Methylfenidaat en de hersenontwikkeling Dr. L. Reneman

1. Methylfenidaat en de hersenontwikkelingDr. L. Reneman Afdeling Radiologie,academicmedical Center, Universiteit van Amsterdam

2. Kernboodschap Behandeling met methylfenidaat (MPH) gaat mogelijk gepaard met zgn. ‘neuronal inprinting’. Kan potentieel belangrijke functionele gevolgen hebben. Dit is nog niet goed onderzocht

8. 3-x toename stimulantia, 2-x SSRI’s en 28-x voor clonidine 1991-1995 tekst 1. 12.3/1000 <5y 2. 3.2/1000 <5y 3. 2.3/1000 <5y (Zito et al., JAMA 2000)

10. Dr. Abraham Jacobi: “Kindergeneeskunde is niet de behandeling van miniatuur mannen en vrouwen, met gereduceerde doses in kleinere lichamen”. 1880

11. • Pharmacologische richtlijnen nog steeds gebaseerd op volwassenen. • • Weinig/niets bekend over de lange-termijn effecten: • ‘evidence based medicine’ ? • • Dopamine (DA) rol in etiologie belangrijke neuropsychiatrische • ziektebeelden. • Weinig bekend over effecten tijdens hersenontwikkeling. • • (Proefdier)studies → verschillen in effecten volgroeide en ontwikkelende brein

12. Wat weten weWat willen we wetenHoe kunnen we dit onderzoeken

13. Witte stof ontwikkelt door tot wel 40e levensjaar Mate van toename stabiliseert rond 20e levensjaar Ontwikkeling grijze stof is regio specifiek. 18e levensjaar maximum M.u.v. dorsolaterale PFC neemt nog toe 16-23 jaar ‘Volwassenheid’ ~ 23 jaar

14. Wat weten we? (I) Anatomische maturatie Brein adolescent of kind = volwassen brein Sowell 1999

15. Gied 1999

16. Dus maturatie afhankelijk van Leeftijd Stof (grijs-wit) Hersengebied Geslacht

17. Wat weten we? (II) Functionele maturatie Adolescentie: novelty-seeking (exploratief gedrag) → toename functionele activiteit PFC. Stimulantia reduceren novelty seeking. MPH → adolescente neuronale activatie krijgt volwassen patroon Dus, met functionalitiet farmacologisch mee te spelen

18. In ADHD: MPH →normaliseert neuronale activatie tekst Vaidya et al., PNAS 1998

19. Wat weten we? (III) Neuronal imprinting Vroege blootselling aan drugs beinvloedt het syteem/de neuronale activiteit, wanneer het middel zelf al is geelimineerd, D.m.v. programmeren van de ontwikkeling Vaak effecten tegenovergesteld van waarvoor het middel wordt gegeven. Enkele voorbeelden

20. Kernboodschap → Behandeling met methylfenidaat (MPH) gaat mogelijk gepaard met zgn. ‘neuronal inprinting’.

22. Pre-pubertal exposure to amphetamine in the rat increases dendritic branching in the PFC but not in the nucleus accumbens.

24. Meeste studies gekeken naar MPH + kans op verslaving: Op kinderleeftijd → geen verhoogde kans op verslaving (Loney 2002), mogelijk zelfs verlaagd (e.g. Biederman 1999). In proefdieren teruggevonden, naast angstig en depressief gedrag (Bolanos 2008, Bouet, submitted).

26. Neuronale imprinting = structurele veranderingen Volwassenheid van brein bepaalt voor groot deel de neuronale imprinting, en dus de lange termijn effecten. Door fine-tunen van connecties en functies.

27. Kernboodschap Behandeling met methylfenidaat (MPH) gaat mogelijk gepaard met zgn. ‘neuronal inprinting’. → Kan potentieel belangrijke functionele gevolgen hebben.

28. Niet behandelde ADHD patiënten: m.n kleiner volume witte stof vs. controle kinderen (-10.7%) en behandelde ADHD kinderen (-8.9%) (Castellanos 2002).

