Genetick podklad komplexn ch nemoc
Download
1 / 83

Genetický podklad komplexních nemocí - PowerPoint PPT Presentation


  • 111 Views
  • Uploaded on

Genetický podklad komplexních nemocí. 29.3.2010. Genom ve zdraví a nemoci.

loader
I am the owner, or an agent authorized to act on behalf of the owner, of the copyrighted work described.
capcha
Download Presentation

PowerPoint Slideshow about ' Genetický podklad komplexních nemocí' - ezhno


An Image/Link below is provided (as is) to download presentation

Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author.While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server.


- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Presentation Transcript
Genetick podklad komplexn ch nemoc

Genetický podklad komplexních nemocí

29.3.2010


Genom ve zdrav a nemoci
Genom ve zdraví a nemoci

  • Genetická výbava jedince (souhrn všech genů=genom) je sice osudově zadána v okamžiku zplození, ale není pro další život konečná, protože v průběhu života se může měnit jak pod vlivem četných faktorů prostředí, tak pod vlivem dalších faktorů epigenetických.


Genomov stabilita vs genomov variabilita
Genomová stabilita vs. genomová variabilita

  • Stabilita = absence chyb

  • Variabilita= adaptabilita genomu



Metylace dna
Metylace DNA chromatinu

  • Metylace cytosinu je dědičná modifikace DNA v savčích buňkách a má determinující vliv na dlouhodobou represi genů a genomovou stabilitu.

  • Genomické metylační „vzorce“, které zůstávají v dospělosti stabilní, se stávají hloubkově narušené v rakovinných buňkách většiny lidských tumorů.

  • Mění se úroveň metylace v hyper i hypometylovaných oblastech genů. Ztráta metylace není patrně náhodná; patrně má mozaikový charakter a j e důsledkem přechodné demetylace.


Genov mutace
Genové mutace chromatinu

  • Z hlediska patogeneze nemocí je důležité, zda se jedná o mutace v somatických buňkách, které vznikají v průběhu života, většinou jsou buněčně nebo tkáňově specifické a nepřenášejí se na potomstvo, nebo zda jde o tzv. zárodečné mutace, které vznikají v zárodečných buňkách (vajíčko nebo spermie), stávají se součástí vrozené genetické predispozice, jsou obsaženy ve všech buňkách a přenášejí se na potomstvo.


Genov mutace1
Genové mutace chromatinu

  • Mutací vzniklé alely jsou v populaci z různých důvodů vzácné (např. jsou výrazně patologické a tudíž jsou z populace odstraňovány selekcí, nebo vznikly nedávno a nestačily se v populaci rozšířit) a časté(polymorfismy).


Korelace fenotyp-genotyp u epidermolysis bullosa simplex (EBS)- příklad „monogenní „ nemoci, podmíněné vzácnými mutacemi

Keratin 5

Keratin 14

  • Irvine AD, McLean WH The molecular genetics of the genodermatoses: progress to date and future directions. Br J Dermatol. 2003 Jan;148(1):1-13.

  • .


K omplexn multifaktori ln multigenn nemoci
K (EBS)- příklad „monogenní „ nemoci, podmíněné vzácnými mutacemiomplexní (multifaktoriální, multigenní) nemoci

  • musíme počítat s tím, že fakticky každá choroba má nějaké genetické pozadí, jehož podíl na manifestaci dané choroby je různý.

  • Své genetické pozadí mají i tak relativně vzdálené proximální fenotypy, jako je např. kvalita života u nemocných s chronickým kardiovaskulárním onemocněním.


K omplexn multifaktori ln multigenn nemoci1
K (EBS)- příklad „monogenní „ nemoci, podmíněné vzácnými mutacemiomplexní (multifaktoriální, multigenní) nemoci

  • Za genetickou predispozici mnoha biologických procesů, evolučních adaptací a tedy také tzv. komplexních nemocí zřejmě odpovídají kombinace určitých genů a určitých faktorů zevního prostředí.

  • Interakční efekty a vliv vnějších faktorů však nutně musíme očekávat i v případě mendelisticky děděných nemocí, což se koneckonců projevuje ve všeobecně známélékařské zkušenosti se  širším klinickým spektrem příznaků stejného onemocnění.


