Physiopathologie du lupus ryth mateux syst mique
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Physiopathologie du lupus érythémateux systémique PowerPoint PPT Presentation


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Physiopathologie du lupus érythémateux systémique . Estibaliz Lazaro MCU-PH, service de Médecine Interne du Pr JL Pellegrin. Le 22 Mars 2013. Le LES : prototype des maladies auto-immunes.

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Physiopathologie du lupus érythémateux systémique

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Presentation Transcript


Physiopathologie du lupus ryth mateux syst mique

Physiopathologie du lupus érythémateux systémique

Estibaliz Lazaro

MCU-PH,

service de Médecine Interne du Pr JL Pellegrin

Le 22 Mars 2013


Le les prototype des maladies auto immunes

Le LES : prototype des maladies auto-immunes

LES = Maladie auto-immune systémique caractérisée par une perte de tolérance vis-à-vis des antigènes d’origine nucléaire et une production d’auto-anticorps dirigée contre ces Ag


Physiopathologie du lupus ryth mateux syst mique

La spirale de progression de la maladie lupique

Complexes immuns

Facteurs d’environnement

Début des symptômes cliniques

Activation de l’immunité adaptative

Activation de l’immunité innée

Lésions tissulaires irréversibles

Prédisposition génétique

Moindre sensibilité au traitement

Engagement de voies d’amplification


Physiopathologie du lupus ryth mateux syst mique

Les Auto-Anticorps précèdent le Lupus

Facteurs d’environnement

LUPUS

Prédisposition génétique

Arbuckle NEJM 2003


Physiopathologie du lupus ryth mateux syst mique

Aspects Génétiques

  • 5 à 12% de formes familiales

  • 30% chez jumeaux monozygotes

  • Nombreux polymorphismes, risque de développer un LES est probablement la combinaison de plusieurs allèles à risque

  • Forme monogénique

    • Mutation DNAse1

    • Déficit congénital en facteur du complement (composées précoces de la voie classique du complément C1q, C1r, C1s, C4 et C2)


Physiopathologie du lupus ryth mateux syst mique

Aspects Génétiques

  • Gènes augmentant le risque de LES et leur cible


Physiopathologie du lupus ryth mateux syst mique

Aspects Génétiques

  • Gènes augmentant le risque de LES et leur cible

Gènes situés sur le chromosome 1 :

Variants du récepteur FCγ avec des affinités différentes pour IgG

Défaut de clairance des ICC


Physiopathologie du lupus ryth mateux syst mique

Aspects Génétiques

  • Gènes augmentant le risque de LES et leur cible

Gène situés sur le chromosome 1 :

code pour une phosphatase spécifique (Lyp) bloquant le signal TCR


Physiopathologie du lupus ryth mateux syst mique

Aspects Génétiques

  • Gènes augmentant le risque de LES et leur cible

Gène situés sur le chromosome 2 :

uprégulé par les lymphocytes T activés et inhibe le signal TCR


Physiopathologie du lupus ryth mateux syst mique

Aspects Génétiques

  • Gènes augmentant le risque de LES et leur cible

Gène situés sur le chromosome 2 :

signal d’inhibition T


Physiopathologie du lupus ryth mateux syst mique

Aspects Génétiques

  • Gènes augmentant le risque de LES et leur cible

Gène situés sur le chromosome 2 :

régule la différenciation T

Corrélé aux manifestations graves du lupus


Physiopathologie du lupus ryth mateux syst mique

Aspects Génétiques

  • Gènes augmentant le risque de LES et leur cible

Gènes situés sur le chromosome 6 :

rôle sur la présentation et l’inflammation


Physiopathologie du lupus ryth mateux syst mique

Aspects Génétiques

  • Gènes augmentant le risque de LES et leur cible

Gène situés sur le chromosome 7 :

rôle sur la signature interferon


Physiopathologie du lupus ryth mateux syst mique

Facteurs Endogènes

  • Importance des facteurs hormonaux :

  • Fréquence plus élevé de la maladie chez les femmes en période d'activité génitale

  • Modèle murin hybride (NZBxNZW)F1

  • La maladie est plus précoce chez la femelle que chez le mâle Mâle après castration même rapidité d'apparition du LED que chez la femelle

  • Femelle castrée traitée par androgène retarde l'apparition du LED


Physiopathologie du lupus ryth mateux syst mique

Facteurs Exogènes Viraux

Agents infectieux ?

