

    Possíveis Problemas

    • Colonização e Sobrevivência


    Bases moleculares
    Bases Moleculares ântero-posterior tirada mostra a zona de transição no cólon sigmóide médio, com o reto e o cólon sigmóide distal apresentado calibre menor que no resto do cólon, como mostra a radiografia de perfil.

    • RET

    • GDNF

    • NTN

    • EDNRB

    Os Genes Envolvidos

    • EDN3

    • ECE1

    • SOX10

    • SMADIP1


    Bases moleculares1
    Bases Moleculares ântero-posterior tirada mostra a zona de transição no cólon sigmóide médio, com o reto e o cólon sigmóide distal apresentado calibre menor que no resto do cólon, como mostra a radiografia de perfil.

    • Rearranged during transfection

    • Fator Neurotrófico derivado da Linhagem de Células Gliais

    • Neurturina

    • Receptor B da Endotelina

    Os Genes Envolvidos

    • Endotelina 3

    • Enzima de Conversão da Endotelina

    • SOX10

    • Proteína de Interação SMAD 1


    Muta es do ret
    Mutações do RET ântero-posterior tirada mostra a zona de transição no cólon sigmóide médio, com o reto e o cólon sigmóide distal apresentado calibre menor que no resto do cólon, como mostra a radiografia de perfil.

    • Inserções

    • Deleções

    Frameshift

    • Missense

    • Nonsense


    Muta es do ret1
    Mutações do RET ântero-posterior tirada mostra a zona de transição no cólon sigmóide médio, com o reto e o cólon sigmóide distal apresentado calibre menor que no resto do cólon, como mostra a radiografia de perfil.

    Classes

    • Classe I: a translocação do receptor pela MP

    • Classe II: subst. de cisteína extracitoplasmática

    • Classe III: afeta o domínio tirosina-quinase

    • Classe IV: altera a ligação com os efetores de transdução


    Muta es do ret2
    Mutações do RET ântero-posterior tirada mostra a zona de transição no cólon sigmóide médio, com o reto e o cólon sigmóide distal apresentado calibre menor que no resto do cólon, como mostra a radiografia de perfil.


    Muta es do ret3
    Mutações do RET ântero-posterior tirada mostra a zona de transição no cólon sigmóide médio, com o reto e o cólon sigmóide distal apresentado calibre menor que no resto do cólon, como mostra a radiografia de perfil.


    Muta es do ret4
    Mutações do RET ântero-posterior tirada mostra a zona de transição no cólon sigmóide médio, com o reto e o cólon sigmóide distal apresentado calibre menor que no resto do cólon, como mostra a radiografia de perfil.

    Exon 3

    Exon 7

    Alteração no domínio extracelular do receptor

    Intron 10

    Alteração no splice

    Exon 13

    Exon 17

    Alteração no domínio intracelular do receptor

    Locais Identificados = hot-spots?


    Muta es do ret5
    Mutações do RET ântero-posterior tirada mostra a zona de transição no cólon sigmóide médio, com o reto e o cólon sigmóide distal apresentado calibre menor que no resto do cólon, como mostra a radiografia de perfil.

    • Conseqüências

      • Diminuição da capacidade do receptor em ativar a via adenilato ciclase

      • Gene se transforma em indutor de apoptose


    Muta es do gdnf
    Mutações do GDNF ântero-posterior tirada mostra a zona de transição no cólon sigmóide médio, com o reto e o cólon sigmóide distal apresentado calibre menor que no resto do cólon, como mostra a radiografia de perfil.

    • 5 já foram identificadas até o momento!!!

    • Há 2 possibilidades:

      - causam DH = probabilidade

      - modulam o fenótipo = probabilidade


    Muta es em edn3 e em ednrb
    Mutações em EDN3 e em EDNRB ântero-posterior tirada mostra a zona de transição no cólon sigmóide médio, com o reto e o cólon sigmóide distal apresentado calibre menor que no resto do cólon, como mostra a radiografia de perfil.

    EDNRB

    • receptor expresso no intestino em desenvolvimento

    • Risco de apresentar DH

      - 21% em heterozogotos para a mutação

      - 74% em homozigotos para a mutação


    Muta es em edn3 e em ednrb1
    Mutações em EDN3 e em EDNRB ântero-posterior tirada mostra a zona de transição no cólon sigmóide médio, com o reto e o cólon sigmóide distal apresentado calibre menor que no resto do cólon, como mostra a radiografia de perfil.