K omplexn multifaktori ln multigenn nemoci2
K (EBS)- příklad „monogenní „ nemoci, podmíněné vzácnými mutacemiomplexní (multifaktoriální, multigenní) nemoci

  • musíme počítat s tím, že fakticky každá choroba má nějaké genetické pozadí, jehož podíl na manifestaci dané choroby je různý.

  • Své genetické pozadí mají i tak relativně vzdálené proximální fenotypy, jako je např. kvalita života u nemocných s chronickým kardiovaskulárním onemocněním.


Polymorfismy v dna
Polymorfismy v DNA (EBS)- příklad „monogenní „ nemoci, podmíněné vzácnými mutacemi

  • Jako polymorfismy v DNA se označují přirozeně se objevující změny v sekvenci DNA s více než jednou variantou-alelou, s populační frekvencí více než 1 %. Objevují se v průměru jednou na každých 1000 párů bází genomové DNA.

  • Asi 90 % z nich jsou polymorfismy se záměnou jednoho nukleotidu (single nucleotide polymorphisms - SNP), jejichž podstatou je substituce jedné báze.

  • Většina těchto polymorfismů leží v nekódujících (intronových) sekvencích, na jejichž funkční význam existují odlišné názory.


Polymorfismy v dna1
Polymorfismy v DNA (EBS)- příklad „monogenní „ nemoci, podmíněné vzácnými mutacemi

  • Kromě SNP se vyskytují také minisatelitní a mikrosatelitní polymorfismy, které vznikají v důsledku variace v  tzv. tandemových repetitivních sekvencích. Minisatelitní polymorfismy jsou obvykle dlouhé 0,1-20 kilobází, zatímco mikrosatelitní často méně než 100 párů bazí.

  • Ačkoliv většina polymorfismů je zřejmě funkčně neutrální, část z nich zřejmě má alelicky specifické účinky na regulaci genové exprese nebo funkce kódovaného proteinu, což determinuje interindividuální variabilitu v biologických znacích i vnímavost vůči nemoci.


K omplexn multifaktori ln multigenn nemoci3
K (EBS)- příklad „monogenní „ nemoci, podmíněné vzácnými mutacemiomplexní (multifaktoriální, multigenní) nemoci

  • Za genetickou predispozici mnoha biologických procesů, evolučních adaptací a tedy také tzv. komplexních nemocí zřejmě odpovídají kombinace určitých genů a určitých faktorů zevního prostředí. Interakční efekty a vliv vnějších faktorů však nutně musíme očekávat i v případě mendelisticky děděných nemocí, což se koneckonců projevuje ve všeobecně známélékařské zkušenosti se  širším klinickým spektrem příznaků stejného onemocnění.


K omplexn multifaktori ln multigenn nemoci4
K (EBS)- příklad „monogenní „ nemoci, podmíněné vzácnými mutacemiomplexní (multifaktoriální, multigenní) nemoci

  • Na odhalení nejobecnějších principů genetiky multifaktoriálních nemocí se na rozdíl od genetiky nemocí mendelistických v současné době stále ještě čeká. Také z tohoto důvodu zatím v klinické praxi často kolísá názor na výsledky genetických studií, které se snaží odhalit genetický podklad komplexních nemocí, od neodůvodněného očekávání nad nalezenými geny velkého účinku až po velkou skepsi vzhledem k existenci genetického podkladu v populaci četných nemocí ( nad 1%), jako je v kardiologii např. esenciální hypertenze. Jisté je, že pokud choroba má prokazatelně familiární výskyt, musíme očekávat podíl genetického podkladu na její manifestaci, a to i v tom případě, že není dosud dobře definován nebo dosavadní znalost nepovažujeme za přesvědčivou.


K omplexn multifaktori ln multigenn nemoci5
K (EBS)- příklad „monogenní „ nemoci, podmíněné vzácnými mutacemiomplexní (multifaktoriální, multigenní) nemoci

  • Jinak řečeno, v 21. století již musíme počítat s tím, že fakticky každá choroba má nějaké genetické pozadí, jehož podíl na manifestaci dané choroby je různý. Své genetické pozadí mají i tak relativně vzdálené proximální fenotypy (viz níže), jako je např. kvalita života u nemocných s chronickým kardiovaskulárním onemocněním.


G enetick studie
G (EBS)- příklad „monogenní „ nemoci, podmíněné vzácnými mutacemienetické studie

  • Základní debata nad genetickým podkladem nemocí logicky začíná od strategie výběru kandidátních genů. Tato otázka je podstatně jednodušší u mendelisticky děděných nemocí, kde se změněná funkce jednoho genu snadněji identifikuje.

