Explorando la heterogeneidad

1. Explorando la heterogeneidad

2. Pasos de una revisión sistemática Cochrane • Formular la pregunta • Planificar los criterios de elegibilidad • Planificar la metodología • Buscar los estudios • Aplicar los criterios de elegibilidad • Obtener los datos • Evaluar el riesgo de sesgo de los estudios • Analizar y presentar los resultados • Interpretar los resultados y obtener conclusiones • Mejorar y actualizar la revisión

3. Índice • ¿Qué es la heterogeneidad? • Asunciones sobre la heterogeneidad • Identificando la heterogeneidad • Explorando los resultados Ver el capítulo 9 del Handbook

4. ¿Qué es la heterogeneidad? Variación o diferencias • Tres grandes tipos: • clínica • metodológica • estadística

5. Diversidad clínica • Participantes • e.g. condición, edad, género, ámbito, criterios de elegibilidad del estudio • Intervenciones • intensidad/dosis, duración, modo de administración, co-intervenciones, experiencia profesional, control (placebo, ninguno, tratamiento habitual) • Desenlaces • duración del seguimiento, modo de medición, definición del suceso de interés, puntos de corte

6. Diversidad metodológica • Diseño • e.g. aleatorizado vs no aleatorizado, cruzado vs paralelo, aleatorización individual vs por conglomerados • Realización • e.g. riesgo de sesgo (ocultación de la asignación, enmascaramiento, etc.), estratégia de análisis

7. Heterogeneidad estadística • Siempre existirá cierta variabilidad aleatoria (muestral) entre los resultados de distintos estudios • La heterogeneidad es la variabilidad entre los efectos evaluados en los distintos estudios • Causada por diversidad clínica y metodológica • Alternativa a la homogeneidad (la intervención tiene el mismo efecto en todos los estudios) • Los resultados de los estudios difieren más unos de otros que si la variabilidad aleatoria fuera la única fuente de las diferencias entre estimaciones de efecto de la intervención

8. Índice • ¿Qué es la heterogeneidad? • Asunciones sobre la heterogeneidad • Identificando la heterogeneidad • Explorando los resultados

9. Efectos fijos vs efectos aleatorios • Hay dos modelos de metanálisis disponibles en RevMan • Se basan en asunciones diferentes sobre la heterogeneidad • Es necesario pre-specificar en el protocolo la estratégia prevista

10. Modelo de efectos fijos Error aleatorio (muestral) • Asume que todos los estudios miden un mismo efecto del tratamiento • Estima este efecto único • Si no hubiera error aleatorio (muestral), todos los resultados serían idénticos Resultado Efecto real común del estudio Fuente: Julian Higgins

11. Error aleatorio Efecto específico del estudio Promedio de los efectos de los estudios Modelo de efectos aleatorios • Asume que el efecto del tratamiento varía entre estudios • Estima el promedio de la distribución de los efectos • Pondera por la variabilidad intra-estudio y entre-estudio (tau2, 2) Fuente: Julian Higgins

12. ¿Cuál es la diferencia? • Los metanálisis de efectos aleatorios son: • Casi idénticos a los de efectos fijos cuando no hay heterogeneidad • Similares a los de efectos fijos pero con intervalos de confianza más amplios cuando existe heterogeneidad del tipo asumido por el modelo de EA • Diferentes a los de efectos fijos cuando los resultados están relacionados al tamaño de los estudios • El modelo EA da más peso a los estudios más pequeños que EF

13. Sin heterogeneidad Fixed Random Adaptado de Ohlsson A, Aher SM. Early erythropoietin for preventing red blood cell transfusion in preterm and/or low birth weight infants. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 3.

14. Cierta heterogeneidad Fixed Random Adaptado de Adams CE, Awad G, Rathbone J, Thornley B. Chlorpromazine versus placebo for schizophrenia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 2.

15. Impacto de los estudios pequeños Fixed Random Adaptado deLi J, Zhang Q, Zhang M, Egger M. Intravenous magnesium for acute myocardial infarction. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 2.

16. ¿Cuál elegir? • Planificar la estrategia en la etapa de protocolo • ¿Es razonable esperar que los resultados sean muy diversos? • Considerar las asunciones subyacentes a cada modelo • Efectos fijos • Puede ser poco realista– ignora la heterogeneidad • Efectos aleatorios • Permite la heterogeneidad • La estimación de la distribución de efectos puede ser poco precisa si existen sesgos, hay pocos estudios o pocos eventos

17. Índice • ¿Qué es la heterogeneidad? • Asunciones sobre la heterogeneidad • Identificando la heterogeneidad • Explorando los resultados

18. Identificando la heterogeneidad • Inspección visual de los gráficos de árbol (forest plots) • Test de chi-cuadrado (c2, Q test) • Estadístico I2 para cuantificar la heterogeneidad

19. Inspección visual Forest plot A Forest plot B

20. El test de chi-cuadrado (c2) • Contrasta la hipótesis nula de homogeneidad • Tiene poca potencia si hay pocos estudios • Puede detectar diferencias clínicamente irrelevantes si hay muchos estudios • Respuesta dicotómica (si/no) poco útil si la heterogeneidad es inevitable • Calculado automaticamente por RevMan