    EDN3 = um dos ligantes de EDNRB

    • Defeitos graves no desenvolvimento da crista neural

    • Síndromes que têm mais elementos além da aganglionose colônica


    Muta es no sox10
    Mutações no SOX10 ântero-posterior tirada mostra a zona de transição no cólon sigmóide médio, com o reto e o cólon sigmóide distal apresentado calibre menor que no resto do cólon, como mostra a radiografia de perfil.

    • Gene necessário à manutenção pós-natal do funcionamento do SNE

    • Forte associação com a Síndrome de Waardenburg-Shah

    • Sua via pode estar relacionada à da EDN3/EDNRB


    Muta es em smadip1
    Mutações em SMADIP1 ântero-posterior tirada mostra a zona de transição no cólon sigmóide médio, com o reto e o cólon sigmóide distal apresentado calibre menor que no resto do cólon, como mostra a radiografia de perfil.

    • Deleções: 935delG, 1805delA

    • Inserções: 2453insT

    • Nonsense: 1685T G

    • Rearranjos cromossomais:

      - t(2;13)(q22;q22)

      - t(2;11)(q22.2;q21)


    Muta es em smadip11
    Mutações em SMADIP1 ântero-posterior tirada mostra a zona de transição no cólon sigmóide médio, com o reto e o cólon sigmóide distal apresentado calibre menor que no resto do cólon, como mostra a radiografia de perfil.

    • Resultam em DH sindrômica

      - retardo mental

      - dismorfismo facial

      - microcefalia


    Manejo e tratamento definitivo
    Manejo e Tratamento definitivo ântero-posterior tirada mostra a zona de transição no cólon sigmóide médio, com o reto e o cólon sigmóide distal apresentado calibre menor que no resto do cólon, como mostra a radiografia de perfil.


    Manejo
    Manejo ântero-posterior tirada mostra a zona de transição no cólon sigmóide médio, com o reto e o cólon sigmóide distal apresentado calibre menor que no resto do cólon, como mostra a radiografia de perfil.

    • Limpeza mecânica do cólon;

      • Lavagem intestinal;

      • Remoção cirúrgica das fezes ou mecônio.

    • Colostomia Provisória

      • Se longo segmento alargado;

      • Se enterocolite, ou desidratação;


    Limpeza mec nica do c lon
    Limpeza mecânica do cólon ântero-posterior tirada mostra a zona de transição no cólon sigmóide médio, com o reto e o cólon sigmóide distal apresentado calibre menor que no resto do cólon, como mostra a radiografia de perfil.

    • Objetivos: aliviar a obstrução ou enterocolite;

    • Irrigação intensa = alívio imediato dos sinais e sintomas = efetividade; se ,aganglionose total;

    • Preparação para o tratamento definitivo.


    Colostomia
    Colostomia ântero-posterior tirada mostra a zona de transição no cólon sigmóide médio, com o reto e o cólon sigmóide distal apresentado calibre menor que no resto do cólon, como mostra a radiografia de perfil.

    • Benefícios:

      • alivia a obstrução,

      • diminui o risco de enterocolite,

      • permite um ganho ponderal adequado,

      • diminui o calibre de colo dilatado

      • facilita o tratamento domiciliar;

    • Nunca ser realizada se enterocolite


    Colostomia1
    Colostomia ântero-posterior tirada mostra a zona de transição no cólon sigmóide médio, com o reto e o cólon sigmóide distal apresentado calibre menor que no resto do cólon, como mostra a radiografia de perfil.


    Pull through
    “Pull-through” ântero-posterior tirada mostra a zona de transição no cólon sigmóide médio, com o reto e o cólon sigmóide distal apresentado calibre menor que no resto do cólon, como mostra a radiografia de perfil.

    • Cirurgia = tratamento definitivo;

    • Cura se segmento doente ressecado totalmente

    • Objetivos:

      • Ressecar o segmento agangliônico;

      • Realocar o intestino normal até próximo à abertura anal;

      • Esfincterotomia (Esfíncter Anal interno)

      • Alcançados em 90% dos casos;


    Pull through1
    “Pull-through” ântero-posterior tirada mostra a zona de transição no cólon sigmóide médio, com o reto e o cólon sigmóide distal apresentado calibre menor que no resto do cólon, como mostra a radiografia de perfil.


