Impact de la chimioth rapie sur la fonction ovarienne que faire
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Impact de la chimiothérapie sur la fonction ovarienne: que faire?. Anne Sophie Hamy- Marc Espié Centre des maladies du sein Hôpital Saint Louis APHP. Aménorrhée chimio-induite. Pas de définition universelle

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Impact de la chimiothérapie sur la fonction ovarienne: que faire?

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Presentation Transcript


Impact de la chimioth rapie sur la fonction ovarienne que faire

Impact de la chimiothérapie sur la fonction ovarienne: que faire?

Anne Sophie Hamy- Marc Espié

Centre des maladies du sein

Hôpital Saint Louis APHP


Am norrh e chimio induite

Aménorrhée chimio-induite

  • Pas de définition universelle

  • À quel moment l’aménorrhée est-elle évaluée? Pendant la chimiothérapie, à la fin de la chimiothérapie, 6 mois après , un an après, 18 mois après…

  • Nombre de patientes réellement évaluées?

  • Y-a-t-il eu une prescription d’hormonothérapie?

  • Les patientes ayant eu une aménorrhée chimio-induite sont elles ménopausées plus tôt?


Chimioth rapie et am norrh e 1

Chimiothérapie et aménorrhée (1)

  • La chimiothérapie induit une diminution des follicules, leur disparition ou une fibrose ovarienne

  • On observe une hypo-œstradiolémie et une élévation de FSH et de LH

  • Mais ces dosages hormonaux sont de peu d’intérêt dans l’année qui suit la chimiothérapie car ils ne sont qu’un reflet ponctuel


Chimioth rapie et am norrh e 2

Chimiothérapie et aménorrhée (2)

  • Le pourcentage d’aménorrhée induite va être variable en fonction des définitions, des produits utilisés, de leur association et de leur dose

  • Une chimiothérapie de type CMF induirait environ 68% (IC: 66-70%) d’aménorrhée mais avec des extrêmes variant entre 0 et 100% (Bines J. 1996)

  • Les chimiothérapies de type FAC ou FEC à dose conventionnelle seraient moins toxiques (34% vs 69%)

  • Moins de données sur les Taxanes ou la Vinorelbine


Chimioth rapie et cycles menstruels

Chimiothérapie et cycles menstruels

  • 595 patientes dont 523 ont reçu une chimiothérapie: (durée moyenne de la chimio 190 j.)

    • AC: 120

    • ACP: 168

    • CMF: 83

    • ACD: 19

    • FAC: 38, FACP: 34

  • À 6 mois de la fin de la chimio: 85% de reprise de cycles avant 35 ans, 61% entre 35-40 ans, mais seulement 45% à 5 ans

Petrek J, JCO 2006; 24: 1045-1051


Impact de la chimioth rapie sur la fonction ovarienne que faire

Aménorrhée et âge


Impact de la chimioth rapie sur la fonction ovarienne que faire

Règles et chimiothérapie 595 patientes

55% de femmes réglées 15 mois après l’arrêt de la chimio

35% de règles persistantes après 5 ans

Petrek J, JCO 2006; 24: 1045-1051


Chimioth rapie et r gles

Chimiothérapie et règles

  • La probabilité de garder des règles diminue de 24% pour chaque année d’âge supplémentaire (p<0,01)

  • La probabilité de garder des règles diminue de 11% par ganglion envahi (p<0,01)

  • Dans le premier mois suivant la chimiothérapie, les patientes traitées par CMF ont plus de chance de garder leurs règles que les patientes -traitée avec une anthracycline: OR = 2,9 (1,7-5,0) à un an c’est l’inverse: OR = 0,27 (0,16-0,47)

  • En cas de traitement par tamoxifène après chimiothérapie moins de reprise de règles: OR = 0,50 (0,37-0,67)

Petrek J, JCO 2006; 24: 1045-1051


Impact de la chimioth rapie sur la fonction ovarienne que faire

Évolution des règles dans le temps en fonction de différentes chimiothérapies

Petrek J, JCO 2006; 24: 1045-1051


Fonction ovarienne et chimioth rapie

Fonction ovarienne et chimiothérapie

Impact sur la fonction de reproduction

Baisse fertilité

Impact sur la fonction endocrine

Symptômes : Bouffées vasomotrices, syndrome dépressif, difficultés vie sexuelle

Majoration de ces troubles avec traitements anti cancéreux (Tamoxifène, agonistes LHRH)

Altération de la qualité de vie +++

Prise en charge variable selon les équipes

Besoin des patientes +++

Place des spécialistes de la ménopause

=>Gynécologues : pas toujours à l’aise après cancer du sein, réfèrent à l’oncologue

=>Oncologue non habitué à prise en charge de la fertilité / ménopause


Chimioth rapie et fertilit

Chimiothérapie et fertilité

  • Stratégies prévention

    • Agonistes GnRH

  • Stratégie préservation fertilité

    • Conservation d’ovocytes

    • Conservations d’embryon

    • Cryoconservation de cortex ovarien

    • Maturation in vitro?

