Quantification des effets des m dicaments les mod les pharmacodynamiques alain bousquet m lou
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Quantification des effets des médicaments Les modèles pharmacodynamiques Alain Bousquet-Mélou. Février 2014. PHARMACODYNAMIE. PHARMACOCINETIQUE. ABSORPTION. ELIMINATION. DISTRIBUTION. Les étapes de la genèse d’un effet. Principe actif administré. Bactéries Insectes Parasites.

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Quantification des effets des médicaments Les modèles pharmacodynamiques Alain Bousquet-Mélou

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Quantification des effets des m dicaments les mod les pharmacodynamiques alain bousquet m lou

Quantification des effets des médicaments

Les modèles pharmacodynamiques

Alain Bousquet-Mélou

Février 2014


Quantification des effets des m dicaments les mod les pharmacodynamiques alain bousquet m lou

PHARMACODYNAMIE

PHARMACOCINETIQUE

ABSORPTION

ELIMINATION

DISTRIBUTION

Les étapes de la genèse d’un effet

Principe actif

administré

Bactéries

Insectes

Parasites

Réponse

thérapeutique

Interactions

Cibles

pharmacologiques

Concentrations

Plasma

Concentrations

Biophase

Réponse

thérapeutique

Action

cellulaire


Quantification des effets des m dicaments les mod les pharmacodynamiques alain bousquet m lou

Les objectifs de la quantification en PK et PD

  • Quantification des effets des médicaments (PD)

    • Relier l’intensité d’un effet avec la concentration du principe actif

    • Objectif : déterminer la gamme de concentrations (l’exposition) associée à un effet

  • Quantification des processus ADME (PK)

    • Relier la quantité de principe actif administré/ingéré aux concentrations sanguines et tissulaires

    • Objectif : déterminer les doses externes qui conduisent à une exposition donnée


Population dose response

Many

Sensitive Individuals

Maximal

Effect

Majority of Individuals

Average Effect

Resistant Individuals

Minimal

Effect

Number of Individuals

Few

Response to SAME dose

Mild

Extreme

Population Dose-Response


Quantification des effets des m dicaments les mod les pharmacodynamiques alain bousquet m lou

Détermination d’une dose: essai de titration

Principe actif

administré

Réponse

thérapeutique


Quantification des effets des m dicaments les mod les pharmacodynamiques alain bousquet m lou

Concentrations

Biophase

PHARMACODYNAMIE

PHARMACOCINETIQUE

ABSORPTION

ELIMINATION

DISTRIBUTION

Détermination d’une dose: approche PK/PD

Principe actif

administré

Réponse

thérapeutique

?

Concentrations

Plasma


Relations dose exposition effet

Relations dose-exposition-effet

Dose

Réponse

Boite noire

Pharmacocinétique

Pharmacodynamie

Réponse

Dose

Profil de

concentration


Relations dose exposition effet1

Relations dose-exposition-effet

A mesurer et à prendre en compte : adaptations de posologies

Dose

Réponse

Boite noire

Pharmacocinétique

Pharmacodynamie

Réponse

Dose

Profil de

concentration

Variabilité pharmacocinétique / Variabilité pharmacodynamique


Concentrations plasmatiques en digoxine avec et sans effets toxiques chez l homme

Concentrations plasmatiques en digoxine avec et sans effets toxiques chez l’Homme

variabilité pharmacodynamique

* From Smith TW and Haber E. J Clin Invest 1970;49:2377-86.


