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Quantification des effets des médicaments Les modèles pharmacodynamiques Alain Bousquet-Mélou

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Quantification des effets des médicaments Les modèles pharmacodynamiques Alain Bousquet-Mélou. Février 2014. PHARMACODYNAMIE. PHARMACOCINETIQUE. ABSORPTION. ELIMINATION. DISTRIBUTION. Les étapes de la genèse d’un effet. Principe actif administré. Bactéries Insectes Parasites.

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Presentation Transcript
quantification des effets des m dicaments les mod les pharmacodynamiques alain bousquet m lou
Quantification des effets des médicaments

Les modèles pharmacodynamiques

Alain Bousquet-Mélou

Février 2014

slide2

PHARMACODYNAMIE

PHARMACOCINETIQUE

ABSORPTION

ELIMINATION

DISTRIBUTION

Les étapes de la genèse d’un effet

Principe actif

administré

Bactéries

Insectes

Parasites

Réponse

thérapeutique

Interactions

Cibles

pharmacologiques

Concentrations

Plasma

Concentrations

Biophase

Réponse

thérapeutique

Action

cellulaire

slide3

Les objectifs de la quantification en PK et PD

  • Quantification des effets des médicaments (PD)
    • Relier l’intensité d’un effet avec la concentration du principe actif
    • Objectif : déterminer la gamme de concentrations (l’exposition) associée à un effet
  • Quantification des processus ADME (PK)
    • Relier la quantité de principe actif administré/ingéré aux concentrations sanguines et tissulaires
    • Objectif : déterminer les doses externes qui conduisent à une exposition donnée
population dose response

Many

Sensitive Individuals

Maximal

Effect

Majority of Individuals

Average Effect

Resistant Individuals

Minimal

Effect

Number of Individuals

Few

Response to SAME dose

Mild

Extreme

Population Dose-Response
slide5

Détermination d’une dose: essai de titration

Principe actif

administré

Réponse

thérapeutique

slide6

Concentrations

Biophase

PHARMACODYNAMIE

PHARMACOCINETIQUE

ABSORPTION

ELIMINATION

DISTRIBUTION

Détermination d’une dose: approche PK/PD

Principe actif

administré

Réponse

thérapeutique

?

Concentrations

Plasma

relations dose exposition effet
Relations dose-exposition-effet

Dose

Réponse

Boite noire

Pharmacocinétique

Pharmacodynamie

Réponse

Dose

Profil de

concentration

relations dose exposition effet1
Relations dose-exposition-effet

A mesurer et à prendre en compte : adaptations de posologies

Dose

Réponse

Boite noire

Pharmacocinétique

Pharmacodynamie

Réponse

Dose

Profil de

concentration

Variabilité pharmacocinétique / Variabilité pharmacodynamique

concentrations plasmatiques en digoxine avec et sans effets toxiques chez l homme
Concentrations plasmatiques en digoxine avec et sans effets toxiques chez l’Homme

variabilité pharmacodynamique

* From Smith TW and Haber E. J Clin Invest 1970;49:2377-86.

slide10

variabilité pharmacocinétique

Concentrations plasmatiques en phénytoïne chez l’Homme

Concentrations moyennes après une

dose identique de 300 mg

toxicit aigu des anticanc reux homme vs souris
Toxicité aiguë des anticancéreux: homme vs. souris

variabilité pharmacocinétique

Dose interne

Rapport des AUC

Rapport des Doses externes

Frequency

slide13

Relation entre la concentration et la probabilité de survenue d’un effet

      • Le modèle à effet fixé
  • Relation entre la concentration et l’intensité de l’effet
      • Les modèles d’effet directs
      • Les modèles d’effet indirects
le mod le effet fix
Le modèle à effet fixé
  • Il relie une concentration avec la probabilité de survenue d’un effet prédéfini
  • Notion de concentration seuil
    • La concentration seuil est celle à laquelle l’effet survient
    • la concentration seuil sera variable entre les individus, on aura donc une distribution des concentrations seuil dans la population
    • il sera possible d’associer une concentration avec une probabilité d’apparition de l ’effet
  • Exemple : effets indésirables de la digoxine
le mod le effet fix1
Le modèle à effet fixé

Histogramme

120

Fréquence

apparition effet indésirable

100

80

60

40

20

Concentrations de digoxine

de l histogramme aux pourcentages cumul s
De l’histogramme aux pourcentages cumulés

Pourcentage cumulé de patients qui répondent

Concentration ou Dose

le mod le effet fix2

% cumulé

100 %

80 %

60 %

40 %

20 %

C10%

C50%

Le modèle à effet fixé

Histogramme

120

Fréquence

apparition effet indésirable

100

80

60

40

20

Concentrations de digoxine

  • Variabilité d’origine pharmacodynamique
  • Détermination d’une fenêtre thérapeutique
slide18