Constatations épidémiologiques :

chiens domestiques

personnels de laboratoire

Agents viraux :

parvovirus B19, EBV, CMV

corrélation seroconversion virale et poussée virale


Physiopathologie du lupus ryth mateux syst mique

Facteurs Exogènes Viraux


Physiopathologie du lupus ryth mateux syst mique

Facteurs Exogènes Viraux

Rôle des triggers Infectieux : parvovirus B19, CMV, EBV

Activation du Système Immunitaire

Munz Nature RevImmunol 2009


Physiopathologie du lupus ryth mateux syst mique

Facteurs Exogènes Viraux

Mécanismes : Mimétisme moléculaire

Munz Nature RevImmunol 2009


Physiopathologie du lupus ryth mateux syst mique

Facteurs Exogènes Viraux

Mécanismes : Réaction en cascade

La destruction tissulaire par les cellules activées induit la synthèse d’Ag du soi en cascade

Munz Nature RevImmunol 2009


Physiopathologie du lupus ryth mateux syst mique

Facteurs Exogènes Médicamenteux


Physiopathologie du lupus ryth mateux syst mique

Facteurs Exogènes : Rayonnements ultraviolets

Rahman NEJM 2008


Physiopathologie du lupus ryth mateux syst mique

Autres Facteurs Exogènes

Tabac : risque de développer un lupus est 1,6 pour les fumeurs

Exposition répétée silice, solvants, pesticides, organochlorés

Mais pas d’effet démontré avec

le stress

les prothèses mammaires en silicone


Physiopathologie du lupus ryth mateux syst mique

Facteurs Génétiques

Immunité Normale

Dysimmunité Bénigne

Dysimmunité Pathogène

Maladie Auto-immune

Facteurs Environnementaux et Hormonaux


Physiopathologie du lupus ryth mateux syst mique

Tissus

Immuns Complexes

Corps Apoptotiques

LB

LT CD8

LT CD4

Corps Apoptotiques

mDC

IFNα

Monocyte

pDC

Virus


Physiopathologie du lupus ryth mateux syst mique

Tissus

Immuns Complexes

Corps Apoptotiques

LB

LT CD8

LT CD4

Corps Apoptotiques

mDC

IFNα

Monocyte

pDC

Virus

IMMUNITE INNEE


Physiopathologie du lupus ryth mateux syst mique

Immunitéinnée au cours du lupus

  • Les corps apoptotiques : source d’auto antigènes

Les cellules LE : polynucléaires ayant phagocyté du matériel apoptotique

Mevorach Clin RevAllergyImmunol 2003

Les Auto Ag reconnus par les autoanticorps du lupus sont localisés à la surface des kératinocytesapoptotiques

Elkon Lupus 1994

L’inoculation de corps apoptotiques à une souris normale induit une réponse dirigée contre des antigènes d’origine nucléaire