Quantification des effets des m dicaments les mod les pharmacodynamiques alain bousquet m lou

variabilité pharmacocinétique

Concentrations plasmatiques en phénytoïne chez l’Homme

Concentrations moyennes après une

dose identique de 300 mg


Toxicit aigu des anticanc reux homme vs souris

Toxicité aiguë des anticancéreux: homme vs. souris

variabilité pharmacocinétique

Dose interne

Rapport des AUC

Rapport des Doses externes

Frequency


Les mod les pharmacodynamiques

Les modèles pharmacodynamiques


Quantification des effets des m dicaments les mod les pharmacodynamiques alain bousquet m lou

  • Relation entre la concentration et la probabilité de survenue d’un effet

    • Le modèle à effet fixé

  • Relation entre la concentration et l’intensité de l’effet

    • Les modèles d’effet directs

    • Les modèles d’effet indirects


  • Le mod le effet fix

    Le modèle à effet fixé

    • Il relie une concentration avec la probabilité de survenue d’un effet prédéfini

    • Notion de concentration seuil

      • La concentration seuil est celle à laquelle l’effet survient

      • la concentration seuil sera variable entre les individus, on aura donc une distribution des concentrations seuil dans la population

      • il sera possible d’associer une concentration avec une probabilité d’apparition de l ’effet

    • Exemple : effets indésirables de la digoxine


    Le mod le effet fix1

    Le modèle à effet fixé

    Histogramme

    120

    Fréquence

    apparition effet indésirable

    100

    80

    60

    40

    20

    Concentrations de digoxine


    De l histogramme aux pourcentages cumul s

    De l’histogramme aux pourcentages cumulés

    Pourcentage cumulé de patients qui répondent

    Concentration ou Dose


    Le mod le effet fix2

    % cumulé

    100 %

    80 %

    60 %

    40 %

    20 %

    C10%

    C50%

    Le modèle à effet fixé

    Histogramme

    120

    Fréquence

    apparition effet indésirable

    100

    80

    60

    40

    20

    Concentrations de digoxine

    • Variabilité d’origine pharmacodynamique

    • Détermination d’une fenêtre thérapeutique


    Quantification des effets des m dicaments les mod les pharmacodynamiques alain bousquet m lou

    • Relation entre la concentration et la probabilité de survenue d’un effet

      • Le modèle à effet fixé

  • Relation entre la concentration et l’intensité de l’effet

    • Les modèles d’effet directs

    • Les modèles d’effet indirects


  • Les mod les d effet directs

    Les modèles d’effet directs

    Modèles décrivant les relations entre l’intensité d’un effet et les concentration du principe actif au niveau du site d’action

    Il existe un lien direct et immédiat entre la concentration et l’effet

    • Modèle Emax

    • Des simplifications du modèle Emax :

      • Modèle linéaire

      • Modèle log-linéaire

    • Une extension du modèle Emax:

      • Modèle Emax-sigmoïde


    La relation concentration effet

    La relation concentration-effet


    Quantification des effets des m dicaments les mod les pharmacodynamiques alain bousquet m lou

    Effet /réponse

    concentration


    Quantification des effets des m dicaments les mod les pharmacodynamiques alain bousquet m lou

    Effet /réponse

    concentration


    Quantification des effets des m dicaments les mod les pharmacodynamiques alain bousquet m lou

    EFFICACITE

    Emax

    Emax . C

    E =

    EC50 + C

    Emax / 2

    EC50

    PUISSANCE

    Effet /réponse

    concentration


    Le mod le emax

    Emax . C

    E =

    EC50 + C

    Le modèle Emax

    • Justifications théoriques

      • Interaction ligand-récepteur

    • Justifications empiriques

      • description mathématique simple de l’apparition d’un maximum : fonction hyperbolique

    • Relation décrite par deux paramètres

      • Emax : activité intrinsèque , EFFICACITE

      • EC50 : conc. produisant la moitié de l’effet maximum

        PUISSANCE /POTENCY


    Quantification des effets des m dicaments les mod les pharmacodynamiques alain bousquet m lou

    Le modèle Emax

    • Représentations graphiques

    http://www.icp.org.nz/icp_t7.html

    click


    Quantification des effets des m dicaments les mod les pharmacodynamiques alain bousquet m lou