  • Dalším významným momentem je výběr statistické metodologie, která zhodnotí sílu asociace genů s chorobami. Možnosti jsou v zásadě dvě: linkage (vazebná) analýza a asociační studie. K detekci specifických genetických oblastí a genů, které se účastní v transmisi nemoci, je v principu možné použít obě metody.


Genetick studie
Genetické studie (EBS)- příklad „monogenní „ nemoci, podmíněné vzácnými mutacemi

Asociační studie vyšetřují souvýskyt markeru a nemoci na populační úrovni, tj. u nepříbuzných jedinců, obvykle srovnáním frekvencí markerů u nepříbuzných nemocných a kontrolních subjektů (studie case-control). Statistickou sílu asociace je možno dále zvýšit obohacením o další kritéria, jako jsou klinické subtypy nemoci (studie case-case), závažnost nemoci, časný začátek nemoci, rizikové faktory pro nemoc včetně pohlaví a vhodné biologické znaky (např. plasmatické hladiny cytokinů při asociaci genetických polymorfismů v cytokinových genech; studie genotyp-fenotyp).


Kandid tn geny asociace
Kandidátní geny - asociace (EBS)- příklad „monogenní „ nemoci, podmíněné vzácnými mutacemi

  • s intermediálním fenotypem

  • s klinickou manifestací nemoci

  • s klinickou závažností nemoci

  • s odpovídavostí nemoci na léčbu (účinnost, vedlejší příznaky)


Dna markery
DNA markery (EBS)- příklad „monogenní „ nemoci, podmíněné vzácnými mutacemi

  • U komplexních nemocí se ukazuje, že je možno asociovat alely mnohých polymorfismů s výskytem komplexní nemoci nebo některými intermediálními znaky onemocnění (hladiny proteinů, rodinná anamnéza aj.) statisticky asociovat, čili přinejmenším najít genetický marker, s touto nemocí asociovaný.

  • Určitý genotyp nebo alela daného polymorfismu tak představuje vyšší (nižší) riziko pro nemoc.

    Odds ratio (OR):

    Počet nemocných s riz. genotypem x počet zdravých bez riz. genotypu

    Počet nemocných bez riz. genotypu x počet zdravých s riz. genotypem


V b r kandid tn ch gen pro komplexn nemoci
Výběr kandidátních genů pro komplexní nemoci (EBS)- příklad „monogenní „ nemoci, podmíněné vzácnými mutacemi

  • Základní fyziologické/patofyziologické děje:

  • Hypoxie

  • Hypoglykémie

  • Zánět


Hif1 a pathway

HIF1 (EBS)- příklad „monogenní „ nemoci, podmíněné vzácnými mutacemia Pathway

Glucose

Transporter

Glucose

Transporter

MKK6

HSP70

TCP1a

Elongin-B

Elongin-C

ERK2

PHD2

Cytoplasmic

Storage

Vesicle

PHD1

Elongin-B

Ref1

Elongin-C

FIH1

RBX1

MKK3

HIF1a

HSP90

P

P

P

P

PSM-a7

Proteasome

Ub

Ub

Ub

Ub

Ub

Ub

HIF1a

MDM2

HIF1a

Degradation

ARNT

Per1

HIF1a

JAB1

ET1

HNF4a2

2009

ProteinLounge.com

Epo

SRC1

p16(INK4A)

HIF1a

ARNT

VEGF

CBP

CREB

p300

NOSIII

c-Jun

ATP

VHL

VHL

VHL

Cul2

HIF1a

HIF1a

HIF1a

p53

LDHA

Glucose

Glucose

C

Normoxia

Hypoxia

OH

Glucose Transporters

OH

p53

Hypoxia

Pathway

Pyruvate

Asparagine

Hydroxylase

Glucose

VEGF

Pathway

Gene Expression

HRE

NOS Pathway


Chow et al., 2007 (EBS)- příklad „monogenní „ nemoci, podmíněné vzácnými mutacemi


Clark, I. M., et al., The regulation of matrix metalloproteinases and their inhibitors, Int J

Biochem Cell Biol (2008), doi:10.1016/j.biocel.2007.12.006


Clark, I. M., et al., The regulation of matrix metalloproteinases and their inhibitors, Int J

