Statystyczne metody dowodzenia biorównoważności

1. Statystyczne metody dowodzenia biorównoważności Wojciech Jawień <mfjawien@cyf-kr.edu.pl> http://farm.cm-uj.krakow.pl/dyd/przem Zakład Farmakokinetyki i Farmacji Fizycznej Collegium Medicum UJ, p. 323

2. Statystyczne metody dowodzenia biorównoważności • Ogólna teoria testów statystycznych • Test Schuirmanna • Układy eksperymentalne • Typy biorównoważności

3. Ogólna teoria testów statystycznych

4. Hipotezy • Hipoteza – wypowiedź o rozkładzie zmiennej losowej • parametryczna (mówi o wartościach parametrów rozkładu) • nieparametryczna • Hipoteza parametryczna • prosta • złożona

5. Hipotezy - przykłady • AUC nie ma rozkładu normalnego. • Wartość oczekiwana tmax wynosi 2h. • Odchylenie standardowe Cmax nie przekracza 3 mg/l. lub: albo:

6. Cel testowania • Zadaniem testu jest obalenie hipotezy zerowej (H0) na rzecz hipotezy alterna-tywnej (H1). • Obalenie hipotezy polega na wykazaniu, że gdyby była ona prawdziwa, to uzyskanie takich wyników pomiarów jak otrzymane byłoby bardzo mało prawdopodobne.

7. Weryfikacja • Na podstawie wyniku eksperymentu (pró-by) obliczamy tzw. statystykę testową T. • W oparciu o H0, ew. inne, niejawne założe-nia i (nieraz głęboką) wiedzę statystyczną konstruujemy dla T obszar krytyczny K. • Jeśli T znajdzie się w tym obszarze, H0 od-rzucamy i twierdzimy, że prawdziwa jest H1 • W przeciwnym razie słuszność hipotez H0 lub H1 pozostaje nierozstrzygnięta.

8. Błędy • Błąd I rodzaju – odrzucenie słusznej hipotezy. Prawdopodobieństwo tego błędu oznaczamy  i nazywamy poziomem istotności. • Z reguły =0,05, czyli 5%.

9. Błędy • Błąd II rodzaju – niepowodzenie obalenia H0, mimo że prawdziwa jest H1 • Prawdopodobieństwo błędu II rodzaju oznaczamy . Nie jest ono zwykle równe 1- (i na ogół trudno je obliczyć). • Prawdopodobieństwo udanej weryfikacji nazywa się mocą testu, jest ona równa 1-.

10. Przykład – test t-Studenta • Czy dieta (np. sok grejpfrutowy) wpływa na DB? Y – wielkość będąca miarą DB. • Przeformułowanie problemu:

11. test t-Studenta (cd) • Wykonujemy eksperyment i wyznaczamy dla każdego osobnika Di. • Wyznaczamy estymaty (oszacowania) wartości oczekiwanej i odchylenia standardowego zmiennej losowej D

12. test t-Studenta (cd) • Odchylenie standardowe średniej jest razy mniejsze: • Jeśli D ma rozkład normalny to statystyka • ma rozkład zwany r. t-Studenta z n-1 stopniami swobody.

13. test t-Studenta (cd)

14. Test t-Studenta – moc • W przedstawionym teście H0 była hipotezą prostą, a jej alternatywa – hipotezą złożoną. • Weźmy jeden ze składników alternatywy:

15. Test t-Studenta – moc • Wtedy a rozkład zmiennej t jest nieco inny (nazy-wa się niecentralnym rozkładem t ). • Ze wzrostem maleje  ,a więc zwiększa się moc testu

16. Test t-Studenta – moc • Moc zwiększa się ze wzrostem liczebności próby. • Dokładne określenie mocy testu nie jest możliwe, gdyż nie znamy dokładnie potrzebnych parametrów. • Przyjęło się dążyć do takich warunków, w których szacowana moc wynosi 80%.

17. Test Schuirmanna

18. W badaniu biorównoważności chcemy wykazać, że dostępność biologiczna obu preparatów jest jednakowa. • Hipoteza alternatywna powinna więc stwierdzać: • a hipotezę zerową mielibyśmy taką:

19. Niestety, tak skonstruowany test ma moc równą 0, więc nigdy nie udałoby się udowodnić równoważności, nawet gdyby jako postać badaną i referencyjną podano ten sam preparat! • Musimy zadowolić się żądaniem, aby różnica DB nie przekraczała pewnej, z góry założonej wartości ().