    • Abordagens: ântero-posterior tirada mostra a zona de transição no cólon sigmóide médio, com o reto e o cólon sigmóide distal apresentado calibre menor que no resto do cólon, como mostra a radiografia de perfil.Swenson, Duhamel, e Soave.


    Abordagem anal
    Abordagem anal ântero-posterior tirada mostra a zona de transição no cólon sigmóide médio, com o reto e o cólon sigmóide distal apresentado calibre menor que no resto do cólon, como mostra a radiografia de perfil.


    Adapta o p s operat ria
    ADAPTAÇÃO PÓS-OPERATÓRIA ântero-posterior tirada mostra a zona de transição no cólon sigmóide médio, com o reto e o cólon sigmóide distal apresentado calibre menor que no resto do cólon, como mostra a radiografia de perfil.

    Dieta, nutrição e cuidados gerais


    Complica es
    Complicações ântero-posterior tirada mostra a zona de transição no cólon sigmóide médio, com o reto e o cólon sigmóide distal apresentado calibre menor que no resto do cólon, como mostra a radiografia de perfil.

    • Imediatas:

      • Fístulas ou estenose das anastomoses;

      • Enterocolite;

    • Tardias:

      • constipação,

      • perda fecal ocasional

      • incontinência fecal;


    Progn stico
    Prognóstico ântero-posterior tirada mostra a zona de transição no cólon sigmóide médio, com o reto e o cólon sigmóide distal apresentado calibre menor que no resto do cólon, como mostra a radiografia de perfil.

    • Sem identificação e tratamento:

      • Mortalidade 50%

    • Após a cirurgia:

      • Sintomas eliminados em 90% das crianças

    • Riscos da Cirurgia:

      • Complicações imediatas: 30%

      • Complicações tardias: 39%

      • Mortalidade: 2,4%

        • a)aumentada em Síndrome de Down

        • b)Aumentada em crianças abaixo de 4 meses

        • c)Aumentada se obstrução pós-operatória

      • Ileostomia permanente: 0,8%

      • Colostomia Permanente: 0,5%


    Suporte s fam lias

    Suporte às famílias ântero-posterior tirada mostra a zona de transição no cólon sigmóide médio, com o reto e o cólon sigmóide distal apresentado calibre menor que no resto do cólon, como mostra a radiografia de perfil.

    http://www.niddk.nih.gov/health/digest/pubs/hirsch/hirsch.pdf


    Padr es de heran a

    Padrões de herança ântero-posterior tirada mostra a zona de transição no cólon sigmóide médio, com o reto e o cólon sigmóide distal apresentado calibre menor que no resto do cólon, como mostra a radiografia de perfil.

    Aconselhamento Genético


    Padr es de heran a1
    Padrões de Herança ântero-posterior tirada mostra a zona de transição no cólon sigmóide médio, com o reto e o cólon sigmóide distal apresentado calibre menor que no resto do cólon, como mostra a radiografia de perfil.

    • RET – principal gene na DH isolada;

    • Interação entre  genes não esclarecida;

    • Mecanismos:

      • Heterogeneidade genética- mutação em qualquer um dos genes = fenótipo;

      • Sinergismo- mutações em  genes somadas = fenótipo


    Padr es de heran a2
    Padrões de Herança ântero-posterior tirada mostra a zona de transição no cólon sigmóide médio, com o reto e o cólon sigmóide distal apresentado calibre menor que no resto do cólon, como mostra a radiografia de perfil.

    • Monogênica- mutação em um gene;

    • Multifatorial- efeito aditivo;

    X

    Doença de Herança Complexa

    1 gene de maior importância pode atuar só ou interagir com outros genes para a determinação fenotípica final


    Aconselhamento gen tico
    Aconselhamento Genético ântero-posterior tirada mostra a zona de transição no cólon sigmóide médio, com o reto e o cólon sigmóide distal apresentado calibre menor que no resto do cólon, como mostra a radiografia de perfil.

    • Transfere à pratica medica diária dados científicos sobre doenças, padrões de herança, riscos de transmissão para a prole, apresentação fenotípica-clínica e terapêutica para probandos e seus familiares, ajudando-os a elucidar suas decisões.


    Aconselhamento gen tico1
    Aconselhamento Genético ântero-posterior tirada mostra a zona de transição no cólon sigmóide médio, com o reto e o cólon sigmóide distal apresentado calibre menor que no resto do cólon, como mostra a radiografia de perfil.

    • DH -malformação congênita sexo modificada, multifatorial.

