Impact de la chimiothérapie sur la fonction ovarienne: que faire?

1. Impact de la chimiothérapie sur la fonction ovarienne: que faire? Anne Sophie Hamy- Marc Espié Centre des maladies du sein Hôpital Saint Louis APHP

2. Aménorrhée chimio-induite • Pas de définition universelle • À quel moment l’aménorrhée est-elle évaluée? Pendant la chimiothérapie, à la fin de la chimiothérapie, 6 mois après , un an après, 18 mois après… • Nombre de patientes réellement évaluées? • Y-a-t-il eu une prescription d’hormonothérapie? • Les patientes ayant eu une aménorrhée chimio-induite sont elles ménopausées plus tôt?

3. Chimiothérapie et aménorrhée (1) • La chimiothérapie induit une diminution des follicules, leur disparition ou une fibrose ovarienne • On observe une hypo-œstradiolémie et une élévation de FSH et de LH • Mais ces dosages hormonaux sont de peu d’intérêt dans l’année qui suit la chimiothérapie car ils ne sont qu’un reflet ponctuel

4. Chimiothérapie et aménorrhée (2) • Le pourcentage d’aménorrhée induite va être variable en fonction des définitions, des produits utilisés, de leur association et de leur dose • Une chimiothérapie de type CMF induirait environ 68% (IC: 66-70%) d’aménorrhée mais avec des extrêmes variant entre 0 et 100% (Bines J. 1996) • Les chimiothérapies de type FAC ou FEC à dose conventionnelle seraient moins toxiques (34% vs 69%) • Moins de données sur les Taxanes ou la Vinorelbine

6. Chimiothérapie et cycles menstruels • 595 patientes dont 523 ont reçu une chimiothérapie: (durée moyenne de la chimio 190 j.) • AC: 120 • ACP: 168 • CMF: 83 • ACD: 19 • FAC: 38, FACP: 34 • À 6 mois de la fin de la chimio: 85% de reprise de cycles avant 35 ans, 61% entre 35-40 ans, mais seulement 45% à 5 ans Petrek J, JCO 2006; 24: 1045-1051

7. Aménorrhée et âge

8. Règles et chimiothérapie 595 patientes 55% de femmes réglées 15 mois après l’arrêt de la chimio 35% de règles persistantes après 5 ans Petrek J, JCO 2006; 24: 1045-1051

9. Chimiothérapie et règles • La probabilité de garder des règles diminue de 24% pour chaque année d’âge supplémentaire (p<0,01) • La probabilité de garder des règles diminue de 11% par ganglion envahi (p<0,01) • Dans le premier mois suivant la chimiothérapie, les patientes traitées par CMF ont plus de chance de garder leurs règles que les patientes -traitée avec une anthracycline: OR = 2,9 (1,7-5,0) à un an c’est l’inverse: OR = 0,27 (0,16-0,47) • En cas de traitement par tamoxifène après chimiothérapie moins de reprise de règles: OR = 0,50 (0,37-0,67) Petrek J, JCO 2006; 24: 1045-1051

10. Évolution des règles dans le temps en fonction de différentes chimiothérapies Petrek J, JCO 2006; 24: 1045-1051

11. Fonction ovarienne et chimiothérapie Impact sur la fonction de reproduction Baisse fertilité Impact sur la fonction endocrine Symptômes : Bouffées vasomotrices, syndrome dépressif, difficultés vie sexuelle Majoration de ces troubles avec traitements anti cancéreux (Tamoxifène, agonistes LHRH) Altération de la qualité de vie +++ Prise en charge variable selon les équipes Besoin des patientes +++ Place des spécialistes de la ménopause =>Gynécologues : pas toujours à l’aise après cancer du sein, réfèrent à l’oncologue =>Oncologue non habitué à prise en charge de la fertilité / ménopause