30. Corticale dikte • 1e scan 12,5 j, 2de 16,4j • 19 non-treated ADHD, 24 treated ADHD, 294 controles • 1e scan: geen verschil ADHD groepen (zelfde Vg in medicatie exposure?) • Non treated ADHD groep: corticale afname. Genormaliseerd in treated groep. • Door: trofische effecten van MPH, of  lokale neuronale activateit (activatie gerelateerde neuroplasticiteit) → normale corticale ontwikkeling

31. Shaw 2009

32. Toename in rCBV (MPFCx, cingulate, thalamus):→ afspiegeling van  corticale activatie na MPH in ADHD (zie ook Vaiya 1998). Permanent verandert door MPH. • In overeenstemming met studie in ADHD kinderen:  CBF frontostriataal (PFC, caudate, thalamus) = dysfunctioneel in ADHD.

33. Andersen 2008

34. Increased CBF following treatment 8 weeks (7-14y) Kim 2001

35. Wat weten we? (conclusie) Neuronal imprinting: proefdierstudies: verschillende effecten tussen volgroeide en ontwikkelende brein (functioneel als anatomisch). Nog minder bekend in de mens. (Witte stof) volume  Cortical thickness  CBF  Humane studies beperkt door: niet medicatienaief (neuronal imprinting al geschied), kleine sample sizes, cross-sectionele opzet. Geen direct DA-erge informatie

36. Kernboodschap Behandeling met methylfenidaat (MPH) gaat mogelijk gepaard met zgn. ‘neuronal inprinting’. Kan potentieel belangrijke functionele gevolgen hebben. → Dit is nog niet goed onderzocht

37. Wat weten weWat willen we wetenHoe kunnen we dit onderzoeken

38. Kernboodschap Behandeling met methylfenidaat (MPH) gaat mogelijk gepaard met zgn. ‘neuronal inprinting’. Dit is nog niet goed onderzocht Kan wel potentieel belangrijke functionele gevolgen hebben.

39. Wat willen weten • Vindt neuronal imprinting daadwerkelijk plaats? • Wat zijn hiervan de functionele gevolgen? • Wat zijn belangrijke confounders? → Aanpassingen m.b.t. voorschrijven van medicijnen aan kinderen. → Voorspellingen m.b.t. treatment outcome?

40. Wat weten weWat willen we wetenHoe kunnen we dit onderzoeken

42. ePOD projectgroep Projectleider: Dr. L. Reneman, afd. Radiologie AMC KJ Psychiatrie de Bascule: Prof. F. Boer, Dr. R. Lindauer KJ Psychiatrie Triversum: Dr. G. Berden, Drs. M. Bottelier Psychiatrie AMC: prof. D. Denys, W v.d. Brink Nucleaire Geneeskunde AMC: Prof. J. Booij NIN: Prof. D. Swaab Afdeling Radiogie: Dr. C. Majoie, Dr. M. de Ruiter, Drs. M. Schouw

43. ePOD Doelstelling Leeftijdsafhankelijke effecten van MPH op de uitgroei van het DA systeem bepalen Secundaire doelstelling Leeftijdsafhankelijke effecten van MPH mbv functionele uitkomstmaten (fMRI, neuropsychologische testen)

44. Plan van aanpak Effect van leeftijd na chronische behandeling met MPH op markers van DA systeem (m.n. DAT) in proefdieren en in patiënten Patiënten Placebo-gecontroleerde trial met MPH 16 weken 80 ADHD jongens (10-12 jaar) en volwassen ADHD mannen (23-30 jaar) zelfde MRI technieken en gedrag.

45. Belangrijkste uitkomstmaten MR imaging DA neurotransmitter systeem pharmacologische MRI (phMRI) DTI fMRI Bepalingen voor en na behandeling Binnen de leeftijdsgroep: medicijn vs. placebo/control

46. Overwegingen bij CCMO aanvraag Geen treatment delay maar potential benefit Maatschappelijke urgentie Na einde trial overgang op open actieve behandeling Door placebo gecontroleerde studie opzet: minder proefpersonen geeincludeerd *Verwaarloosbaar toegevoegd risico bij studiedeelname *Minimaal toegevoegde belasting bij studiedeelname

47. Wat weten we straks? 1) Bewijs dat neuronal imprinting daadwerkelijk plaatsvindt 2) Waar in de hersenen 3) Welke functionele gevolgen Wat heeft u hieraan? Begin van uitgebalanceerde medicatiestudie. Straks weten we beter wanneer en wie u moet gaan behandelen

48. Kernboodschap Behandeling met methylfenidaat (MPH) gaat mogelijk gepaard met zgn. ‘neuronal inprinting’. Dit is nog niet goed onderzocht Kan wel potentieel belangrijke functionele gevolgen hebben.