Biochem Cell Biol (2008), doi:10.1016/j.biocel.2007.12.006


Chow et al., 2007 metalloproteinases and their inhibitors, Int J


Kardiomyocyty metalloproteinases and their inhibitors, Int J

Myosin light chain

Cíle pro MMP-2 po poškození typu ischémie/reperfúze

Chow et al., 2007


Chow et al., 2007 metalloproteinases and their inhibitors, Int J


RGD=LEUCINE-RICH REPEAT-, TROPOMODULIN DOMAIN-, AND PROLINE-RICH DOMAIN-CONTAINING PROTEIN

William Hornebeck and François Xavier Maquart, 2003


Kolagenem y zen 1 3 switch a regulace bun n migrace
Kolagenem (-y) řízený β1–β3 „switch“ a regulace buněčné migrace

  • Kolagen typu IV: akce MMP-2, MMP-9 (nebo jiných enzymů) odkrývá místa na kolagenu typu IV, která reagují s vβ3 a podporují buněčnou migraci.

  • Extenzivnější proteolýza vede k uvolnění peptidu 3CB IV, který inhibuje prostřednictvím interakce s β3 buněčný růst a migraci (down-regulation MT1-MMP a vβ3).

  • Kolagen typu I: interakce řízená 2β1 mezi tímto typem kolagenu a buňkami melanomu indukuje expresi MMP-1, MT1-MMP a aktivaci MMP-2; tyto enzymy mohou spolupracovat na degradaci kolagenu.


Gen pro MMP2 – lokalizace 16q13 buněčné migrace

Promotor genu

-735

C T

0.12


Mmp 2 1306 a g
MMP-2 (-1306 A/G) buněčné migrace

  • Tranzice C --> T v pozici -1306 (alelická frekvence 0.26), která mění promotorové místo Sp1-typu (CCACC box), způsobuje nižší promotorovou aktivitu alely T (Price et al., 2001)

  • p16 oslabuje Sp1 vazbu na promotor MMP-2 a suprimuje transkripci genu. Zvýšená exprese Sp1 může hrát proti této p16-indukované snížené expresi MMP-2. Komplex cyklinA/CDKináza může přímo fosforylovat Sp1 a podporovat jeho vaznou aktivitu na DNA (Wang et al., 2006)


Mmp 2 790 t g
MMP-2 (-790 T/G) buněčné migrace

  • Alela T, nikoliv G obsahuje sekvenci 3 transkripčních faktorů:

  • GKLF (gut-enriched Krueppel-like factor)

  • Účastní se proliferace a diferenciace tkání

  • Knockoutované myši těžké malformace str. corneum

  • Účast v patogeneze mnohočetného myelomu (zvýšeně exprimován při blokádě receptoru 3 pro fibroblastový růstový faktor in vitro)

  • Umlčován v buňkách „adult T-cell leukemia“

  • S8

  • Povrchový antigen

  • Evi1(ectopic viral integration site 1 encoded factor)

  • Inhibuje signální dráhu cytokinů rodiny TGF a tím i apoptózu navozovanou TGF 

  • změněná (zvýšená) exprese u lidských myelodysplastických syndromů a jiných hematologických malignit


Mmp 2 a nemoci kardiovaskul rn mmp 2 1575 g a
MMP-2 a nemoci kardiovaskulární buněčné migraceMMP-2-1575 G/A

NS


Mmp 2 a nemoci kardiovaskul rn mmp 2 1306 t c
MMP-2 a nemoci kardiovaskulární buněčné migrace MMP-2 -1306 T/C

NS


Mmp 2 a nemoci kardiovaskul rn mmp 2 790 g t
MMP-2 a nemoci kardiovaskulární buněčné migraceMMP-2 -790 G/T

Pg=0,01, Pa=0,03

Pg=0,007, Pa=0,009

Pg=0,02, Pa=0,009

Pg=0,01, Pa=0,02


Mmp 2 a nemoci kardiovaskul rn mmp 2 735 t c
MMP-2 a nemoci kardiovaskulární buněčné migrace MMP-2 -735 T/C

NS


Mmp 2 a nemoci kardiovaskul rn chronick srde n selh n a celkov cholesterol
MMP-2 a nemoci kardiovaskulární buněčné migraceChronické srdeční selhání a celkový cholesterol