    Le modèle Emax

    • Représentations graphiques

    concentrations

    Log [concentrations


    Quantification des effets des m dicaments les mod les pharmacodynamiques alain bousquet m lou

    Le modèle Emax

    • Efficacité et puissance

    Moins puissant, plus efficace

    Effet

    Emax,B

    B

    Plus puissant, moins efficace

    Emax,A

    A

    EC50,B

    EC50,A

    Log (concentrations)


    Quantification des effets des m dicaments les mod les pharmacodynamiques alain bousquet m lou

    Le modèle Emax

    • Efficacité et puissance

    Usage

    marketing

    du terme

    puissance


    Le mod le emax1

    Le modèle Emax

    • Bases théoriques : la théorie des récepteurs

    [L] + [R][RL]Effet

    • relations KD / EC50

    amplification

    Effet

    100 %

    Liaison récepteur

    EC50

    KD


    Quantification des effets des m dicaments les mod les pharmacodynamiques alain bousquet m lou

    Conséquences du phénomène d’amplification

    • à un récepteur

    • à une enzyme

    Effet bénéfique

    Liaison

    100 %

    EC50, effet bénéfique < KD ouKM

    50 %

    Log[conc.]

    KD ou KM

    EC50


    Quantification des effets des m dicaments les mod les pharmacodynamiques alain bousquet m lou

    Conséquences du phénomène d’amplification

    Gamme de concentrations thérapeutiques :

    • pas de saturation des enzymes

    • cinétique linéaire

    100 %

    50 %

    Log[conc.]

    KD ou KM

    EC50


    Le mod le emax inhibition

    Imax . C

    E = E0 -

    IC50 + C

    C

    E = E0.(1 -

    )

    IC50 + C

    Le modèle Emax-inhibition

    • Inhibition d’un effet :

      • Emax-inhibition

      • Emax fractionnel

    • Exemples in vivo : concentrations plasmatiques

      • propranolol et diminution de la fréquence cardiaque


    Quantification des effets des m dicaments les mod les pharmacodynamiques alain bousquet m lou

    Simplifications du modèles Emax

    • Modèle linéaire

    • Modèle log-linéaire

      Les premiers apparus en pharmacologie

      Ne sont plus utilisés actuellement


    Quantification des effets des m dicaments les mod les pharmacodynamiques alain bousquet m lou

    • Modèle linéaire

    Effet /réponse

    Emax

    Emax / 2

    conc

    CE50


    Quantification des effets des m dicaments les mod les pharmacodynamiques alain bousquet m lou

    • Modèle log-linéaire

    Effet /réponse

    Emax

    Emax / 2

    Log conc

    CE50


    Quantification des effets des m dicaments les mod les pharmacodynamiques alain bousquet m lou

    Extension du modèle Emax

    • Modèle Emax – sigmoïde

      Notion de sensibilité de la relation concentrations-effets


    Quantification des effets des m dicaments les mod les pharmacodynamiques alain bousquet m lou

    Emax . C n

    E =

    EC50n + C n

    E80

    E20

    Le modèle Emax-sigmoïde

    Même Emax, même CE50, mais profil différentSensibilité de la relation concentration-effet

    Effet

    Log[conc.]


    Quantification des effets des m dicaments les mod les pharmacodynamiques alain bousquet m lou

    Emax . C n

    E =

    EC50n + C n

    Le modèle Emax-sigmoïde

    • Modèle empirique

      • la relation conc.-effet s’écarte de l’hyperbole

      • le troisième paramètre apporte de la « flexibilité »

    • Influence de n sur la relation conc. - effet

      • n = 1: hyperbole

      • n < 1: pente supérieure avant l’EC50 et inférieure après

      • n > 1: pente inférieure avant l’EC50 et supérieure après


    Quantification des effets des m dicaments les mod les pharmacodynamiques alain bousquet m lou

    Le modèle Emax-sigmoïde

    • Modèle empirique

      • introduit par Hill pour décrire l’association hémoglobine-oxygène

      • « n de Hill », « coefficient de Hill », « coefficient de sigmoïdicité »

    • Base théorique : la théorie des récepteurs

    • Exemples in vivo :concentrations plasmatiques

      • n < 1 : relation effet-conc. très « aplatie »propranolol

      • n > 5 : réponse en tout ou rientocaidine /AINS

      • n = « SENSIBILITE » de la relation effet-conc.


