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Impact de la chimiothérapie sur la fonction ovarienne: que faire?. Anne Sophie Hamy- Marc Espié Centre des maladies du sein Hôpital Saint Louis APHP. Aménorrhée chimio-induite. Pas de définition universelle

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Impact de la chimioth rapie sur la fonction ovarienne que faire

Impact de la chimiothérapie sur la fonction ovarienne: que faire?

Anne Sophie Hamy- Marc Espié

Centre des maladies du sein

Hôpital Saint Louis APHP


Am norrh e chimio induite
Aménorrhée chimio-induite

  • Pas de définition universelle

  • À quel moment l’aménorrhée est-elle évaluée? Pendant la chimiothérapie, à la fin de la chimiothérapie, 6 mois après , un an après, 18 mois après…

  • Nombre de patientes réellement évaluées?

  • Y-a-t-il eu une prescription d’hormonothérapie?

  • Les patientes ayant eu une aménorrhée chimio-induite sont elles ménopausées plus tôt?


Chimioth rapie et am norrh e 1
Chimiothérapie et aménorrhée (1)

  • La chimiothérapie induit une diminution des follicules, leur disparition ou une fibrose ovarienne

  • On observe une hypo-œstradiolémie et une élévation de FSH et de LH

  • Mais ces dosages hormonaux sont de peu d’intérêt dans l’année qui suit la chimiothérapie car ils ne sont qu’un reflet ponctuel


Chimioth rapie et am norrh e 2
Chimiothérapie et aménorrhée (2)

  • Le pourcentage d’aménorrhée induite va être variable en fonction des définitions, des produits utilisés, de leur association et de leur dose

  • Une chimiothérapie de type CMF induirait environ 68% (IC: 66-70%) d’aménorrhée mais avec des extrêmes variant entre 0 et 100% (Bines J. 1996)

  • Les chimiothérapies de type FAC ou FEC à dose conventionnelle seraient moins toxiques (34% vs 69%)

  • Moins de données sur les Taxanes ou la Vinorelbine


Chimioth rapie et cycles menstruels
Chimiothérapie et cycles menstruels

  • 595 patientes dont 523 ont reçu une chimiothérapie: (durée moyenne de la chimio 190 j.)

    • AC: 120

    • ACP: 168

    • CMF: 83

    • ACD: 19

    • FAC: 38, FACP: 34

  • À 6 mois de la fin de la chimio: 85% de reprise de cycles avant 35 ans, 61% entre 35-40 ans, mais seulement 45% à 5 ans

Petrek J, JCO 2006; 24: 1045-1051



Règles et chimiothérapie 595 patientes

55% de femmes réglées 15 mois après l’arrêt de la chimio

35% de règles persistantes après 5 ans

Petrek J, JCO 2006; 24: 1045-1051


Chimioth rapie et r gles
Chimiothérapie et règles

  • La probabilité de garder des règles diminue de 24% pour chaque année d’âge supplémentaire (p<0,01)

  • La probabilité de garder des règles diminue de 11% par ganglion envahi (p<0,01)

  • Dans le premier mois suivant la chimiothérapie, les patientes traitées par CMF ont plus de chance de garder leurs règles que les patientes -traitée avec une anthracycline: OR = 2,9 (1,7-5,0) à un an c’est l’inverse: OR = 0,27 (0,16-0,47)

  • En cas de traitement par tamoxifène après chimiothérapie moins de reprise de règles: OR = 0,50 (0,37-0,67)

Petrek J, JCO 2006; 24: 1045-1051


Évolution des règles dans le temps en fonction de différentes chimiothérapies

Petrek J, JCO 2006; 24: 1045-1051


Fonction ovarienne et chimioth rapie
Fonction ovarienne et chimiothérapie différentes chimiothérapies

Impact sur la fonction de reproduction

Baisse fertilité

Impact sur la fonction endocrine

Symptômes : Bouffées vasomotrices, syndrome dépressif, difficultés vie sexuelle

Majoration de ces troubles avec traitements anti cancéreux (Tamoxifène, agonistes LHRH)

Altération de la qualité de vie +++

Prise en charge variable selon les équipes

Besoin des patientes +++

Place des spécialistes de la ménopause

=>Gynécologues : pas toujours à l’aise après cancer du sein, réfèrent à l’oncologue

=>Oncologue non habitué à prise en charge de la fertilité / ménopause


Chimioth rapie et fertilit
Chimiothérapie et fertilité différentes chimiothérapies

  • Stratégies prévention

    • Agonistes GnRH

  • Stratégie préservation fertilité

    • Conservation d’ovocytes

    • Conservations d’embryon

    • Cryoconservation de cortex ovarien

    • Maturation in vitro?