HerrmannImmunolToday 2000


Physiopathologie du lupus ryth mateux syst mique

Immunitéinnée au cours du lupus

La signature IFN alpha

Le sérum des patients lupiques induit la différenciation des monocytes en mDC

La sécrétion d’IFN-α se fait par le biais du Fc-RIIA (CD32) = récepteur des IgG

Serum de patients lupiques

IgG de patients lupiques

Fragments Fab

Fragments F(ab’)2

Blanco Science 2001

Bave JI 2003


Physiopathologie du lupus ryth mateux syst mique

Immunitéinnée au cours du lupus

La signature IFN alpha

La sécrétion d’IFN-α se fait par le biais du Fc-RIIA (CD32) = récepteur des IgG

Cette différenciation est dépendante de l’IFNα

IFNα

Serum de patients lupiques

IgG de patients lupiques

Fragments Fab

Fragments F(ab’)2

Blanco Science 2001

Bave JI 2003


Physiopathologie du lupus ryth mateux syst mique

Immunitéinnée au cours du lupus

La signature IFN alpha

La signature Interféron α

Bennett JEM 2003


Physiopathologie du lupus ryth mateux syst mique

Immunitéinnée au cours du lupus

La voie des TLR

Complexes ADN/anti-ADN ou ARN/Anti-ARN

Chloroquine

Christensen JEM 2005


Physiopathologie du lupus ryth mateux syst mique

Immunitéinnée au cours du lupus

La voie des TLR

Complexes ADN/anti-ADN ou ARN/Anti-ARN

Chloroquine

Polymorphisme IRF7

SavarezArthritisRheum 2008


Physiopathologie du lupus ryth mateux syst mique

Immunitéinnée au cours du lupus

La voie des TLR

Complexes ADN/anti-ADN ou ARN/Anti-ARN

Chloroquine

Rôle critique dans le développement du lupus

IRF5

TadaArthritis & Rheum 2011

Richez JI 2010


Physiopathologie du lupus ryth mateux syst mique

Immunitéinnée au cours du lupus

La voie des TLR

Richez Joint BoneSpine 2011


Physiopathologie du lupus ryth mateux syst mique

Immunitéinnée au cours du lupus

Le rôle des plaquettes

Les plaquettes potentialisent la sécrétion d’IFNα par les PDC

Clopidogrel

Duffau Science TranslationalMedicine 2010


Physiopathologie du lupus ryth mateux syst mique

Immunitéinnée au cours du lupus

Le rôle des plaquettes

Les plaquettes potentialisent la sécrétion d’IFNα par les PDC

Duffau Science TranslationalMedicine 2010


Physiopathologie du lupus ryth mateux syst mique

Immunitéinnée au cours du lupus

Le rôle des polynucléaires neutrophiles

Une activation aberrante au cours du SLE des PNN avec présence de PNN immatures en grande quantité dans le sang circulant

pDC

Activation des PNN par IFN

Libération de NETs

(NeutrophilExtracellularTraps)

Lande STM 2011

Garcia-Romo 2011


Physiopathologie du lupus ryth mateux syst mique

Immunitéinnée au cours du lupus

Le rôle des polynucléaires neutrophiles

Une activation aberrante au cours du SLE des PNN avec présence de PNN immatures en grande quantité dans le sang circulant

pDC

Activation des pDC via le TLR9 et favorisée par le LL37

Sécrétion d’IFN

Lande STM 2011

Garcia-Romo 2011


Physiopathologie du lupus ryth mateux syst mique

Immunitéinnée au cours du lupus

Le rôle des polynucléaires neutrophiles

Une activation aberrante au cours du SLE des PNN avec présence de PNN immatures en grande quantité dans le sang circulant

Liaison des anti-RNP au FCγRIIa

pDC

Engagement du TLR7 (lui même favorisé par l’IFN)

Sécrétion ROS

(reactiveoxygenspecies)

Lande STM 2011

Garcia-Romo 2011


Physiopathologie du lupus ryth mateux syst mique

Immunitéinnée au cours du lupus

Le rôle des polynucléaires neutrophiles

Une activation aberrante au cours du SLE des PNN avec présence de PNN immatures en grande quantité dans le sang circulant

pDC

NETose du PNN

Lande STM 2011

Garcia-Romo 2011


Physiopathologie du lupus ryth mateux syst mique

Tissus

IMMUNITE ADAPTATIVE

Immuns Complexes

Corps Apoptotiques

LB

LT CD8

LT CD4

Corps Apoptotiques

mDC

IFNα

Monocyte

pDC

Virus


Physiopathologie du lupus ryth mateux syst mique

Immunité adaptative au cours du lupus

Le rôle des lymphocytes B

LES LYMPHOCYTES B

Rôle Majeur dans la production des Auto-Anticorps

Arbuckle NEJM 2003


Physiopathologie du lupus ryth mateux syst mique

PATHOGENICITE DES ANTICORPS ET LUPUS

Complément

Ac

Anti-GR

Hématies

Lyse de l’hématie/

phagocytose splénique

Pénétration de l’Ac dans le noyau

Apoptose

Ac

Anti-ADN

ADN

Complexes Ac Anti-ADN

et ADN

Cryoglobuline (Type III)