12. Chimiothérapie et fertilité • Stratégies prévention • Agonistes GnRH • Stratégie préservation fertilité • Conservation d’ovocytes • Conservations d’embryon • Cryoconservation de cortex ovarien • Maturation in vitro? • Autres • Dons d’ovocytes/d’embryon

13. Protection par les agonistes du LHRH? Rationnel : Limiter le nombre de follicules en croissance en bloquant sécrétion FSH et LH Mais Recrutement folliculaire et croissance des stades précoces: indépendant des gonadotrophines Gonadotoxicité chez patients non pubères où axe gonadotrope non fonctionnel Interactions avec le cycle des cellules tumorales? =>Innocuité non démontrée Manque études de bonne qualité +++

14. Revue de la littérature ; 12 études Beck Fruchter et al, Hum Reprod Update. 2008 Nov-Dec;14(6):553-61 Maintien fonction ovarienne : 91% avec GNRHa vs 41% Ménopause précoce : 9% avec GnRHa vs 59% MAIS très nombreuses critiques Seules 2 études randomisées 2 études incluant patientes avec cancer du sein Del Maestro et al 2006, Recchia et al 2006 Les deux sans groupe contrôle !! =>Conclusion des auteurs : données insuffisantes pour affirmer l’efficacité des analogues du GnRH Agonistes du GnRH

15. Agonistes GnRH dans cancer du sein • Un essai randomisé (n=80), Badawy et al, Fertil Steril. 2009 Mar;91(3):694-7. • Méthodologie floue, schéma chimiothérapies aberrants, suivi 8 mois.. • 3 études prospectives randomisées en cours • Abstract ZORO 2009 ASCO • Goserelin versus pas de goserelin chez patientes ayant chimiothérapie pour cancer du sein • 1 grossesse dans chaque groupe … • 1 essais du SWOG en cours chez les patientes RH- =>Utilisation non recommandée en pratique courante

16. La congélation d’ovocytes • Avantage : préservation fertilité de la femme et non du couple • Mais … • Technique jusqu’ici décevante • Taux de grossesse par ovocyte décongelé <2% • L’ovocyte résiste mal au cycle congélation-décongélation • Ovocytes matures (métaphase II) fragiles , riche en eau (risque de formation de cristaux et rupture), mauvaise pénétration des cryoprotecteurs. • Technique de vitrification prometteuse +++ non autorisée en France en novembre 2010

17. La congélation d’embryons Nécessite un partenaire (ou un donneur) Pour être efficace, doit être effectuée avant le traitement Longueur de la procédure ++(en moyenne 38j) : Débute avec les premières règles Puis 11 j de stimulation en moyenne avant le recueil Stimulation et hyperestradiolémie Risque de récidive? Malformations enfants? Taux de grossesse 20 à 30% par transfert

18. La stimulation Stimulation avec tamoxifène Avec ou sans gonadotrophines Mais risque tératogène théorique. Demi-vie du tamoxifène: 12 semaines Stimulation avec létrozole Attention : hors AMM !! Risque médico légal réel en cas de malformations/récidives • Cycle naturel : faible rentabilité • Cycle naturel modifié Oktay, JCEM 2006

19. La cryoconservation de cortex ovarien Le principe : prélèvement de tissu ovarien par coelioscopie ou laparotomie (même temps que chirurgie carcinologique) acheminement rapide au laboratoire, retrait de la médullaire, le cortex est isolé et fragmenté, puis congelé. Réimplantation à distance, en position orthotopique ou hétérotopique. Retour à une fonction endocrine 80%. Médiane 9 mois 25 grossesses avec enfants vivants issues de cette technique en 2010 • MAIS ….Perte de la moitié de la réserve ovarienne • Or : Chimiothérapie partiellement gonadotoxique • Toxicité parfois réversible? • Nécessité de cibler les patientes qui en bénéficieraient