  • Autres

    • Dons d’ovocytes/d’embryon


Protection par les agonistes du lhrh
Protection par les agonistes du LHRH? différentes chimiothérapies

Rationnel :

Limiter le nombre de follicules en croissance en bloquant sécrétion FSH et LH

Mais

Recrutement folliculaire et croissance des stades précoces: indépendant des gonadotrophines

Gonadotoxicité chez patients non pubères où axe gonadotrope non fonctionnel

Interactions avec le cycle des cellules tumorales? =>Innocuité non démontrée

Manque études de bonne qualité +++


Agonistes du gnrh

Revue de la littérature ; 12 études différentes chimiothérapies

Beck Fruchter et al, Hum Reprod Update. 2008 Nov-Dec;14(6):553-61

Maintien fonction ovarienne :

91% avec GNRHa vs 41%

Ménopause précoce :

9% avec GnRHa vs 59%

MAIS très nombreuses critiques

Seules 2 études randomisées

2 études incluant patientes avec cancer du sein

Del Maestro et al 2006, Recchia et al 2006

Les deux sans groupe contrôle !!

=>Conclusion des auteurs : données insuffisantes pour affirmer l’efficacité des analogues du GnRH

Agonistes du GnRH


Agonistes gnrh dans cancer du sein
Agonistes GnRH dans cancer du sein différentes chimiothérapies

  • Un essai randomisé (n=80), Badawy et al, Fertil Steril. 2009 Mar;91(3):694-7.

    • Méthodologie floue, schéma chimiothérapies aberrants, suivi 8 mois..

  • 3 études prospectives randomisées en cours

    • Abstract ZORO 2009 ASCO

      • Goserelin versus pas de goserelin chez patientes ayant chimiothérapie pour cancer du sein

      • 1 grossesse dans chaque groupe …

    • 1 essais du SWOG en cours chez les patientes RH-

      =>Utilisation non recommandée en pratique courante


La congélation d’ différentes chimiothérapiesovocytes

  • Avantage : préservation fertilité de la femme et non du couple

  • Mais …

    • Technique jusqu’ici décevante

      • Taux de grossesse par ovocyte décongelé <2%

    • L’ovocyte résiste mal au cycle congélation-décongélation

    • Ovocytes matures (métaphase II) fragiles , riche en eau (risque de formation de cristaux et rupture), mauvaise pénétration des cryoprotecteurs.

  • Technique de vitrification prometteuse +++ non autorisée en France en novembre 2010


La cong lation d embryons
La congélation d’ différentes chimiothérapiesembryons

Nécessite un partenaire (ou un donneur)

Pour être efficace, doit être effectuée avant le traitement

Longueur de la procédure ++(en moyenne 38j) :

Débute avec les premières règles

Puis 11 j de stimulation en moyenne avant le recueil

Stimulation et hyperestradiolémie

Risque de récidive?

Malformations enfants?

Taux de grossesse 20 à 30% par transfert


La stimulation
La stimulation différentes chimiothérapies

Stimulation avec tamoxifène

Avec ou sans gonadotrophines

Mais risque tératogène théorique.

Demi-vie du tamoxifène: 12 semaines

Stimulation avec létrozole

Attention : hors AMM !!

Risque médico légal réel en cas de malformations/récidives

  • Cycle naturel : faible rentabilité

  • Cycle naturel modifié

Oktay, JCEM 2006


La cryoconservation de cortex ovarien
La cryoconservation de cortex ovarien différentes chimiothérapies

Le principe :

prélèvement de tissu ovarien

par coelioscopie ou laparotomie (même temps que chirurgie carcinologique)

acheminement rapide au laboratoire, retrait de la médullaire, le cortex est isolé et fragmenté, puis congelé.

Réimplantation à distance, en position orthotopique ou hétérotopique.

Retour à une fonction endocrine 80%.

Médiane 9 mois

25 grossesses avec enfants vivants issues de cette technique en 2010

  • MAIS ….Perte de la moitié de la réserve ovarienne

    • Or : Chimiothérapie partiellement gonadotoxique

    • Toxicité parfois réversible?