21. El estadístico I2 • El estadístico I2 describe el porcentaje de variabilidad debida a heterogeneidad y no al azar (0% a 100%) • Valores bajos indican poca o nula heterogeneidad • Valores altos indican elevada heterogeneidad • Calculado automaticamente por RevMan • Debe interpretarse cautelosamente

22. El estadístico I2

23. chi2= 29.55 df = 13 P = 0.0055 I2 = 56% I2 = 51% chi2 = 6.14 df = 3 P = 0.11 Fuente: Julian Higgins

24. ¿Qué hacer con la heterogeneidad? • Comprobar que los datos son correctos • Tenerla en cuenta en la interpretación de los resultados • Especialmente si varía la dirección del efecto • Si la heterogeneidad es muy elevada • Interpretar con cautela los resultados de efectos fijos • Considerar análisis de sensibilidad – ¿el modelo de efectos aleatorios significaría diferencias importantes? • Se puede optar por no metanalizar • El resultado promedio puede no tener significado en la práctica • Considerar la comparabilidad clínico-metodológica de los estudios • Evitar • Cambiar la medida de efecto o el modelo de análisis • Excluir estudios con valores extremos • Explorar la heterogeneidad

25. Índice • ¿Qué es la heterogeneidad? • Asunciones sobre la heterogeneidad • Identificando la heterogeneidad • Explorando los resultados

26. Explorando los resultos • ¿Qué factores parecen modificar el efecto? • Diversidad clínica (población, intervenciones, desenlaces) • Diversidad metodológica (diseño de los estudios, riesgo de sesgo) • Planificar la estrategia en el protocolo • Identificar un número limitado de factores importantes a investigar • Presentar una justificación científica para cada factor elegido • Declarar cualquier exploración post-hoc

27. Dos opciones disponibles • Análisis de subgrupos • Agrupar los estudios por factores pre-especificados • Buscar diferencias en los resultados y la heterogeneidad • Metaregresión • Examinar la interacción de variables categóricas y continuas • No disponible en RevMan

28. Proceder con cautela • Los resultados son de tipo observacional, no aleatorio • Ser crítico ante comparaciones múltiples y post hoc • Pueden no ser útiles con pocos estudios • Pueden no ser posibles de realizar con datos agregados • Buscar posibles factores de confusión • Seguir el plan especificado en el protocolo sin sobre-enfatizar resultados específicos Los resultados raramente son concluyentes

29. Interpretación de análisis de subgrupos • Examinar los resultados y heterogeneidad dentro de los subgrupos • ¿Los subgrupos son genuinamente diferentes? • Si son 2 subgrupos – ¿los intervalos de confianza se solapan? • Tests estadísticos de diferencias por subgrupos • Crece la confianza en los resultados si: • Los análisis son pre-especificados • Los análisis se basan en datos intra-estudios • Efecto clinicamente plausible y apoyado por evidencia indirecta • Efecto clinicamente importante y modificará recomendaciones

30. Subgrupos de participantes Basado en Stead LF, Perera R, Bullen C, Mant D, Lancaster T. Nicotine replacement therapy for smoking cessation. Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 1. Art. No.: CD000146. DOI: 10.1002/14651858.CD000146.pub3.

31. Subgrupos por intervención Basado en Linde K, Berner MM, Kriston L. St John's wort for major depression. Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 4. Art. No.: CD000448. DOI: 10.1002/14651858.CD000448.pub3.

32. Análisis de sensibilidad • No es lo mismo que análisis de subgrupos • Testea el impacto de decisiones tomadas en la revisión • Inclusión de estudios en la revisión • Definición de bajo riesgo de sesgo • Elección de la medida de efecto • Asunciones sobre datos faltantes • Puntos de corte para dicotomizar escalas ordinales • Coeficientes de correlación • Repite los análisis aplicando un método o asunción distintos • No presentar múltiples forest plots – solo redactar resultados • Si mínimas diferencias, mayor confianza en las conclusiones • Si diferencias grandes, interpretar los resultados cautamente

33. ¿Qué incluir en el protocolo? • Valoración de la heterogeneidad • Valoración de la comparabilidad entre estudios previa al metanálisis • Inspección visual y uso de estadísticos como el I2 • Síntesis de datos • Modelo de efectos fijos o aleatorios (o ambos) • Análisis de subgrupos y exploración de la heterogeneidad • Planificación de análisis de subgrupos • Otras estrategias para investigar la heterogeneidad

35. Mensaje clave: • Heterogeneidad estadística es la presencia de diferencias entre estimaciones del efecto de la intervención, mayores que las que serían esperables sólo por variabilidad aleatoria (muestral) . • Puede ser causada por diversidad clínica y metodológica • Los modelos de efectos fijos y aleatorios se basan en asunciones sobre la heterogeneidad • Debe explorarse toda heterogeneidad hallada

36. Referencias • Deeks JJ, Higgins JPT, Altman DG (editors). Chapter 9: Analysing data and undertaking meta-analyses. In: Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 [updated March 2011]. The Cochrane Collaboration, 2011. Available from www.cochrane-handbook.org. Agradecimientos • Compilado por Miranda Cumpston. Basado en materiales de Georgia Salanti, Julian Higgins, Steff Lewis, el Cochrane Statistical Methods Group, el Australasian Cochrane Centre y el Dutch Cochrane Centre. Aprobado por el Cochrane Methods Board. • Traducido por Marta Roqué.