Relation entre la concentration et la probabilité de survenue d’un effet

      • Le modèle à effet fixé
  • Relation entre la concentration et l’intensité de l’effet
      • Les modèles d’effet directs
      • Les modèles d’effet indirects
les mod les d effet directs
Les modèles d’effet directs

Modèles décrivant les relations entre l’intensité d’un effet et les concentration du principe actif au niveau du site d’action

Il existe un lien direct et immédiat entre la concentration et l’effet

  • Modèle Emax
  • Des simplifications du modèle Emax :
    • Modèle linéaire
    • Modèle log-linéaire
  • Une extension du modèle Emax:
    • Modèle Emax-sigmoïde
slide21

Effet /réponse

concentration

slide22

Effet /réponse

concentration

slide23

EFFICACITE

Emax

Emax . C

E =

EC50 + C

Emax / 2

EC50

PUISSANCE

Effet /réponse

concentration

le mod le emax

Emax . C

E =

EC50 + C

Le modèle Emax
  • Justifications théoriques
    • Interaction ligand-récepteur
  • Justifications empiriques
    • description mathématique simple de l’apparition d’un maximum : fonction hyperbolique
  • Relation décrite par deux paramètres
    • Emax : activité intrinsèque , EFFICACITE
    • EC50 : conc. produisant la moitié de l’effet maximum

PUISSANCE /POTENCY

slide25

Le modèle Emax

  • Représentations graphiques

http://www.icp.org.nz/icp_t7.html

click

slide26

Le modèle Emax

  • Représentations graphiques

concentrations

Log [concentrations

slide27

Le modèle Emax

  • Efficacité et puissance

Moins puissant, plus efficace

Effet

Emax,B

B

Plus puissant, moins efficace

Emax,A

A

EC50,B

EC50,A

Log (concentrations)

slide28

Le modèle Emax

  • Efficacité et puissance

Usage

marketing

du terme

puissance

le mod le emax1
Le modèle Emax
  • Bases théoriques : la théorie des récepteurs

[L] + [R] [RL] Effet

  • relations KD / EC50

amplification

Effet

100 %

Liaison récepteur

EC50

KD

slide30

Conséquences du phénomène d’amplification

  • à un récepteur
  • à une enzyme

Effet bénéfique

Liaison

100 %

EC50, effet bénéfique < KD ouKM

50 %

Log[conc.]

KD ou KM

EC50

slide31

Conséquences du phénomène d’amplification

Gamme de concentrations thérapeutiques :

  • pas de saturation des enzymes
  • cinétique linéaire

100 %

50 %

Log[conc.]

KD ou KM

EC50

le mod le emax inhibition

Imax . C

E = E0 -

IC50 + C

C

E = E0.(1 -

)

IC50 + C

Le modèle Emax-inhibition
  • Inhibition d’un effet :
    • Emax-inhibition
    • Emax fractionnel
  • Exemples in vivo : concentrations plasmatiques
    • propranolol et diminution de la fréquence cardiaque
slide33

Simplifications du modèles Emax

  • Modèle linéaire
  • Modèle log-linéaire

Les premiers apparus en pharmacologie

Ne sont plus utilisés actuellement

slide34

Modèle linéaire

Effet /réponse

Emax

Emax / 2

conc

CE50

slide35

Modèle log-linéaire

Effet /réponse

Emax

Emax / 2

Log conc

CE50

slide36

Extension du modèle Emax

  • Modèle Emax – sigmoïde

Notion de sensibilité de la relation concentrations-effets

slide37

Emax . C n

E =

EC50n + C n

E80

E20

Le modèle Emax-sigmoïde

Même Emax, même CE50, mais profil différentSensibilité de la relation concentration-effet

Effet

Log[conc.]

slide38

Emax . C n

E =

EC50n + C n

Le modèle Emax-sigmoïde

  • Modèle empirique
    • la relation conc.-effet s’écarte de l’hyperbole
    • le troisième paramètre apporte de la « flexibilité »
  • Influence de n sur la relation conc. - effet
    • n = 1: hyperbole
    • n < 1: pente supérieure avant l’EC50 et inférieure après
    • n > 1: pente inférieure avant l’EC50 et supérieure après
slide39

Le modèle Emax-sigmoïde

  • Modèle empirique
    • introduit par Hill pour décrire l’association hémoglobine-oxygène
    • « n de Hill », « coefficient de Hill », « coefficient de sigmoïdicité »
  • Base théorique : la théorie des récepteurs
  • Exemples in vivo :concentrations plasmatiques
    • n < 1 : relation effet-conc. très « aplatie » propranolol
    • n > 5 : réponse en tout ou rien tocaidine /AINS
    • n = « SENSIBILITE » de la relation effet-conc.
slide40

E80

Le modèle Emax-sigmoïde

Sensibilité : influence du critère pharmacodynamique

Exemple : anti-inflammatoire

Effet

  • Inhibition d’une cyclo-oxygénase
  • Indice de locomotion : force d’un appui

Réponse mesurée :