ATGT : OR=14,3; P=0,00075 – Pcorr=0,006

Síla testu– 85% při = 5%

Dostatečná velikost souboru


Mmp 2 a nemoci kardiovaskul rn dilata n kardiomyopatie mmp2 a celkov cholesterol
MMP-2 a nemoci kardiovaskulární buněčné migraceDILATAČNÍ KARDIOMYOPATIE MMP2 a celkový cholesterol

GCTT: OR=8,75, P=0,01 pro DKMP s vysokou hladinou cholesterolu

ATGT: OR=0,12, P=0,03 pro DKMP s vysokou hladinou cholesterolu


MMP-2 a nemoci kardiovaskulární buněčné migraceDILATAČNÍ KARDIOMYOPATIE VS. ISCHEMICKÁ CHOROBA SRDEČNÍ MMP2 a celkový cholesterol pod 5 mmol/l

GCTT:OR=11, P=0,002 pro ICHS oproti DKMP,

80% síla testu na  = 5%

ATGT: OR=11,92, P=0,008 pro DKMP oproti ICHS,

65% síla testu na  = 5%


Mmp 2 a nemoci kardiovaskul rn chronick srde n selh n mmp2 a ldl
MMP-2 a nemoci kardiovaskulární buněčné migraceCHRONICKÉ SRDEČNÍ SELHÁNÍ MMP2 a LDL

GCTC : P=0,02


MMP-2 a nemoci kardiovaskulární buněčné migrace

  • Haplotyp ATGT čtyř promotorových polymorfismů v genu pro MMP-2 nese vysoké riziko (OR=14, Pcorr=0,006) pro pacienty chronickým srdečním selháním a nízkou hladinou cholesterolu oproti pacientům s vysokou hladinou cholesterolu.

  • Haplotyp ATGT nese vysoké riziko (OR=9, P=0,01) pro pacienty s dilatační kardiomyopatií a nízkou hladinou cholesterolu oproti pacientům s vysokou hladinou cholesterolu.

  • Neprokázali jsme asociaci žádného haplotypu v promotoru genu pro MMP-2 s ischemickou chorobou srdeční a nízkou nebo vysokou hladinou celkového cholesterolu.


MMP-2 a nemoci kardiovaskulární buněčné migrace

  • Haplotyp ATGT nese zvýšené riziko (OR=12, P=0,008) pro srdečně selhávající pacienty s dilatační kardiomyopatii oproti pacientům s ischemickou chorobou srdeční.

  • Haplotyp GCTT nese naopak vyšší riziko (OR=11, P=0,002) pro pacienty s ICHS oproti srdečně selhávajícím pacientům s dilatační kardiomyopatií.

  • Haplotyp četných promotorových polymorfismů jsme asociovali pouze s celkovou hladinou cholesterolu, nikoliv s dalšími parametry lipidového metabolismu.


Mmp 2 a ko n t lymfomy
MMP-2 a kožní T-lymfomy buněčné migrace

Pg=0,06, Pa=0,04, odds ratio pro CC u MF, SS=3,29, Pcorr=0,05


Mmp 2 a ko n t lymfomy1
MMP-2 a kožní T-lymfomy buněčné migrace

Pg=0,01, Pa=0,009, odds ratio pro TT u MF, SS=3,25, Pcorr=0,05


Mmp 2 a ko n t lymfomy2
MMP-2 a kožní T-lymfomy buněčné migrace

Pg=0,02, Pa=0,008, odds ratio pro GG u MF Ia=4,80, Pcorr=0,03


Mmp 2 a ko n t lymfomy3
MMP-2 a kožní T-lymfomy buněčné migrace

Pg=0,009, Pa=0,007, odds ratio pro CC u MF Ia=7,31, Pcorr=0,008


Mmp 2 a ko n t lymfomy4
MMP-2 a kožní T-lymfomy buněčné migrace

Pg=0,007, Pa=0,003, odds ratio pro TT u MF Ia=7,77, Pcorr=0,006


MMP-2 a kožní T-lymfomy buněčné migrace


Phillips MI et al., 2008 buněčné migrace


Patofyziologick souvislosti mezi genetickou variabilitou v atg
Patofyziologické souvislosti mezi genetickou variabilitou v ATG

  • Reakce akutní fáze a ateroskleróza?

  • Reakce akutní fáze a rakovina?

  • Reakce akutní fáze a autoimunita?


