Le conseil génétique dans le cas de patient et/ou de famille X-fragile

1. Le conseil génétique dans le cas de patient et/ou de famille X-fragile

2. Le début de l’histoire • 1943 : Martin et Bell décrivent une forme particulière de retard mental lié à l’X • 1969 : Herbert Lubs a développé le test chromosomique de l’X-fragile • 1991 : identification du gène de l’X-fragile

3. Caryotype d'un être humainde sexe féminin

5. Le Syndrome de l'X fragile

6. L’ADN • Longue chaine de milliards de molécules appelées bases • ces 4 bases, par leur agencement, déterminent le code génétique de chaque individu

9. La cause • Anomalie de l’ADN du gène FMR1, sur le chromosome X • Une séquence de 3 bases est répétée un nombre anormal de fois, c-à-d + de 50 fois • Personnes atteintes : > 200 = mutation complète

10. FMR1 La mutation complète >200 CGG répétitions à l’extrémité du gène FMR1 provoque une hyperméthylation et l’inhibition de FMR1 absence ou diminution de la protéine FMRP

14. La protéine FMR1 (FMRP) • Elle est déterminante dans la régulation de messages impliqués dans • -la maturation synaptique • -la guidance axonale • -l’apprentissage expérience-dépendant • Elle est absente chez tous les garçons atteints et chez la moitié des filles atteintes • La protéine FMRP intervient au niveau des neuro-transmetteurs GABA et glutamate-dépendant qui interviennent dans les apprentissages • Intervient aussi au niveau des tissus conjonctifs

19. Symptômes syndrome dysmorphique : visage allongé, oreilles décollées, macro-orchidie ; syndrome hyperkinétique, hyperactivité ; syndrome autistique (mais réactions vis-à-vis de l’entourage) -------------------------------- Retard au développement neurologique Se tient assis à 10 mois Marche à 20 mois Premier mot à 20 mois

20. Avant la puberté Retard du développement surtout de la parole, parole désorganisée. Comportement anormal : autisme, hyperactivité, mouvements stéréotypés (battements de mains), troubles du développement social (timidité, défense tactile, contact oculaire limité), troubles de l'apprentissage des visages, agressivité, morsures de mains, désinhibition Retard mental QI très variable troubles de la mémoire immédiate et de travail, les fonctions exécutives, les capacités visuo-spatiales et mathématiques, mais mémoire visuelle meilleure

21. Anxiété et troubles de l'humeur possibles Après la puberté Testicules de taille anormalement élevée (macro-orchidie) Strabisme Hyperlaxité des membres, hypotonie musculaire, pieds plats -------------------------------- Divers Peau douce Otites moyennes à répétition et sinusites surtout durant le début de l'enfance

22. Autisme et X-fragile • 30% des patients X-fragile sont autistes • Pas corrélé à l’importance de l’anomalie moléculaire • 2 à 8% des autistes ont un X-fragile • C’est pourquoi les recherches thérapeutiques pour l’autisme travaillent d’abord sur le syndrome de l’X-fragile

23. + FMR1 est altéré • + les signes physiques sont marqués • + les fonctions cognitives sont diminuées • + l’activité cérébrale frontale (mémoire, inhibition des réactions, mathématiques) est diminuée

24. La pré-mutation • Nombre de triplets = 50 à 199 • Risque de Fra X-associated tremor/ataxia syndrome (FXTAS) • Risque de ménopause précoce et faiblesse ovarienne précoce (XPOI)

25. FXTAS(fraX-associated tremor/ataxia syndrome) • Pré-mutés âgés • +/- 10 % • Ataxie • Tremblement intentionnel • Atrophie cérébrale • Déficit de la mémoire et des fonctions exécutives • Neuropathie périphérique

26. Insuffisance ovarienne précoce (XPOI) • Aménorrhée avant 40 ans • 0.1% dans la population générale • 20% des femmes pré-mutées X-fragile • Important pour la fertilité  options à prendre • Important pour la santé, notamment un suivi osseux et cardio-vasculaire peut être indiqué

27. La transmission de l’X-fragile • Transmission génétique spécifique liée au chromosome "X" • NB : • un homme même atteint par le syndrome X-fragile (mutation complète) transmettra uniquement une PRE-MUTATION à ses filles • L’anticipation dans certaines familles est possible (la pré-mutation s’accroît à chaque génération)

31. Le diagnostic ante-natal • Amniocentèse : permet de dire si il y a la présence du syndrome X fragile • Biopsie villositaire : permet de statuer sur la méthylation et apporte d'aurtes informations importantes à discuter dans le cadre de l'accompagnement lié au Conseil Génétique spécifique(méthylation pas encore visible)

32. Le diagnostic pré-implantatoire • Oui, il est possible mais il nécessite le Conseil Génétique et une prise en charge spécifique … • Hyperméthylation tardive • Peu d’ovocytes

33. Chez qui rechercher l’X-fragile • Chez l’enfant qui présente des symptômes ou pour qui une suspicion de la présence du syndrome X fragile existe • Chez sa mère (au niveau de la transmission génétique) • Egalement chez son père s’il s’agit d’une fille atteinte (recherche au niveau de la transmission génétique – c'est un homme qui transmet la prémutation à une de ses filles, et c'est cette fille qui transmettra soit une prémutation, soit une mutation complète, éventuellement à ses futurs enfants …) • La fratrie du parent porteur dans le cadre du Conseil Génétique • La fratrie de l’enfant atteint : non sauf si les autres enfants de la fratrie présentent des problèmes intellectuels ou comportementaux

34. Importance du conseil génétique • Le diagnostic doit pouvoir déculpabiliser les parents: • pas de faute d’éducation, etc • on n’est pas responsable de ses gènes • Un diagnostic précis permet une meilleure prise en charge • Espoir dans la recherche • Prise en charge de la fratrie • pour mieux comprendre et aider l’enfant atteint • pour appréhender leur propre risque • Appréhender les problèmes éventuels chez les pré-mutés