  • Nécessité de cibler les patientes qui en bénéficieraient


Maturation in vitro

Ponction d différentes chimiothérapies’ovocytes immatures sous AG de 2 -6 mm

Pas de nécessité de stimulation

Réalisable quel que soit le moment du cycle

Peut être combinée avec cryopréservation de cortex ovarien

Environ 5 à 6 ovocytes récupérés pour 15 visibles en échographie.

Maturation 24 à 48h

Technique de congélation lente

Résultats (série de Clamart) ?

60 patientes par an (OPK), taux grossesse 27%

Cohorte de 50 enfants très suivis : pas d’augmentation du taux de malformations

Technique semblant prometteuse…. Données à long terme nécessaires

Maturation In Vitro

Remerciements à M. Grynberg, Hôpital Clamart


M nopause chimio induite que faire
Ménopause chimio induite : différentes chimiothérapiesque faire?

  • Symptômes les plus gênants

    • Bouffées de chaleur et sueurs nocturnes

    • Sécheresse vaginale

    • Dysfonctions sexuelles

  • Un remède idéal : le THS ?

  • 2 grands essais randomisés débutés en parallèle en Suède en 1997

    • Essai HABITS = Hormonal Replacement After Breast Cancer —Is it Safe?

    • Essai Stockholm

  • But: comparer HT versus pas d’HT après cancer du sein


Essai stockholm
Essai Stockholm différentes chimiothérapies

  • Arrêté en décembre 2003, n=378

  • Traitements utilisés

    • Moins de 55 ans

      • 2mg estradiol 21j, 10mg MPA 10j/21, 7j sans traitement

    • Plus de 55 ans

      • 2mg estradiol 84j, 20 mg MPA 14j/84, 7 j sans traitement

    • Hystérectomie

      • 2mg valérate estradiol /j en continu

  • Suivi médian 4,1 ans:

    • 11 récidives /188 (HT)

    • 13 récidives/190 (pas HT)

    • Pas d’augmentation du risque de récidive

      HR = 0.82, 95% CI = 0.35 to 1.9


  • Essai habits
    Essai HABITS différentes chimiothérapies

    • Essai randomisé de non infériorité

    • n=1300 (prévues initialement)

    • But: HT 2 ans n’augmente pas le RR récidive de plus de 1,36

    • Choix HT selon pratiques locales, arrêt à 2 ans

    • Stoppé prématurément, n=442 suivi médian 4 ans

    • Décision analyse de sécurité en 2002

    • Récidives

      • 39/221 récidives (HT)

      • 17/221 récidives bras contrôle Augmentation du risque de récidive

        • HR = 2.4, 95% CI = 1.3 to 4.2

    • Incidence à 5 ans 22,8% vs 8%

    • Décès ; 6 (HT) vs 5 (pas HT), NS

    • => Arrêt de l’essai HABITS


    Ths apr s cancer du sein
    THS après cancer du sein différentes chimiothérapies

    • Analyse combinée des deux essais

      • Augmentation du risque avec HT

      • RH = 1.8, 95% CI = 1.03 to 3.10

        => Arrêt également de l’essai Stockholm en décembre 2003

    • Différences d’hormonothérapies

      • HABITS : Traitement séquentiel ou continu hémihydrate estradiol E2 + acétate Noréthisthérone (NETA) dans majorité centres

      • Stockholm: recommandations d’éviter ttt combinés ,et minimiser progestatifs.

    • Hétérogénéité entre les études ( P = .02)

    • le hasard n’est pas la seule explication

    • Différences dans design étude, et caractéristiques cliniques

      • 26% N+ (HABITS)/ 16% (Stockholm)

      • 21% Tamoxifene/52%


    Ths apr s cancer du sein1
    THS après cancer du sein? différentes chimiothérapies

    LIBERATE: livial intervention following Breast cancer :efficacity, reccurence and tolerability endpoint

    International, multicentrique, randomisé, en double aveugle, contre placebo

    Essai de non infériorité, n=3148 ptes randomisées

    Récidive :

    Tibololone= 51 récurrences/1000 femmes-an

    Placebo= 36 récurrences/1000 femmes-an

    15,2 % vs 10,7%

    Essai arrêté 6 mois avant car augmentation du nombre de cancer du sein dans le groupe tibolone / placebo


    Bouff es de chaleurs
    Bouffées de chaleurs différentes chimiothérapies

    • 10 essais contrôlés randomisés évaluant médicaments

      • Clonidine (n=2)

        • Antihypertenseur stimulant récepteur de norépinéphrine impliqué dans l’initiation des bouffées vasomotrices

      • Gabapentine (n=1)

        • Anticonvulsivant, mécanisme dans BVM inconnu

      • SSRI (n=6)

        • Venlaflaxine, paroxetine, sertraline, fluoxetine

        • Augmentent taux sérotonine et norépinéphrine

      • Vitamine E (n=1)

        • Mécanisme inconnu

      • =>Efficacité de tous les médicaments, sauf vitamine E

        Mais effet modeste !