  • Autres

    • Dons d’ovocytes/d’embryon


Protection par les agonistes du lhrh

Protection par les agonistes du LHRH?

Rationnel :

Limiter le nombre de follicules en croissance en bloquant sécrétion FSH et LH

Mais

Recrutement folliculaire et croissance des stades précoces: indépendant des gonadotrophines

Gonadotoxicité chez patients non pubères où axe gonadotrope non fonctionnel

Interactions avec le cycle des cellules tumorales? =>Innocuité non démontrée

Manque études de bonne qualité +++


Agonistes du gnrh

Revue de la littérature ; 12 études

Beck Fruchter et al, Hum Reprod Update. 2008 Nov-Dec;14(6):553-61

Maintien fonction ovarienne :

91% avec GNRHa vs 41%

Ménopause précoce :

9% avec GnRHa vs 59%

MAIS très nombreuses critiques

Seules 2 études randomisées

2 études incluant patientes avec cancer du sein

Del Maestro et al 2006, Recchia et al 2006

Les deux sans groupe contrôle !!

=>Conclusion des auteurs : données insuffisantes pour affirmer l’efficacité des analogues du GnRH

Agonistes du GnRH


Agonistes gnrh dans cancer du sein

Agonistes GnRH dans cancer du sein

  • Un essai randomisé (n=80), Badawy et al, Fertil Steril. 2009 Mar;91(3):694-7.

    • Méthodologie floue, schéma chimiothérapies aberrants, suivi 8 mois..

  • 3 études prospectives randomisées en cours

    • Abstract ZORO 2009 ASCO

      • Goserelin versus pas de goserelin chez patientes ayant chimiothérapie pour cancer du sein

      • 1 grossesse dans chaque groupe …

    • 1 essais du SWOG en cours chez les patientes RH-

      =>Utilisation non recommandée en pratique courante


Impact de la chimioth rapie sur la fonction ovarienne que faire

La congélation d’ovocytes

  • Avantage : préservation fertilité de la femme et non du couple

  • Mais …

    • Technique jusqu’ici décevante

      • Taux de grossesse par ovocyte décongelé <2%

    • L’ovocyte résiste mal au cycle congélation-décongélation

    • Ovocytes matures (métaphase II) fragiles , riche en eau (risque de formation de cristaux et rupture), mauvaise pénétration des cryoprotecteurs.

  • Technique de vitrification prometteuse +++ non autorisée en France en novembre 2010


La cong lation d embryons

La congélation d’embryons

Nécessite un partenaire (ou un donneur)

Pour être efficace, doit être effectuée avant le traitement

Longueur de la procédure ++(en moyenne 38j) :

Débute avec les premières règles

Puis 11 j de stimulation en moyenne avant le recueil

Stimulation et hyperestradiolémie

Risque de récidive?

Malformations enfants?

Taux de grossesse 20 à 30% par transfert


La stimulation

La stimulation

Stimulation avec tamoxifène

Avec ou sans gonadotrophines

Mais risque tératogène théorique.

Demi-vie du tamoxifène: 12 semaines

Stimulation avec létrozole

Attention : hors AMM !!

Risque médico légal réel en cas de malformations/récidives

  • Cycle naturel : faible rentabilité

  • Cycle naturel modifié

Oktay, JCEM 2006


La cryoconservation de cortex ovarien

La cryoconservation de cortex ovarien

Le principe :

prélèvement de tissu ovarien

par coelioscopie ou laparotomie (même temps que chirurgie carcinologique)

acheminement rapide au laboratoire, retrait de la médullaire, le cortex est isolé et fragmenté, puis congelé.

Réimplantation à distance, en position orthotopique ou hétérotopique.

Retour à une fonction endocrine 80%.

Médiane 9 mois

25 grossesses avec enfants vivants issues de cette technique en 2010

  • MAIS ….Perte de la moitié de la réserve ovarienne

    • Or : Chimiothérapie partiellement gonadotoxique

    • Toxicité parfois réversible?