20. Ponction d’ovocytes immatures sous AG de 2 -6 mm Pas de nécessité de stimulation Réalisable quel que soit le moment du cycle Peut être combinée avec cryopréservation de cortex ovarien Environ 5 à 6 ovocytes récupérés pour 15 visibles en échographie. Maturation 24 à 48h Technique de congélation lente Résultats (série de Clamart) ? 60 patientes par an (OPK), taux grossesse 27% Cohorte de 50 enfants très suivis : pas d’augmentation du taux de malformations Technique semblant prometteuse…. Données à long terme nécessaires Maturation In Vitro Remerciements à M. Grynberg, Hôpital Clamart

21. Ménopause chimio induite : que faire? • Symptômes les plus gênants • Bouffées de chaleur et sueurs nocturnes • Sécheresse vaginale • Dysfonctions sexuelles • Un remède idéal : le THS ? • 2 grands essais randomisés débutés en parallèle en Suède en 1997 • Essai HABITS = Hormonal Replacement After Breast Cancer —Is it Safe? • Essai Stockholm • But: comparer HT versus pas d’HT après cancer du sein

22. Essai Stockholm • Arrêté en décembre 2003, n=378 • Traitements utilisés • Moins de 55 ans • 2mg estradiol 21j, 10mg MPA 10j/21, 7j sans traitement • Plus de 55 ans • 2mg estradiol 84j, 20 mg MPA 14j/84, 7 j sans traitement • Hystérectomie • 2mg valérate estradiol /j en continu • Suivi médian 4,1 ans: • 11 récidives /188 (HT) • 13 récidives/190 (pas HT) • Pas d’augmentation du risque de récidive HR = 0.82, 95% CI = 0.35 to 1.9

23. Essai HABITS • Essai randomisé de non infériorité • n=1300 (prévues initialement) • But: HT 2 ans n’augmente pas le RR récidive de plus de 1,36 • Choix HT selon pratiques locales, arrêt à 2 ans • Stoppé prématurément, n=442 suivi médian 4 ans • Décision analyse de sécurité en 2002 • Récidives • 39/221 récidives (HT) • 17/221 récidives bras contrôle Augmentation du risque de récidive • HR = 2.4, 95% CI = 1.3 to 4.2 • Incidence à 5 ans 22,8% vs 8% • Décès ; 6 (HT) vs 5 (pas HT), NS • => Arrêt de l’essai HABITS

24. THS après cancer du sein • Analyse combinée des deux essais • Augmentation du risque avec HT • RH = 1.8, 95% CI = 1.03 to 3.10 => Arrêt également de l’essai Stockholm en décembre 2003 • Différences d’hormonothérapies • HABITS : Traitement séquentiel ou continu hémihydrate estradiol E2 + acétate Noréthisthérone (NETA) dans majorité centres • Stockholm: recommandations d’éviter ttt combinés ,et minimiser progestatifs. • Hétérogénéité entre les études ( P = .02) • le hasard n’est pas la seule explication • Différences dans design étude, et caractéristiques cliniques • 26% N+ (HABITS)/ 16% (Stockholm) • 21% Tamoxifene/52%

25. THS après cancer du sein? LIBERATE: livial intervention following Breast cancer :efficacity, reccurence and tolerability endpoint International, multicentrique, randomisé, en double aveugle, contre placebo Essai de non infériorité, n=3148 ptes randomisées Récidive : Tibololone= 51 récurrences/1000 femmes-an Placebo= 36 récurrences/1000 femmes-an 15,2 % vs 10,7% Essai arrêté 6 mois avant car augmentation du nombre de cancer du sein dans le groupe tibolone / placebo

26. Bouffées de chaleurs • 10 essais contrôlés randomisés évaluant médicaments • Clonidine (n=2) • Antihypertenseur stimulant récepteur de norépinéphrine impliqué dans l’initiation des bouffées vasomotrices • Gabapentine (n=1) • Anticonvulsivant, mécanisme dans BVM inconnu • SSRI (n=6) • Venlaflaxine, paroxetine, sertraline, fluoxetine • Augmentent taux sérotonine et norépinéphrine • Vitamine E (n=1) • Mécanisme inconnu • =>Efficacité de tous les médicaments, sauf vitamine E Mais effet modeste ! •  Rôle CYP2D6 (Tam->4OH tam, endoxifene) • Rôle des polymorphismes génétiques • Rôle des co-prescriptions