    •  Rôle CYP2D6 (Tam->4OH tam, endoxifene)

      • Rôle des polymorphismes génétiques

      • Rôle des co-prescriptions



    Bouff es de chaleurs suite
    Bouffées de chaleurs (suite) anti dépresseur

    • 6 études interventionnelles sur thérapies non médicamenteuses

      • Homéopathie (n=2)

      • Relaxation (n=2)

        • Techniques de gestion du stress, sophrologie,

      • Acupuncture (n=1)

        • 8 sessions de traitement, 19 points acupuncture

      • Magnétisme (n=1)

        • Aimants sur points acupuncture

        • => Seule intervention réduisant Bouffées de chaleur: relaxation

        • Limites: pas de comparaison entre les études


    S cheresse vaginale
    Sécheresse vaginale anti dépresseur

    • 30% des femmes

    • Symptôme qui empire souvent avec le temps (# bouffées de chaleur)

    • Efficacité des gels non hormonaux (Replens*)

      • Etude randomisée cross over placebo/replens

        J Clin Oncol. 1997 Mar;15(3):969-73

        • Efficacité identique

        • Diminution sécheresse vaginale de 62% et 64% dans groupe placebo et groupe Replens, (P = .3)

        • Diminution score dyspareunie de 41% et 60%, respectivement (P = .05)


    Etudes sur estrog nes locaux
    Etudes sur estrogènes locaux anti dépresseur

    • Etude cohorte, Climacteric, 2003;6:45-52

      • 1472 femmes avec cancer du sein, 23,2% utilisant estrogènes vaginaux

      • Pas d’augmentation du risque de récidive à 5,5 ans suivi médian

    • Etude pharmacologique chez 7 patientes sous IA, Annals of Oncology 17: 584–587, 2006

      • Vagifem, 25µg de 17ß-estradiol, 1*jj, 15j puis 2*/semaine (1 patiente sous premarin)

      • Augmentation du taux d’estradiol circulant, transitoire

      • Conclusion des auteurs :


    Recommandations
    Recommandations anti dépresseur

    • RPC

      Annals of Oncology 19: 1669–1680, 2008

      • Replens* en 1ère intention

      • Estrogènes vaginaux si inefficacité

      • Préférer estriol à estradiol (estrogène moins puissant) ex: physiogine ovules*

    • Recommandations International Menopause Society

      • Traitements non hormonaux

      • Si inefficaces, estrogènes vaginaux peuvent être utilisés, à la dose minimal efficace, après délivrance d’une information adaptée


    Dysfonctions sexuelles
    Dysfonctions sexuelles anti dépresseur

    • Hypoactive sexuale desire disorder (HSDD)

      • À aborder lors de l’ interrogatoire (avec tact)

      • Traitement atrophie vaginale++

      • Discuter arrêt traitement antidépresseur (peut avoir impact)

    • Un essai non contrôlé de bupropion 8 semaines (zyban*,(ATD) aide au sevrage tabagique)

      Mathias et al, Ann Oncol. 2006 Dec;17(12):1792-6.

      • Amélioration durable de fonction sexuelle (score ASEX)

    • Testostérone?

      J Natl Cancer Inst 2007;99: 672 – 9

      • Essai randomisé

      • Patientes survivantes de cancer (type non précisé)

      • 4 semaines testostérone crème ou placebo, puis cross over 4 semaines

      • Augmentation du taux de testostérone biodisponible

      • Pas de modification libido à 4 et 8 semaines


    Conclusion
    Conclusion anti dépresseur

    • Problématiques centrales après cancer du sein

    • Infertilité :

      • Beaucoup d’inconnues : qui cibler pour préservation?

        • Quelles patientes? Quelles tranches d’âge?

        • Quelles techniques proposer?

      • Encourager les patientes à participer à des essais cliniques

      • Avenir : développer les techniques des préservation fertilité MIV? apport vitrification?

    • Ménopause :

      • Dépister et prendre en charge

      • Nécessité de données pour ne pas priver inutilement de traitements améliorant leur qualité de vie


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