  • Nécessité de cibler les patientes qui en bénéficieraient


Maturation in vitro

Ponction d’ovocytes immatures sous AG de 2 -6 mm

Pas de nécessité de stimulation

Réalisable quel que soit le moment du cycle

Peut être combinée avec cryopréservation de cortex ovarien

Environ 5 à 6 ovocytes récupérés pour 15 visibles en échographie.

Maturation 24 à 48h

Technique de congélation lente

Résultats (série de Clamart) ?

60 patientes par an (OPK), taux grossesse 27%

Cohorte de 50 enfants très suivis : pas d’augmentation du taux de malformations

Technique semblant prometteuse…. Données à long terme nécessaires

Maturation In Vitro

Remerciements à M. Grynberg, Hôpital Clamart


M nopause chimio induite que faire

Ménopause chimio induite : que faire?

  • Symptômes les plus gênants

    • Bouffées de chaleur et sueurs nocturnes

    • Sécheresse vaginale

    • Dysfonctions sexuelles

  • Un remède idéal : le THS ?

  • 2 grands essais randomisés débutés en parallèle en Suède en 1997

    • Essai HABITS = Hormonal Replacement After Breast Cancer —Is it Safe?

    • Essai Stockholm

  • But: comparer HT versus pas d’HT après cancer du sein


Essai stockholm

Essai Stockholm

  • Arrêté en décembre 2003, n=378

  • Traitements utilisés

    • Moins de 55 ans

      • 2mg estradiol 21j, 10mg MPA 10j/21, 7j sans traitement

    • Plus de 55 ans

      • 2mg estradiol 84j, 20 mg MPA 14j/84, 7 j sans traitement

    • Hystérectomie

      • 2mg valérate estradiol /j en continu

  • Suivi médian 4,1 ans:

    • 11 récidives /188 (HT)

    • 13 récidives/190 (pas HT)

    • Pas d’augmentation du risque de récidive

      HR = 0.82, 95% CI = 0.35 to 1.9


  • Essai habits

    Essai HABITS

    • Essai randomisé de non infériorité

    • n=1300 (prévues initialement)

    • But: HT 2 ans n’augmente pas le RR récidive de plus de 1,36

    • Choix HT selon pratiques locales, arrêt à 2 ans

    • Stoppé prématurément, n=442 suivi médian 4 ans

    • Décision analyse de sécurité en 2002

    • Récidives

      • 39/221 récidives (HT)

      • 17/221 récidives bras contrôle Augmentation du risque de récidive

        • HR = 2.4, 95% CI = 1.3 to 4.2

    • Incidence à 5 ans 22,8% vs 8%

    • Décès ; 6 (HT) vs 5 (pas HT), NS

    • => Arrêt de l’essai HABITS


    Ths apr s cancer du sein

    THS après cancer du sein

    • Analyse combinée des deux essais

      • Augmentation du risque avec HT

      • RH = 1.8, 95% CI = 1.03 to 3.10

        => Arrêt également de l’essai Stockholm en décembre 2003

    • Différences d’hormonothérapies

      • HABITS : Traitement séquentiel ou continu hémihydrate estradiol E2 + acétate Noréthisthérone (NETA) dans majorité centres

      • Stockholm: recommandations d’éviter ttt combinés ,et minimiser progestatifs.

    • Hétérogénéité entre les études ( P = .02)

    • le hasard n’est pas la seule explication

    • Différences dans design étude, et caractéristiques cliniques

      • 26% N+ (HABITS)/ 16% (Stockholm)

      • 21% Tamoxifene/52%


    Ths apr s cancer du sein1

    THS après cancer du sein?

    LIBERATE: livial intervention following Breast cancer :efficacity, reccurence and tolerability endpoint

    International, multicentrique, randomisé, en double aveugle, contre placebo

    Essai de non infériorité, n=3148 ptes randomisées

    Récidive :

    Tibololone= 51 récurrences/1000 femmes-an

    Placebo= 36 récurrences/1000 femmes-an

    15,2 % vs 10,7%

    Essai arrêté 6 mois avant car augmentation du nombre de cancer du sein dans le groupe tibolone / placebo


    Bouff es de chaleurs

    Bouffées de chaleurs

    • 10 essais contrôlés randomisés évaluant médicaments

      • Clonidine (n=2)

        • Antihypertenseur stimulant récepteur de norépinéphrine impliqué dans l’initiation des bouffées vasomotrices

      • Gabapentine (n=1)

        • Anticonvulsivant, mécanisme dans BVM inconnu

      • SSRI (n=6)

        • Venlaflaxine, paroxetine, sertraline, fluoxetine

        • Augmentent taux sérotonine et norépinéphrine

      • Vitamine E (n=1)

        • Mécanisme inconnu

      • =>Efficacité de tous les médicaments, sauf vitamine E

        Mais effet modeste !