    Quantification des effets des m dicaments les mod les pharmacodynamiques alain bousquet m lou

    E80

    Le modèle Emax-sigmoïde

    Sensibilité : influence du critère pharmacodynamique

    Exemple : anti-inflammatoire

    Effet

    • Inhibition d’une cyclo-oxygénase

    • Indice de locomotion : force d’un appui

    Réponse mesurée :

    Critère intermédiaire

    versus

    Critère clinique

    Log[conc.]


    Quantification des effets des m dicaments les mod les pharmacodynamiques alain bousquet m lou

    DE50

    DE99

    DT50

    DT1

    Sensibilité de la relation concentration-effet

    • Impact sur la sélectivité et la sécurité

    Index thérapeutiques :

    vs


    Le mod le effet fix3

    % cumulé

    100 %

    80 %

    60 %

    40 %

    20 %

    C10%

    C50%

    Sensibilité de la relation concentration-effet

    Le modèle à effet fixé

    120

    Fréquence

    apparition effet indésirable

    100

    80

    60

    40

    20

    Concentrations de digoxine

    • Variabilité d’origine pharmacodynamique

    • Détermination d’une fenêtre thérapeutique


    Quantification des effets des m dicaments les mod les pharmacodynamiques alain bousquet m lou

    Sensibilité de la relation concentration-effet

    • Impact sur la sélectivité et la sécurité

    Sensibilité de la relation

    =

    variabilité de la réponse dans la population


    Quantification des effets des m dicaments les mod les pharmacodynamiques alain bousquet m lou

    • Relation entre la concentration et la probabilité de survenue d’un effet

      • Le modèle à effet fixé

  • Relation entre la concentration et l’intensité de l’effet

    • Les modèles d’effet directs

    • Les modèles d’effet indirects


  • La mod lisation pharmacocin tique pharmacodynamique

    Conc.plasma

    effet

    temps

    Effet

    temps

    Conc. biophase

    La modélisationpharmacocinétique - pharmacodynamique

    • Objectif : modéliser l’évolution temporelle des effets pour un schéma posologique donné


    La mod lisation pharmacocin tique pharmacodynamique1

    La modélisationpharmacocinétique - pharmacodynamique

    • Modélisation PK-PD

      • a-t’on un décalage temporel entre la cinétique des concentrations plasmatiques et la cinétique des effets ?


    Quantification des effets des m dicaments les mod les pharmacodynamiques alain bousquet m lou

    Emax . Cp(t)

    E(t) =

    EC50,plasma + Cp(t)

    Décalage effets - concentrations ?

    effet

    temps

    conc

    Absence de décalage entre Cp et effet

    temps


    Quantification des effets des m dicaments les mod les pharmacodynamiques alain bousquet m lou

    Décalage effets - concentrations ?

    effet

    temps

    conc

    Existence d’un décalage entre Cp et effet

    temps


    Quantification des effets des m dicaments les mod les pharmacodynamiques alain bousquet m lou

    concentrations

    concentrations

    effets

    effets

    (b)

    (a)

    temps

    temps

    Emax

    Emax

    E(t)

    E(t)

    (a)

    (b)

    C(t)

    Cmax

    C(t)

    Cmax


    La mod lisation pharmacocin tique pharmacodynamique2

    La modélisationpharmacocinétique - pharmacodynamique

    • Présence d’un décalage entre Cp et effet

      • On ne peut pas incorporer la Cp dans le modèle pharmacodynamique

    • Origine du décalage

      • Délai de distribution du principe actif jusqu’au site d’action :