27. Étude canadienne n=24 430 patientes, 30% coprescriptions anti dépresseur • Risque de décès par cancer du sein avec paroxetine • Augmentation de relative de 24%, 54%, et 91% • Quand prescrit pendant 25%, 50%, 75% de la durée du tamoxifène.

28. Bouffées de chaleurs (suite) • 6 études interventionnelles sur thérapies non médicamenteuses • Homéopathie (n=2) • Relaxation (n=2) • Techniques de gestion du stress, sophrologie, • Acupuncture (n=1) • 8 sessions de traitement, 19 points acupuncture • Magnétisme (n=1) • Aimants sur points acupuncture • => Seule intervention réduisant Bouffées de chaleur: relaxation • Limites: pas de comparaison entre les études

29. Sécheresse vaginale • 30% des femmes • Symptôme qui empire souvent avec le temps (# bouffées de chaleur) • Efficacité des gels non hormonaux (Replens*) • Etude randomisée cross over placebo/replens J Clin Oncol. 1997 Mar;15(3):969-73 • Efficacité identique • Diminution sécheresse vaginale de 62% et 64% dans groupe placebo et groupe Replens, (P = .3) • Diminution score dyspareunie de 41% et 60%, respectivement (P = .05)

30. Etudes sur estrogènes locaux • Etude cohorte, Climacteric, 2003;6:45-52 • 1472 femmes avec cancer du sein, 23,2% utilisant estrogènes vaginaux • Pas d’augmentation du risque de récidive à 5,5 ans suivi médian • Etude pharmacologique chez 7 patientes sous IA, Annals of Oncology 17: 584–587, 2006 • Vagifem, 25µg de 17ß-estradiol, 1*jj, 15j puis 2*/semaine (1 patiente sous premarin) • Augmentation du taux d’estradiol circulant, transitoire • Conclusion des auteurs :

31. Recommandations • RPC Annals of Oncology 19: 1669–1680, 2008 • Replens* en 1ère intention • Estrogènes vaginaux si inefficacité • Préférer estriol à estradiol (estrogène moins puissant) ex: physiogine ovules* • Recommandations International Menopause Society • Traitements non hormonaux • Si inefficaces, estrogènes vaginaux peuvent être utilisés, à la dose minimal efficace, après délivrance d’une information adaptée

32. Dysfonctions sexuelles • Hypoactive sexuale desire disorder (HSDD) • À aborder lors de l’ interrogatoire (avec tact) • Traitement atrophie vaginale++ • Discuter arrêt traitement antidépresseur (peut avoir impact) • Un essai non contrôlé de bupropion 8 semaines (zyban*,(ATD) aide au sevrage tabagique) Mathias et al, Ann Oncol. 2006 Dec;17(12):1792-6. • Amélioration durable de fonction sexuelle (score ASEX) • Testostérone? J Natl Cancer Inst 2007;99: 672 – 9 • Essai randomisé • Patientes survivantes de cancer (type non précisé) • 4 semaines testostérone crème ou placebo, puis cross over 4 semaines • Augmentation du taux de testostérone biodisponible • Pas de modification libido à 4 et 8 semaines

33. Conclusion • Problématiques centrales après cancer du sein • Infertilité : • Beaucoup d’inconnues : qui cibler pour préservation? • Quelles patientes? Quelles tranches d’âge? • Quelles techniques proposer? • Encourager les patientes à participer à des essais cliniques • Avenir : développer les techniques des préservation fertilité MIV? apport vitrification? • Ménopause : • Dépister et prendre en charge • Nécessité de données pour ne pas priver inutilement de traitements améliorant leur qualité de vie