    •  Rôle CYP2D6 (Tam->4OH tam, endoxifene)

      • Rôle des polymorphismes génétiques

      • Rôle des co-prescriptions


    Impact de la chimioth rapie sur la fonction ovarienne que faire

    • Étude canadienne n=24 430 patientes, 30% coprescriptions anti dépresseur

    • Risque de décès par cancer du sein avec paroxetine

      • Augmentation de relative de 24%, 54%, et 91%

      • Quand prescrit pendant 25%, 50%, 75% de la durée du tamoxifène.


    Bouff es de chaleurs suite

    Bouffées de chaleurs (suite)

    • 6 études interventionnelles sur thérapies non médicamenteuses

      • Homéopathie (n=2)

      • Relaxation (n=2)

        • Techniques de gestion du stress, sophrologie,

      • Acupuncture (n=1)

        • 8 sessions de traitement, 19 points acupuncture

      • Magnétisme (n=1)

        • Aimants sur points acupuncture

        • => Seule intervention réduisant Bouffées de chaleur: relaxation

        • Limites: pas de comparaison entre les études


    S cheresse vaginale

    Sécheresse vaginale

    • 30% des femmes

    • Symptôme qui empire souvent avec le temps (# bouffées de chaleur)

    • Efficacité des gels non hormonaux (Replens*)

      • Etude randomisée cross over placebo/replens

        J Clin Oncol. 1997 Mar;15(3):969-73

        • Efficacité identique

        • Diminution sécheresse vaginale de 62% et 64% dans groupe placebo et groupe Replens, (P = .3)

        • Diminution score dyspareunie de 41% et 60%, respectivement (P = .05)


    Etudes sur estrog nes locaux

    Etudes sur estrogènes locaux

    • Etude cohorte, Climacteric, 2003;6:45-52

      • 1472 femmes avec cancer du sein, 23,2% utilisant estrogènes vaginaux

      • Pas d’augmentation du risque de récidive à 5,5 ans suivi médian

    • Etude pharmacologique chez 7 patientes sous IA, Annals of Oncology 17: 584–587, 2006

      • Vagifem, 25µg de 17ß-estradiol, 1*jj, 15j puis 2*/semaine (1 patiente sous premarin)

      • Augmentation du taux d’estradiol circulant, transitoire

      • Conclusion des auteurs :


    Recommandations

    Recommandations

    • RPC

      Annals of Oncology 19: 1669–1680, 2008

      • Replens* en 1ère intention

      • Estrogènes vaginaux si inefficacité

      • Préférer estriol à estradiol (estrogène moins puissant) ex: physiogine ovules*

    • Recommandations International Menopause Society

      • Traitements non hormonaux

      • Si inefficaces, estrogènes vaginaux peuvent être utilisés, à la dose minimal efficace, après délivrance d’une information adaptée


    Dysfonctions sexuelles

    Dysfonctions sexuelles

    • Hypoactive sexuale desire disorder (HSDD)

      • À aborder lors de l’ interrogatoire (avec tact)

      • Traitement atrophie vaginale++

      • Discuter arrêt traitement antidépresseur (peut avoir impact)

    • Un essai non contrôlé de bupropion 8 semaines (zyban*,(ATD) aide au sevrage tabagique)

      Mathias et al, Ann Oncol. 2006 Dec;17(12):1792-6.

      • Amélioration durable de fonction sexuelle (score ASEX)

    • Testostérone?

      J Natl Cancer Inst 2007;99: 672 – 9

      • Essai randomisé

      • Patientes survivantes de cancer (type non précisé)

      • 4 semaines testostérone crème ou placebo, puis cross over 4 semaines

      • Augmentation du taux de testostérone biodisponible

      • Pas de modification libido à 4 et 8 semaines


    Conclusion

    Conclusion

    • Problématiques centrales après cancer du sein

    • Infertilité :

      • Beaucoup d’inconnues : qui cibler pour préservation?

        • Quelles patientes? Quelles tranches d’âge?

        • Quelles techniques proposer?

      • Encourager les patientes à participer à des essais cliniques

      • Avenir : développer les techniques des préservation fertilité MIV? apport vitrification?

    • Ménopause :

      • Dépister et prendre en charge

      • Nécessité de données pour ne pas priver inutilement de traitements améliorant leur qualité de vie


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