Frekvence 7 haplotypov ch skupin v genu pro atg definovan ch 19 polymorfismy
Frekvence 7 haplotypových skupin v genu pro ATG definovaných 19 polymorfismy

Fejerman L et al., 2004


Párové dysekvilibrium ( definovaných 19 polymorfismyD ) pro angiotenzinogen. Rozsah D 0,01 to 1,00, od tvavomodré po červenou. Horizontální a vertikální osy vyjadřují fyzikální vzdálenosti mezi markery.

Fejerman L et al., 2004


„Haplogroup tree“ pro gen pro angiotenzinogen. Každý kruh reprezentuje haploskupinu. N je počet chromosomů v každé skupině a velikost kruhu reflektuje velikost N. Délka ramen je proporcionální počtu mutací(z 19 SNP vybraných pro definici haplotypových skupin), které oddělují haplotypové skupiny. Hvězdičky jsou mutace. Černé hvězdičky pro totožné nukleotidy se šimpanzy.

Fejerman L et al., 2004


Haplotypy pro kruh reprezentuje haploskupinu. AGT, založené na 21 SNP a šimpanzí sekvenci. Velikost kruhů odráží frekvence haplotypů u Kaukaziánů (A) a Japonců (B).

Am J Hum Genet. 2002 January; 70(1): 108–123.

Published online 2001 November 30.


Struktura genu pro AGT: a G-1074T, b C-532T, c G-217A, d A-20C, e A-6G, f C68T, g C3889T (T174M), h C4072T (T235M).


Angiotensinogen a nemoci kardiovaskul rn m235t atg
Angiotensinogen a nemoci kardiovaskulární A-20C, e A-6G, f C68T, g C3889T (T174M), h C4072T (T235M). M235T ATG

Pg = 0,06


Angiotensinogen a nemoci kardiovaskul rn atg 6a g
Angiotensinogen a nemoci kardiovaskulární A-20C, e A-6G, f C68T, g C3889T (T174M), h C4072T (T235M). ATG-6A/G

Pg=0,001

Pg=0,07


P klady asocia n ch studi haplotypy 6a g a m235t atg
Příklady asociačních studií: A-20C, e A-6G, f C68T, g C3889T (T174M), h C4072T (T235M). Haplotypy- -6A/G a M235T ATG

OR=7,15, Pcorr=0,00001,

ST =99%-98,5%.

OR=5,75, Pcorr=0,01,

ST =95%-83%.


Angiotensinogen a nemoci kardiovaskulární A-20C, e A-6G, f C68T, g C3889T (T174M), h C4072T (T235M). Pacienti s CHSS (ICHS) vs. pacienti s CAD (3K)Haplotypy ATG (-6A/G + M235T)

Vyšší frekvence výskytu GT haplotypu u pacientů s CHSS pro ICHS

OR = 6,35; Pcorr. = 0,0006, PT- 95%


Angiotensinogen a nemoci kardiovaskulární A-20C, e A-6G, f C68T, g C3889T (T174M), h C4072T (T235M). Pacienti s CHSS (DKM) vs. pacienti s CAD (3K)Haplotypy ATG (-6A/G + M235T)

Vyšší frekvence výskytu GT haplotypu u pacientů s CHSS pro DKM

OR = 7,86; Pcorr = 0,0001

PT= 98%


Angiotensinogen a nemoci kardiovaskulární A-20C, e A-6G, f C68T, g C3889T (T174M), h C4072T (T235M). Pacienti s CHSS vs. kontrolyDvojgenotypATG (-6A/G a M235T ATG

OR=2,63 (95% konfidenční interval 1,39-4,95), P=0,002, Pcorr=0,02


Angiotensinogen a nemoci kardiovaskulární A-20C, e A-6G, f C68T, g C3889T (T174M), h C4072T (T235M). Pacienti s CHSS vs. kontroly-ženyDvojgenotyp ATG (-6A/G a M235T ATG)

OR=15,5 (95% konfidenční interval 1,86-129,42), P=0,002, Pcorr=0,008


Angiotensinogen a nemoci kardiovaskulární A-20C, e A-6G, f C68T, g C3889T (T174M), h C4072T (T235M). Pacienti s CHSS vs. pacienti s CAD (3K)Haplotypy ATG (-6A/G a M235T ATG)

OR=7,15, Pcorr=0,00001,

PT =99%-98,5%.