        Exemple : LSD et performances mentales

        fenoterol et effets cardiaques / pulmonaires

      • Délai lié au mécanisme d’action

        Exemple : anticancéreux et neutropénie


    Les mod les d effet indirects

    Les modèles d’effet indirects

    Il existe un décalage temporel entre la stimulation de la cible l’effet

    • Modèles mécanistiques ou « physiologiques »


    Les mod les d effet indirects1

    dR

    = Kin - Kout*R

    dt

    -

    +

    +

    Les modèles d’effet indirects

    Kin

    Kout

    Réponse

    (R)

    Augmentation de

    la réponse

    -

    Diminution de la réponse


    Quantification des effets des m dicaments les mod les pharmacodynamiques alain bousquet m lou

    -

    DFG

    Kreab

    Le furosémide

    Diurétique

    Diurèse

    IC50

    Augmentation de

    la réponse


    Quantification des effets des m dicaments les mod les pharmacodynamiques alain bousquet m lou

    -

    Kin

    Kout

    Jonction

    neuro-musculaire

    acétylcholine

    La pyridostigmine

    Anticholinestérasique

    IC50

    Augmentation de

    la réponse


    Quantification des effets des m dicaments les mod les pharmacodynamiques alain bousquet m lou

    -

    Activité

    Complexe

    prothrombine

    Ksyn

    Kdeg

    La warfarine

    Anticoagulant

    IC50

    Diminution de

    la réponse


    Quantification des effets des m dicaments les mod les pharmacodynamiques alain bousquet m lou

    +

    Kin

    Kout

    Relâchement

    muscles lisses

    AMPc

    La terbutaline

    Agoniste beta2-AD

    EC50

    Augmentation de

    la réponse


    Quantification des effets des m dicaments les mod les pharmacodynamiques alain bousquet m lou

    Exploitation : AINS et effet antipyrétique

    Emax * Cn

    CE50n + Cn

    dR

    dt

    Calcul de doses

    = Kin - Kout ( 1+

    ) R

    Meloxicam

    CE50 1134 ng/mL


    Quantification des effets des m dicaments les mod les pharmacodynamiques alain bousquet m lou

    Pharmacodynamie

    Etudes PK/PD

    Relationpharmacocinétique /pharmacodynamie

    t= intervalle d’administration

    • Calculs de doses, simulations de schémas posologiques

    • Aide à la planification des essais cliniques de confirmation de doses


    Quantification des effets des m dicaments les mod les pharmacodynamiques alain bousquet m lou

    Exploitation : AINS et effet antipyrétique

    Emax * Cn

    CE50n + Cn

    dR

    dt

    Calcul de doses

    = Kin - Kout ( 1+

    ) R

    Meloxicam

    CE50 1134 ng/mL

    DE50 0.17 mg/kg


    Quantification des effets des m dicaments les mod les pharmacodynamiques alain bousquet m lou

    Exploitation : AINS et effet antipyrétique

    Simulations de schémas posologiques

    5 mg/kg/24h

    2.5 mg/kg/12h


    Quantification des effets des m dicaments les mod les pharmacodynamiques alain bousquet m lou

    CONCLUSION :

    Relations concentration-effet

    et fenêtre thérapeutique


    Quantification des effets des m dicaments les mod les pharmacodynamiques alain bousquet m lou

    80%

    20%

    Objectif : définir une gamme de concentrations cibles

    Effet

    Effet désiré

    Effet indésirable

    % de répondeurs

    Log[conc.]


    Quantification des effets des m dicaments les mod les pharmacodynamiques alain bousquet m lou

    Effet

    Conc.

    Log[conc.]

    Temps

    Objectif :une gammede concentrations cibles

    Fenêtre

    Thérapeutique


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