    • Risco de recorrência global em irmãos do probando de 4% (risco relativo =200);

    • O risco de recorrência em irmãos de pacientes com aganglionose colônica total é em torno de 20% .


    Aconselhamento gen tico2
    Aconselhamento Genético ântero-posterior tirada mostra a zona de transição no cólon sigmóide médio, com o reto e o cólon sigmóide distal apresentado calibre menor que no resto do cólon, como mostra a radiografia de perfil.

    • Geralmente uma mutação encontrada no probando é identificada em outro membro da família não afetado;

    • Desordem multigênica com penetrância incompleta e expressividade variável;

    • Traço multifatorial, fatores ambientais envolvidos, difícil prever expressividade;


    Aconselhamento gen tico3
    Aconselhamento Genético ântero-posterior tirada mostra a zona de transição no cólon sigmóide médio, com o reto e o cólon sigmóide distal apresentado calibre menor que no resto do cólon, como mostra a radiografia de perfil.

    • Acomete meninos em proporção de 4:1;

    • O maior risco de recorrência é para um irmão do sexo masculino de um probando feminino com L-DH - paradoxo de Carter.

    • Pobre correlação genótipo-fenótipo;

    • Pouco benefício do screening da mutação para pacientes com DH baixo somente por testagem sistemática do exon 10 e 11 do gene RET;


    Aconselhamento gen tico4
    Aconselhamento Genético ântero-posterior tirada mostra a zona de transição no cólon sigmóide médio, com o reto e o cólon sigmóide distal apresentado calibre menor que no resto do cólon, como mostra a radiografia de perfil.

    • Fatores de risco para DH:

      • probando com Síndrome de Down (risco relativo = 10);

      • doenças cardíacas congênitas;

      • infantes com nascimento a termo (condição não usual em prematuros);

      • meninos (4:1);

      • ocasionalmente tendência familiar.


    Avalia o para identificar causas espec ficas de dh
    Avaliação para identificar causas específicas de DH ântero-posterior tirada mostra a zona de transição no cólon sigmóide médio, com o reto e o cólon sigmóide distal apresentado calibre menor que no resto do cólon, como mostra a radiografia de perfil.

    • Objetivos: estabelecer prognóstico e modo de herança;

    • AVALIAÇÃO:

      • Exame físico  diagnóstico sindrômico monogênico de DH.

      • história familiar enfatizando infantes com sinais de obstrução intestinal e suas complicações e adultos com constipação crônica;


    Avalia o para identificar causas espec ficas de dh1
    Avaliação para identificar causas específicas de DH ântero-posterior tirada mostra a zona de transição no cólon sigmóide médio, com o reto e o cólon sigmóide distal apresentado calibre menor que no resto do cólon, como mostra a radiografia de perfil.

    • Se:

      • causas monogênicas não são aparentes,

      • anomalias múltiplas, falha do crescimento e/ou retardo no desenvolvimento – presentes

        obter material para análise cromossômica


    Avalia o para identificar causas espec ficas de dh2
    Avaliação para identificar causas específicas de DH ântero-posterior tirada mostra a zona de transição no cólon sigmóide médio, com o reto e o cólon sigmóide distal apresentado calibre menor que no resto do cólon, como mostra a radiografia de perfil.

    • Se DH monogênica não sindrômica confirmada ou provável testar o gene RET.

    • Teste para mutações no RET em pacientes com DH não é recomendado  penetrância incompleta (fenótipo dificultoso mesmo se uma mutação é identificada)


    Avalia o para identificar causas espec ficas de dh3
    Avaliação para identificar causas específicas de DH ântero-posterior tirada mostra a zona de transição no cólon sigmóide médio, com o reto e o cólon sigmóide distal apresentado calibre menor que no resto do cólon, como mostra a radiografia de perfil.

    • Interpretações dos resultados complicadas pela variedade de mutações e múltiplos polimorfismos de significado incerto.

    • Particulares: uma família com penetrância completa e DH de longo segmento - a análise da mutação no gene RET pode ser útil em aconselhamento genético.


    Aconselhamento gen tico5
    Aconselhamento Genético ântero-posterior tirada mostra a zona de transição no cólon sigmóide médio, com o reto e o cólon sigmóide distal apresentado calibre menor que no resto do cólon, como mostra a radiografia de perfil.

    • Risco para membros da família:

      • Pais do probando. Em pacientes nos quais estudos familiares são possíveis, uma mutação identificada em um probando tem sido também identificada em um dos pais não-afetado.