Critère intermédiaire

versus

Critère clinique

Log[conc.]

slide41

DE50

DE99

DT50

DT1

Sensibilité de la relation concentration-effet

  • Impact sur la sélectivité et la sécurité

Index thérapeutiques :

vs

le mod le effet fix3

% cumulé

100 %

80 %

60 %

40 %

20 %

C10%

C50%

Sensibilité de la relation concentration-effet

Le modèle à effet fixé

120

Fréquence

apparition effet indésirable

100

80

60

40

20

Concentrations de digoxine

  • Variabilité d’origine pharmacodynamique
  • Détermination d’une fenêtre thérapeutique
slide43

Sensibilité de la relation concentration-effet

  • Impact sur la sélectivité et la sécurité

Sensibilité de la relation

=

variabilité de la réponse dans la population

slide44

Relation entre la concentration et la probabilité de survenue d’un effet

      • Le modèle à effet fixé
  • Relation entre la concentration et l’intensité de l’effet
      • Les modèles d’effet directs
      • Les modèles d’effet indirects
la mod lisation pharmacocin tique pharmacodynamique

Conc.plasma

effet

temps

Effet

temps

Conc. biophase

La modélisationpharmacocinétique - pharmacodynamique
  • Objectif : modéliser l’évolution temporelle des effets pour un schéma posologique donné
la mod lisation pharmacocin tique pharmacodynamique1
La modélisationpharmacocinétique - pharmacodynamique
  • Modélisation PK-PD
    • a-t’on un décalage temporel entre la cinétique des concentrations plasmatiques et la cinétique des effets ?
slide47

Emax . Cp(t)

E(t) =

EC50,plasma + Cp(t)

Décalage effets - concentrations ?

effet

temps

conc

Absence de décalage entre Cp et effet

temps

slide48

Décalage effets - concentrations ?

effet

temps

conc

Existence d’un décalage entre Cp et effet

temps

slide49

concentrations

concentrations

effets

effets

(b)

(a)

temps

temps

Emax

Emax

E(t)

E(t)

(a)

(b)

C(t)

Cmax

C(t)

Cmax

la mod lisation pharmacocin tique pharmacodynamique2
La modélisationpharmacocinétique - pharmacodynamique
  • Présence d’un décalage entre Cp et effet
    • On ne peut pas incorporer la Cp dans le modèle pharmacodynamique
  • Origine du décalage
    • Délai de distribution du principe actif jusqu’au site d’action :

Exemple : LSD et performances mentales

fenoterol et effets cardiaques / pulmonaires

    • Délai lié au mécanisme d’action

Exemple : anticancéreux et neutropénie

les mod les d effet indirects
Les modèles d’effet indirects

Il existe un décalage temporel entre la stimulation de la cible l’effet

  • Modèles mécanistiques ou « physiologiques »
les mod les d effet indirects1

dR

= Kin - Kout*R

dt

-

+

+

Les modèles d’effet indirects

Kin

Kout

Réponse

(R)

Augmentation de

la réponse

-

Diminution de la réponse

slide53

-

DFG

Kreab

Le furosémide

Diurétique

Diurèse

IC50

Augmentation de

la réponse

slide54

-

Kin

Kout

Jonction

neuro-musculaire

acétylcholine

La pyridostigmine

Anticholinestérasique

IC50

Augmentation de

la réponse

slide55

-

Activité

Complexe

prothrombine

Ksyn

Kdeg

La warfarine

Anticoagulant

IC50

Diminution de

la réponse

slide56

+

Kin

Kout

Relâchement

muscles lisses

AMPc

La terbutaline

Agoniste beta2-AD

EC50

Augmentation de

la réponse

slide57

Exploitation : AINS et effet antipyrétique

Emax * Cn

CE50n + Cn

dR

dt

Calcul de doses

= Kin - Kout ( 1+

) R

Meloxicam

CE50 1134 ng/mL

slide58

Pharmacodynamie

Etudes PK/PD

Relationpharmacocinétique /pharmacodynamie

t= intervalle d’administration

  • Calculs de doses, simulations de schémas posologiques
  • Aide à la planification des essais cliniques de confirmation de doses
slide59

Exploitation : AINS et effet antipyrétique

Emax * Cn

CE50n + Cn

dR

dt

Calcul de doses

= Kin - Kout ( 1+

) R

Meloxicam

CE50 1134 ng/mL

DE50 0.17 mg/kg

slide60

Exploitation : AINS et effet antipyrétique

Simulations de schémas posologiques

5 mg/kg/24h

2.5 mg/kg/12h

slide61

CONCLUSION :

Relations concentration-effet

et fenêtre thérapeutique

slide62

80%

20%

Objectif : définir une gamme de concentrations cibles

Effet

Effet désiré

Effet indésirable

% de répondeurs

Log[conc.]

slide63

Effet

Conc.

Log[conc.]

Temps

Objectif :une gammede concentrations cibles

Fenêtre

Thérapeutique

ad