20. Tak jak poprzednio, będziemy badać wartość oczekiwaną różnicy : • Hipotezy przyjmują następującą postać: • Obie hipotezy są hipotezami złożonymi

21. Test Schuirmanna • Weryfikacja: obliczamy dwie statystyki: oraz • Hipotezę zerową należy odrzucić, gdy jednocześnie

22. Test Schuirmanna • Określenie dopuszczalnej tolerancji  (jak również sprecyzowanie, jaką wielkość Y należy poddać badaniu) należy do instytucji nadzorujących rejestrację leków (FDA,EMEA). • Zwykle , wtedy:

23. Test Schuirmanna • W praktyce test Schuirmanna sprowadza się do sprawdzenia, czy przedział ufności dla , ale wzięty na nietypowym poziomie ufności 1-2 całkowicie zawiera się w przedziale

24. Test Schuirmanna • Mimo używania we wzorach nominalnej wartości  (równej niemal zawsze 0,05), poziom istotności testu jest często o wiele niższy. Powoduje to również małą moc testu. • Znane są testy osiągające nominalny poziom istotności, ale ich użyteczność w badaniu biorównoważności jest jak dotąd przedmiotem sporów.

25. Obszar krytyczny

26. Układy eksperymentalne

27. Układy eksperymentalne • Wynik pomiaru zależy nie tylko od preparatu leku, ale także od: • cech osobniczych • czynników przypadkowych efekt stały (wpływ preparatu) efekty losowe

28. Układ równoległy • W układzie równoległym (całkowicie zrandomizowanym) każdy osobnik otrzymuje tylko jedną,losowo wybraną postać leku. • W układzie tym niemożliwe jest rozdzie-lenie wpływu zmienności między-osobniczej od wewnątrzosobniczej.

29. Układ krzyżowy • W celu ustalenia wielkości wpływu zmienności międzyosobniczej (i jej wyeliminowania) stosuje się bardziej skomplikowane plany eksperymentu. • Doświadczenie krzyżowe 2x2: każdy osobnik otrzymuje obydwie postaci leku (z przerwą na „wymycie”). Sekwencja dla każdego osobnika ustalana jest losowo.

30. Układ krzyżowy • Niestety, układ krzyżowy wprowadza nowy element do modelu zależności: • wpływ etapu • wpływ przeniesienia (carryover)

31. Układ krzyżowy • W układzie 2x2 nie da się rozdzielić wpływu przeniesienia i etapu. Dzięki stosowaniu „wymywania” można jednak zwykle założyć zerowy wpływ przenie-sienia.

32. Układ krzyżowy – separacja

33. Układ krzyżowy – separacja • Odejmując średnie d dla obu sekwencji otrzymujemy estymator wielkości PT-PR. • W podobny sposób można wyznaczyć estymator odchylenia standardowego dla tej wielkości, co wystarczy do przeprowadzenia testu Schuirmanna • Całe postępowanie odbywa się przy zastosowaniu analizy wariancji (ANOVA)

34. Typy biorównoważności

35. Typy biorównoważności • średnia • populacyjna (początek leczenia) • przepisywalność (prescribability) • indywidualna (kontynuacja leczenia) • przestawialność (switchability)

36. Typy biorównoważności • średnia (A) • populacyjna (P) i indywidualna (I)

37. Typy biorównoważności określa korelację między T i R

38. Literatura • Shein-Chung Chow, Jen-Pei Liu: Design and Analysis of Bioavailability and Bioequivalence Studies. Marcel Dekker, NY, 2000 (wyd. 2.) • Shein-Chung Chow, Jun Shao: Statistics in Drug Research. Metodologies and Recent Developments.Marcel Dekker, NY, 2002. • S.Janicki, M.Sznitowska, W.Zieliński: Dostępność farmaceutyczna i dostępność biologiczna leków. OIN Polfa, W-wa 2001.

39. Literatura • Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence CDER 2001 http://www.fda.gov/cder/guidance/3616fnl.htm • D.J. Schuirmann. A comparison of the two one-sided tests procedure and the power approach for assessing the equivalence of average bioavailability. J. Pharmacokin. Biopharm.15:657‑680 (1987). • S. Wellek. Testing statistical hypotheses of equivalence. Chapman&Hall/CRC, Boca Raton 2003. • ...