OR=0,17, Pcorr=0,01,

PT =95%-83%.


Angiotensinogen a nemoci kardiovaskul rn hypertonici vs kontroly alela a 6a g alela m m235t atg
Angiotensinogen a nemoci kardiovaskulární A-20C, e A-6G, f C68T, g C3889T (T174M), h C4072T (T235M). Hypertonici vs. kontrolyAlela A (-6A/G), alela M (M235T) ATG

OR pro obézní hypertoniky

=1,95, Pcorr=0,02

OR pro obézní hypertoniky

=3,05, Pcorr=0,0001


Angiotensinogen a sclerosis multiplex A-20C, e A-6G, f C68T, g C3889T (T174M), h C4072T (T235M).

Pacienti se sclerosou multiplex vs. kontroly-ženyDvojgenotypATG (-6A/G a M235T ATG)

OR=17,65 (95% konfidenční interval 2,31-134,71; P=0.00009, Pcorr=0.0006)


Angiotensinogen a sclerosis multiplex A-20C, e A-6G, f C68T, g C3889T (T174M), h C4072T (T235M).

Pacienti se sclerosou multiplex vs. kontroly-ženyDvojgenotypATG (-6A/G a M235T ATG)

OR=4,67 (95% konfidenční interval 1,31-16,63; P=0,008, Pcorr=0,04


Angiotensinogen a sclerosis multiplex A-20C, e A-6G, f C68T, g C3889T (T174M), h C4072T (T235M).

Pacienti se sclerosou multiplex vs. kontroly-ženyDvojgenotypATG (-6A/G a M235T ATG)

OR=0,28 (95% konfidenční interval 0,13-0,61, P=0,0008, Pcorr=0,005


Vztah mezi zánětem a rakovinou A-20C, e A-6G, f C68T, g C3889T (T174M), h C4072T (T235M).


(John BJ, 2006) A-20C, e A-6G, f C68T, g C3889T (T174M), h C4072T (T235M).

Patofyziologické mechanismy spojující obezitu a rakovinu střev


Vztah mezi zánětem a rakovinou A-20C, e A-6G, f C68T, g C3889T (T174M), h C4072T (T235M).


Pacienti s kolorekt ln karcinomem vs kontroly mu i dvojgenotyp atg 6a g a m235t atg
Pacienti s kolorektální karcinomem vs. kontroly-muži A-20C, e A-6G, f C68T, g C3889T (T174M), h C4072T (T235M). Dvojgenotyp ATG (-6A/G a M235T ATG)

OR pro MTAG=3,82 (2,09-6,96)

P=0,0002, Pcorr=0,002

OR pro MTGG=0,24 (0,08-0,75)

P=0,007, Pcorr=0,05


Farmakogenetika a v voj l k
Farmakogenetika a vývoj léků A-20C, e A-6G, f C68T, g C3889T (T174M), h C4072T (T235M).

  • Nutnost přesné diagnózy (k fenotypicky podobným stavům mohou vést různé patobiochemické mechanismy).

  • Individuální odpověď jedince na terapii může záležet na genech, vstupujících do interakce s metabolismem léku nebo jeho působením.

  • Polovina všech dosud používaných léků je metabolizována enzymy P450.



Detekce genotypů inzerčně d srdečním selhánímelečního polymorfismu v genu

pro angiotenzin konvertující enzym (polymorfismus I/D ACE). PCR na horizontální elektroforéze

ID

DD

II



Farmakogenetick aspekty u pacient s chss polymorfismus i d ace
Farmakogenetické aspekty u pacientů s CHSS –polymorfismus I/D ACE

OR pro BB u II = 2,74,

P=0.004

OR pro D u II = 7,76, P=0,01

OR pro Asp u II = 0,49, P=0,02


Farmakogenetick rozd ly v d vkov n beta blok tor a acei polymorfismus i d ace
Farmakogenetické rozdíly –polymorfismus I/D ACEv dávkování beta blokátorů a ACEI-polymorfismus I/D ACE

OR pro II u pacientů s nižší

než poloviční dávkou BB a/nebo

ACEI je 2,84, P=0,002

Pg=0,006, Pa=0,009


MR Stratton –polymorfismus I/D ACEet al. Nature458, 719-724 (2009) doi:10.1038/nature07943


Děkuji vám za pozornost –polymorfismus I/D ACE


ad