Vasculites

Atteintes rénales

Lésions cutanées

Complexes immuns circulants

Complément

Dépôts

C1q

C3, C2, C4

CH50, C3, C4


Physiopathologie du lupus ryth mateux syst mique

Immunité adaptative au cours du lupus

Le rôle des lymphocytes B

LES LYMPHOCYTES B

Capacité intrinsèque de sécréter des Anticorps très augmentée


Physiopathologie du lupus ryth mateux syst mique

Immunité adaptative au cours du lupus

Le rôle des lymphocytes B

  • L’activation des LB dépend de :

    • L’action directe des complexes immuns sur les LB

    • L’action indirecte des complexes immuns sur les CD plasmacytoïdes capables d’interagir secondairement avec les lymphocytes B

    • Les cellules dendritiques plasmacytoïdes favorisent la différenciation des LB en plasmocytes par un mécanisme dépendant de IFNα et du TLR9


Physiopathologie du lupus ryth mateux syst mique

Immunité adaptative au cours du lupus

Le rôle des lymphocytes B

LES LYMPHOCYTES B

Participent à l’activation des LT auto-réactifs

Sécrétion de cytokines

CD22

LT

Pro-inflammatoires : IL-6

CD20

LB

Icos

CTLA4

B7

CTLA4

CD28

CD28

CD40L

CD40

CD40L

Suppressives : IL-10

BCR

HLA

TCR

BCMA


Physiopathologie du lupus ryth mateux syst mique

Immunité adaptative au cours du lupus

Le rôle des lymphocytes T CD4

Réponse déficiente pour de nouveaux antigènes

Les clones auto-réactifs TCD4 sécrètent préférentiellement de l’IFNγ et de l’IL6 impliqués dans la différenciation des LB

Une anomalie des LT régulateurs ? Possible par le biais de l’OX40L

Au cours du lupus

Situation Physiologique


Physiopathologie du lupus ryth mateux syst mique

Immunité adaptative au cours du lupus

Le rôle des lymphocytes TCD8

Hyperactivation lymphocytaire TCD8 corrélée à l’activité de la maladie

Blanco Arthritis & Rheum 2005


Physiopathologie du lupus ryth mateux syst mique

Immunité adaptative au cours du lupus

Le rôle des lymphocytes TCD8

Ces LTCD8 ont un phénotype effecteur cytotoxique

Lyse des cellules cibles

Génération de fragments antigéniques

Blanco Arthritis & Rheum 2005


Physiopathologie du lupus ryth mateux syst mique

Immunité adaptative au cours du lupus

Le rôle des lymphocytes T CD8

Ces LTCD8 sont responsables de certaines lésions directes observées au cours du lupus

Infiltration Lymphocytaire TCD8 périglomérulaire au cours des nephrites lupiques

LTCD4

LTCD8

LB

CD68

Couzi Arthritis & Rheum 2007


Physiopathologie du lupus ryth mateux syst mique

Immunité adaptative au cours du lupus

Le rôle des lymphocytes T CD8

Au cours du neurolupus, expansion de LTCD8 autoréactifs dirigés contre la myéline chez les patients présentant des anomalies de la substance blanche

Contin-Bordes An Rheum Dis 2011


Physiopathologie du lupus ryth mateux syst mique

Tissus

Immuns Complexes

Corps Apoptotiques

LB

LT CD8

LT CD4

Corps Apoptotiques

mDC

IFNα

Monocyte

pDC

Virus


Physiopathologie du lupus ryth mateux syst mique

Une physiopathologie complexe donnant accès à des thérapeutiques

de plus en plus ciblées

Merci


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