      • Presença de duas mutações em diferentes genes relatados para DH em um probando como sendo causa da doença, e cada um dos pais contribuiu com um alelo mutante simples;


    Aconselhamento gen tico6
    Aconselhamento Genético ântero-posterior tirada mostra a zona de transição no cólon sigmóide médio, com o reto e o cólon sigmóide distal apresentado calibre menor que no resto do cólon, como mostra a radiografia de perfil.

    • Irmãos de probando

      • Irmãos têm um risco aumentado ao da população geral;

      • risco de recorrência maior para doença de segmento longo à semelhança de um modo de herança autossômico dominante com penetrância incompleta,

      • formas familiais de doença de curto segmento mais comumente têm um modelo de herança recessiva multifatorial


    Aconselhamento gen tico7
    Aconselhamento Genético ântero-posterior tirada mostra a zona de transição no cólon sigmóide médio, com o reto e o cólon sigmóide distal apresentado calibre menor que no resto do cólon, como mostra a radiografia de perfil.


    Aconselhamento gen tico8
    Aconselhamento Genético ântero-posterior tirada mostra a zona de transição no cólon sigmóide médio, com o reto e o cólon sigmóide distal apresentado calibre menor que no resto do cólon, como mostra a radiografia de perfil.

    • Descendentes de um probando

      • Um adulto que apresentou DH na infância tem um risco aumentado de ter um filho com DH com base na herança multigênica da doença.

      • Se o probando tem uma mutação causando doença em um gene dominante associado com DH como o gene RET, então o risco de transmitir o alelo mutante para cada filho é 50%.

      • Pela penetrância incompleta, a prole que herdar um alelo mutante pode não desenvolver sintomas de DH, e para todos os que a desenvolvem, o grau de severidade não pode ser previsto.


    Diagn stico pr natal
    Diagnóstico Pré-natal ântero-posterior tirada mostra a zona de transição no cólon sigmóide médio, com o reto e o cólon sigmóide distal apresentado calibre menor que no resto do cólon, como mostra a radiografia de perfil.

    • Testagem pré-natal para mutações no RET se uma mutação em um gene DH- relatado foi identificado em um dos pais.

    • Teste realizado usando DNA de células fetais obtidas por amniocentese entre a 16ª e 18ª semanas de gestação ou amostragem de vilosidade coriônica coletada entre a 10ª e 12ª semanas de gestação.

    • Interpretação dos resultados: Penetrância Incompleta e expressividade variável!


    Diagn stico pr natal1
    Diagnóstico Pré-natal ântero-posterior tirada mostra a zona de transição no cólon sigmóide médio, com o reto e o cólon sigmóide distal apresentado calibre menor que no resto do cólon, como mostra a radiografia de perfil.

    • Testes não disponibilizados nem aprovados pelo FDA(Food and Drug Administration) EUA

    • ULTRASSONOGRAFIA NÃO É UTIL PARA DIAGNÓSTICO DE DH!!


    Sites disponíveis sobre DH ântero-posterior tirada mostra a zona de transição no cólon sigmóide médio, com o reto e o cólon sigmóide distal apresentado calibre menor que no resto do cólon, como mostra a radiografia de perfil.

    www.ecureme.com/emyhealth/pediatrics/hirschsprung’sdisease.asp,

    www.harvardvanguard.org/kbase/topic/mini/hw1833346/treatment.htm

    www.cincinnatichildrens.org

    www.childrensurgery.com/Hirschsprung-DrtoDr.htm

    www.fpn.com

    www.Nlm.nih.gov/

    http://www.fda.gov-

    http://www.pullthrough.org

    www.fpnotebook.com/PED22.htm

    www.niddk.nih.gov/health/digest/pubs/hirsch/hirsch.htm-national

    www.cincinnatichildrens.org/.../abdominal_digestive_liver/Conditions_and_Diagnoses/hirschsprungs-disease.htm

    www.surgical-tutor.org.uk/system/hnep/hirschsprungs.htm

    www.indiandoctors.com/chit/Hirsch

    www.um-pediatric-surgery.org

    http://home.coqui.net/titolugo/handbook.pdf


    Obrigado
    OBRIGADO!! ântero-posterior tirada mostra a zona de transição no cólon sigmóide médio, com o reto e o cólon sigmóide distal apresentado calibre menor que no resto do cólon, como mostra a radiografia de perfil.


    ad